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1、第十三章第十三章新药的设计与开发新药的设计与开发第一节第一节 药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础 非特异性药物：非特异性药物：药理作用与结构类型关系较少。药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化药理作用主要来源于简单的理化性质。性质。特异性药物：特异性药物：药物小分子与生物大分子有效结药物小分子与生物大分子有效结合，在立体空间上互补，电荷分合，在立体空间上互补，电荷分布上匹配，引起构象改变，促发布上匹配，引起构象改变，促发生化反应。生化反应。药物的创制，就是构建具有预期药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药药理活性的新药( (新化学实体新化学实体, , New Che
2、mical EntityNew Chemical Entity) )。其特点就。其特点就是是: : 周期长，风险大，回报丰厚。周期长，风险大，回报丰厚。随着科学的发展，新药的创制也随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分向系统化，甚至可以通过药物分子设计子设计( (Molecular drug designMolecular drug design) )来简化和缩短药物开发过程。来简化和缩短药物开发过程。 药物作用的生物学靶点药物作用的生物学靶点受体受体(52%)(52%)、酶、酶(22%)(22%)、离子通、离子通道道(
3、6%) (6%) 和核酸和核酸(3%)(3%)。已知靶点。已知靶点的数量约的数量约450450个。个。理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响 主要讨论溶解度、分配系主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。运进而对药效的影响。1. 1. 溶解度、分配系数对药效的影响溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。定的水溶性。 而在转运的时候，药物必需跨越而在转运的时
4、候，药物必需跨越生物膜。生物膜。 过大或过小的水溶性或脂溶过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的以油水分配系数表征药物极性的大小。大小。极性基团的引入可以增大药物的极性基团的引入可以增大药物的极性。极性。2. 2. 解离度对药效的影响解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用。物膜，以离子的形式更易发挥作用。 酸性药物的吸收情况；酸性药物的吸收情况； 碱性药物的吸收情况。碱性药物的吸收情况。二、新药开发的途径与方法二、新药开发的途径与方法 新药的创制，大体可以分新药的创
5、制，大体可以分成四个阶段：生物靶点的选择，成四个阶段：生物靶点的选择，检测系统的确定，先导化合物检测系统的确定，先导化合物的发现，先导化合物的优化。的发现，先导化合物的优化。 当导致疾病的病理过程中由当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。等新靶点，就显得十分重要。 检测系统就是建立生物模型，在检测系统就是建立生物模型，在体内或体外，定性和定量地反映出药体内或体外
6、，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。并与临床的病理过程相关。 以上两个方面是药理学为创制新以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。则是药物化学的主要任务。 先导化合物先导化合物(Lead compound, (Lead compound, 又又称原型物，或先导物称原型物，或先导物) )，是通过各种途，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于化学结构。先导物未必是好药。由于
7、活性不很强，药动性质不合理，特异活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。为我们提供了可供改造的线索。1 1、先导物的产生、先导物的产生1.1 1.1 天然活性物天然活性物 如从微生物资源的开发；从如从微生物资源的开发；从吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素吗啡到合成镇痛药大伦丁；从红霉素到克拉霉素，阿齐霉素；从到克拉霉素，阿齐霉素；从HMG-CoAHMG-CoA还还原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。原酶抑制剂美伐他汀到其它他汀类。 2 2生物化学为基础生物化学为基础 从从5-HT5-HT到非甾体抗炎药吲到非甾体抗炎药
