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1、弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血 Disseminated intravascular coagulation (DIC) 1血液凝固过程血液凝固过程接触接触激活激活aa激肽释放酶原激肽释放酶原纤溶酶原纤溶酶原激肽释放酶激肽释放酶纤溶酶纤溶酶酶性酶性激活激活aaaa、CaCa+、PFPF3 3组织损伤组织损伤释放释放Ca+Ca+、内凝过程内凝过程外凝过程外凝过程aaaaaa（纤维蛋白单体）（纤维蛋白单体）稳定的纤维蛋白聚合体稳定的纤维蛋白聚合体aa、CaCa+、PF3PF3ff2凝血凝血抗凝抗凝纤溶纤溶凝血因子凝血因子血小板血小板血管痉挛血管痉挛纤溶系统纤溶系统AT-，TM-PC系统系统TFP
2、I，肝素肝素细胞抗凝细胞抗凝3 弥散性血管内凝血（弥散性血管内凝血（Disseminated or Disseminated or diffuse intravascular coagulation diffuse intravascular coagulation ，DICDIC） DIC是是一一种种获获得得性性综综合合征征，其其特特征征是是血血管管内内凝凝血血系系统统激激活活而而且且失失去去局局限限性性，它它既既可可由由微微血血管管体体系系损损伤伤引引起起也也可可促促进进微微血血管管体体系系损损伤伤。如如果果这这种损伤严重种损伤严重,则可导致则可导致MODS 。 DIC 是是在在多多种种病
3、病因因作作用用下下，凝凝血血过过程程强强烈烈激激活活，广广泛泛微微血血栓栓形形成成,导导致致凝凝血血因因子子与与血血小小板板大大量量消消耗耗，继继发发纤纤溶溶功功能能增增强强，出出现现凝凝血血功功能能障障碍碍，并以出血为特征的临床综合征。并以出血为特征的临床综合征。这个概念充分重视了微血管环境在DIC中的中心地位，即血管内皮细胞、血细胞、血浆蛋白水解酶。 4病因病因(基础疾病基础疾病)n感染性疾病（25-40%） 是DIC最重要和最常见的病因 1 细菌感染 革兰阴性菌：脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷白菌、痢疾杆菌 内毒素对外凝、内凝系统及纤溶系统的激活作用 革兰阳性菌：金葡菌、溶血链球
4、菌 细菌及其外毒素所致组织破坏后TF及TF样物质大量释放有关5n病毒感染 流行性出血热、重症病毒性肝炎 病毒对血管内皮的损害、血小板活化和病毒-抗体复合物对外凝及内凝系统的直接激活密切相关6n原虫及其它寄生虫感染 脑型疟疾、重症血吸虫n立克次体感染n钩端螺旋体感染n深部真菌感染7n病原体及其毒素、代谢产物可致 1 直接损伤组织和细胞，导致TF及其类似物释放，通过外凝途径激活凝血系统 2 通过损害血管内皮、血小板或直接作用于F，导致内凝系统激活 3 引起人体抗凝系统、纤维蛋白溶解系统紊乱，造成凝血-抗凝失衡，出现高凝状态 4 抑制或封闭人体免疫系统，特别是单核吞噬细胞系统降低了人体清除或处理活化
5、血小板、凝血因子的能力，加剧或加速了凝血进程8n恶性肿瘤（6-20%） 是发生DIC最常见的基础疾病之一、仅次于感染1 造血系统恶性肿瘤 急慢性白血病、淋巴瘤 急性早幼粒细胞白血病最为常见 早幼粒细胞白血病细胞内颗粒富含TF样促凝物和纤溶酶原激活物，可分泌或因细胞破坏释入血液，前者通过外凝系统激活促进微血栓形成 ，后者激活纤溶系统诱发纤溶亢进，同时还可因纤溶酶等降解多种凝血因子，造成凝血因子的进一步减少而加重出血92 实体瘤 肺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌 肿瘤组织细胞中TF的高表达及分泌 肿瘤对血管及邻近组织的侵蚀致正常组织TF的过度释放及内皮损伤10n病理产科（7-10%） 妊娠高血
6、压综合征、胎盘早剥、羊水栓塞、死胎滞留、感染性流产、前置胎盘 妊娠期凝血、纤溶异常及抗凝系统紊 乱 羊水及其内容物、胎盘及变性产物具有TF样活性 11 组织组织 组织因子活性（组织因子活性（/mg） 肝脏肝脏 10 肌肉肌肉 20 脑脑 50 肺脏肺脏 50 胎盘蜕膜胎盘蜕膜 2000 不同组织器官不同组织器官TF活性活性妇产科疾病最易导致妇产科疾病最易导致DIC。12n手术及创伤（5-17%） 手术特别是涉及富含TF之器官的大型手术可诱发DIC。 肺、前列腺、胰腺、颅脑手术 器官移植 严重创伤 手术、创伤致组织损伤及破坏后过量TF释放入血流。13n各系统疾病（15-30%） 血液系统疾病：溶
7、血性贫血、暴发性紫癜、TTP、陈旧库血输注或血型不合输血、造血干细胞移植后移植物抗宿主病 消化系统疾病：重症肝炎、失代偿性肝硬化、胆系感染、急性出血坏死性胰腺炎14 心血管系统疾病：急性心肌梗死、恶性高血压、感染性心内膜炎、巨大血管瘤、青紫型先天性心脏病 呼吸系统疾病：阻塞性肺气肿、肺源性心脏病、呼吸窘迫综合征、肺梗死、粟粒性肺结核 泌尿系统疾病：急进性肾小球肾炎、糖尿病肾病、肾移植后排异反应 15 内分泌系统疾病：糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能亢进 结缔组织疾病：系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎 其它：蛇咬伤、昆虫叮咬、癫痫持续状态、中暑、异种蛋白过敏反应16发病机制发病机制nTF及其类似物释
8、放进入血流，外源凝血系统激活 TF及其类似物过度表达、释放和进入血流在DIC的发病上比内源凝血系统具有更为重要的作用。1 人体组织含有丰富的TF2 血管内皮细胞和单核细胞能合成和表达TF3 病态条件下人体多种组织、细胞可生成及释放TF类物质4 多种外源性致病物质具有TF样作用17n因子激活，启动内源性凝血系统 可致因子激活的主要因素有1 血管内皮损伤，产生“接触性”激活2 某些细菌、病毒、内毒素、凝血酶和药物有直接激活因子的作用3 活化血小板在HMK等存在条件下直接激活因子4 血浆中游离饱和脂肪酸、抗原抗体复合物、植入异物等直接激活因子18n血小板活化，加速凝血反应 多种致病因素通过内皮损伤、
9、或直接作用于血小板、使血小板发生粘附、聚集及释放反应，即血小板由静息进入活化状态，发挥一系列促凝作用，加速、加重DIC的进程。1 血小板聚集直接形成血小板血栓2 血小板活化启动花生四稀酸代谢，产生TXA2生等，导致血小板收缩及聚集反应加剧3 活化的血小板释放PF3等凝血不可缺少的物质，加速凝血反应4 血小板释放反应中产生的ADP、5-HT等具有诱导血小板及收缩血管作用，加速DIC的病理进程5 活化的血小板可直接激活F和F启动内凝系统19n 上述病理变化将导致体内凝血酶形成 。凝血酶为DIC发病机制中的关键因子，它一方面直接使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成血栓，同时通过对凝血因子及血小板等 的强