8、吲哚美辛；以组胺为化学起始物，哚美辛；以组胺为化学起始物，寻找西米替丁，雷尼替丁和法寻找西米替丁，雷尼替丁和法马替丁等；从肾上腺素到其激马替丁等；从肾上腺素到其激动剂和拮抗剂等。动剂和拮抗剂等。3. 3. 基于临床副作用基于临床副作用4. 4. 基于生物转化基于生物转化 如从非那西丁到扑热息痛；如从非那西丁到扑热息痛；保泰松的代谢活化；异丙嗪到保泰松的代谢活化；异丙嗪到氯丙嗪等强安定类。氯丙嗪等强安定类。4 4药物合成中间体药物合成中间体 如保肝作用的五味子丙素到联如保肝作用的五味子丙素到联苯双酯。苯双酯。5 5组合化学方法产生的先导物组合化学方法产生的先导物6 6基于生物大分子结构和作用机基
9、于生物大分子结构和作用机理设计先导物理设计先导物 7 7反义核苷酸反义核苷酸 反义核苷酸能够与反义核苷酸能够与DNADNA或或mRNAmRNA发生特异性结合，分别阻断核酸发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与生物合成。这种能与DNADNA或或mRNAmRNA结结合的互补链称作反义寡核苷酸。合的互补链称作反义寡核苷酸。 所以认为这类药物从根本所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药录或翻译，理论上应为治本药物。物。 8
10、 8幸运发现的先导物幸运发现的先导物 二、先导化合物的优化二、先导化合物的优化1. 1. 剖裂法剖裂法 当先导物为复杂结构如天然产当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。物时，常常用此方法来优化结构。如五环系的吗啡，四环系的吗啡喃，如五环系的吗啡，四环系的吗啡喃，二环系的哌替啶。二环系的哌替啶。 2. 2. 类似物类似物 这种方法更常用，即对先导物结这种方法更常用，即对先导物结构作局部变换或修饰。如改变分子的构作局部变换或修饰。如改变分子的大小，设计同系物，引入双键的插烯大小，设计同系物，引入双键的插烯规则，引入或出去手性中心，改变官规则，引入或出去手性中心，改变官能团以改变空
11、间位阻，链状变环状或能团以改变空间位阻，链状变环状或环状变链状等，柔性与刚性分子的变环状变链状等，柔性与刚性分子的变换，基团位置和方向的改变，分子的换，基团位置和方向的改变，分子的电荷分布状况的改变。电荷分布状况的改变。 生物电子重排：指一组具有相生物电子重排：指一组具有相关物理或化学性质的分子或基团，关物理或化学性质的分子或基团，有相同的价电子数和排布。有相同的价电子数和排布。P108, P108, Tab.4-3Tab.4-3，书中也介绍了一些实例。，书中也介绍了一些实例。实际上，我们已经遇到过很多这方实际上，我们已经遇到过很多这方面的实例。面的实例。 3 3孪药孪药(Twin drug)
12、(Twin drug) 两个相同或不同的药物通过共两个相同或不同的药物通过共价键连结，成新的药物。一类特殊价键连结，成新的药物。一类特殊的前药，另一类则与共价键相连，的前药，另一类则与共价键相连，两个药物作用于不同的位点，产生两个药物作用于不同的位点，产生新的更强的药物。如扑炎痛，新的更强的药物。如扑炎痛， 4 4前体药物的设计前体药物的设计 改善吸收，改变药物动力学，改善吸收，改变药物动力学，药物的特异性提高，药物的稳定性，药物的特异性提高，药物的稳定性，溶解度，气味，刺激性等。溶解度，气味，刺激性等。 前药应满足以下要求：前药应满足以下要求： 原药与暂时转运基团以共价原药与暂时转运基团以共
13、价键连结成前药，在体内断裂又转键连结成前药，在体内断裂又转化为原药。前药无活性或活性很化为原药。前药无活性或活性很低。前药和暂时基团都无毒性。低。前药和暂时基团都无毒性。 前药在体内代谢是快速动前药在体内代谢是快速动力学过程，以保障原药在作用力学过程，以保障原药在作用部位有足够的浓度，并且应直部位有足够的浓度，并且应直接减低前药的其他部位的直接接减低前药的其他部位的直接代谢。代谢。 1). 1). 提高脂溶性提高脂溶性 如氨苄西林到匹氨西林如氨苄西林到匹氨西林(Pivampicillin), (Pivampicillin), 氨苄西林与氨苄西林与舒巴克坦组成的前药舒他西林等。舒巴克坦组成的前药
14、舒他西林等。2). 2). 部位特异性部位特异性 如环磷酰胺，磺硫嘌呤钠等。如环磷酰胺，磺硫嘌呤钠等。3). 3). 增加药物的稳定性增加药物的稳定性 如维生素如维生素A A的醋酸酯的醋酸酯, E, E的醋酸酯。的醋酸酯。 4). 4). 消除不良气味消除不良气味 如氯霉素的棕榈酸酯如氯霉素的棕榈酸酯, , TriclofosTriclofos。5). 5). 延长作用时间延长作用时间6). 6). 增加水溶性增加水溶性 5. 5. 软药软药 本身有活性也就是有治疗作用的本身有活性也就是有治疗作用的新新NCENCE，当在体内起作用后，经预料和，当在体内起作用后，经预料和可控的代谢途径，转变成无活性和无毒可控的代谢途径，转变成无活性和无毒性的化合物。而且，这种代谢往往比较性的化合物。而且，这种代谢往往比较简单，这类药物容易代谢失活。简单，这类药物容易代谢失活。 与其相应的为硬药，这与其相应的为硬药，这类药物不易被机体代谢失活。类药物不易被机体代谢失活。Thank You!