10、大正性反馈作用，进一步加速凝血过程。凝血酶还可直接激活纤溶系统，加重凝血紊乱。20n纤溶酶激活，凝血紊乱进一步加重 纤溶酶是DIC发病中除凝血酶外的另一关键酶，其在DIC发病过程中的作用有1 降解纤维蛋白，清除血栓，但同时可引起出血重现或加重2 纤溶酶裂解纤维蛋白(原)形成的多种FDP可损害血管通透性及血小板功能，加重出血3 纤溶酶作为一种蛋白水解酶，可降解多种凝血因子21DICDIC的诱因的诱因容易发生容易发生血液凝固血液凝固血液高血液高凝状态凝状态肝功能肝功能障碍障碍单核巨噬单核巨噬细胞系统细胞系统功能障碍功能障碍微循环微循环障碍障碍其他因素其他因素22病理生理病理生理n各种病因在一定诱发
11、因素存在的条件下，激活人体内源性和(或)外源性凝血系统，引起弥散性血管内血栓形成，是DIC的基本病理过程。23n微血栓形成 是是DIC最本质、最主要的病理变化最本质、最主要的病理变化 血栓形成过程 1 促凝血作用下血小板聚集，同时有少量纤维蛋白沉积 2 聚集的血小板释放多种促凝血因子，加速凝血过程，引起广泛纤维蛋白沉积 3 部分纤维蛋白沉积于红细胞表面，使红细胞在局部聚集，血栓增大，聚集的红细胞破坏后释放出红细胞膜磷脂，又可加速凝血过程24n肺：肺毛细血管广泛性微血栓形成，点状出血和肺不张n肾脏：肾小球入球动脉及毛细胞血管内微血栓形成n脑：脑组织微血管血栓形成及继发病变n心肌：心肌内微血管微血
12、栓形成，心肌梗死n肝脏、胃肠粘膜、皮肤、肾上腺等 25典型典型DIC的的3个时期个时期 高凝期高凝期 消耗性低凝期消耗性低凝期 继发性纤溶期继发性纤溶期凝血凝血纤溶纤溶系统系统激活，激活，凝血酶凝血酶 微血栓形成微血栓形成凝血系统激活的同凝血系统激活的同时纤溶系统也被激时纤溶系统也被激活；凝血因子和血活；凝血因子和血小板消耗；小板消耗；纤溶系统继发性激纤溶系统继发性激活，纤溶酶大量生活，纤溶酶大量生成；成；FDP产生；产生；实验实验室查室查血凝血凝固性固性升高升高降低降低降低降低凝血时间凝血时间 血小板粘附性血小板粘附性 血小板血小板 ，Fg 凝血酶原时间凝血酶原时间凝血时间凝血时间血小板血小
13、板 ，Fg , FDP ，3P试验阳试验阳性性凝血酶时间凝血酶时间凝血障碍凝血障碍26n微循环障碍 发生原因1 基础疾病2 DIC 致广泛出血导致血容量减少3 缓激肽激活致全身血管扩张，血压下降4 FDP引起血管通透性增加、血浆外渗，使有效血容呈进一步下降27DIC时发生微循环障碍，可导致如下后果1 使毛细胞血管广泛开放，血流进一步缓慢，淤滞2 加重组织缺血、缺氧，引起代谢性酸中毒3 组织、器官因栓塞及循环障碍等双重原因，血液灌注不足加重，进一步造成脏器缺血、坏死28n微血管病性溶血1 血管内广泛微血栓形成，红细胞难从堵塞的管腔中通过2 缺血、缺氧、酸中毒及各种毒素的影响，损伤红细胞或致其脆性
14、增加，此受损的红细胞通过狭窄的、充满纤维蛋白及血小板血栓的毛细血管时，遭受机械性损伤而发生破坏，同时产生大量红细胞碎片及畸形红细胞。29DICDIC的特征的特征致病因子致病因子凝血因子凝血因子或血小板或血小板启动凝启动凝血过程血过程凝血因凝血因子、血子、血小板被小板被消耗消耗纤溶过纤溶过程被激程被激活活血液凝固血液凝固性降低性降低临床表现临床表现出血、休克、出血、休克、器官功能障碍器官功能障碍微血管病性溶微血管病性溶血性贫血血性贫血血液血液高凝高凝状态状态血液低血液低凝状态凝状态30临床表现临床表现n nDIC 不是一个独立不是一个独立 的疾病，而是多种的疾病，而是多种严重疾病病理过程的重要中
15、间环节。严重疾病病理过程的重要中间环节。31一、出血一、出血 n出血发生率：与基础疾病不同、DIC的临床类型、及诊断时的病情有关。平均高达70%n出血方式和部位：出血形式多样，最常见为皮肤自发性出血，表现为瘀点、瘀斑，甚至大片广泛紫癜及皮肤粘膜坏死，多同时伴有出血中心皮肤粘膜栓塞；突然自发性大量内脏出血；轻度外伤或手术后伤口部位渗 血不止。n出血部位可以遍及全身各处32n出血特点1 引起出血的原因不易用原发病或原发病当时的状态解释 2 大部分情况下表现为突然发生的出血倾向3 出血部位较为广泛4 常伴有DIC的其它表现，如休克、栓塞及溶血等现象5常规止血药物如抗纤维蛋白溶解制剂或单纯输血，疗效不
16、理想，甚至使病情加重，而抗凝血治疗常有效33出出血血 腹主动脉瘤患者腹主动脉瘤患者34二、休克或微循环障碍休克的表现 末梢循环不良 神志异常 循环功能 不全 呼吸衰竭 肾脏功能障碍35n休克的特点 1 休克多突然发生，常不能找出明显的休克原因，亦不能用原发病圆滿解释 2 休克常伴有全身多发性出血等DIC其它相应症状和体征，但休克的严重程度与出血症状不相称 3 常早期出现生命重要脏器的功能障碍(与DIC时的多发性血栓有关) 4 休克多顽固，常规抗休克治疗效果不好36三、多发性微血管栓塞三、多发性微血管栓塞n是DIC 最常见和最早期的表现，但表现不如出血倾向和休克突出和多见。n发生率50%左右n栓
17、塞的表现与栓塞部位相关。37n表浅部位栓塞 多发性皮肤、粘膜血栓栓塞性坏死n深部组织器官栓塞 脏器功能障碍 最易形成血栓的器官组织是肾脏、肺、胃肠道，其次是肝脏、脑、肾上腺、心 脏38n肾皮质与肾小管栓塞、坏死，急性肾功能不全n肺微血管栓塞：急性呼吸功能衰竭或成人呼吸窘迫综合征n脑弥漫性微血栓形成：神经及精神障碍n心脏血管栓塞：心功能不全及急性心肌梗塞n肝微血栓形成：急性肝功能损害n其它部位栓塞 胰腺：急性出血性坏死性胰腺炎 胃肠道：坏死、溃疡 肾上腺：肾上腺功能衰竭39 心肌中的微血栓心肌中的微血栓肝内微血栓肝内微血栓40 肾内微血栓肾内微血栓（纤维蛋白特殊染色）纤维蛋白特殊染色）肺泡肺泡肺
18、内微血栓肺内微血栓41四、微血管性溶血四、微血管性溶血n明显溶血(红细胞机械性损伤而发生破坏)症状，贫血程度与出血程度不成比例42 DIC血象血象（裂体细胞）（裂体细胞）432.红细胞变形能力下降，脆性增加。红细胞变形能力下降，脆性增加。1.RBC挂在纤维蛋挂在纤维蛋白丝上，不断受血白丝上，不断受血流的冲击而引起红流的冲击而引起红细胞破裂；细胞破裂；机制：机制：44RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左 2000，右，右 5200）45实验室检查实验室检查nDIC的实验检查主要是针对DIC病理过程中血管壁(主要是血管内皮细胞)、血小板数量及质量、凝血和纤溶的变化
19、进行监测。n由于DIC的症状、体征缺乏特异性，其中又与基础疾病的临床表现重叠，因此大多数DIC的诊断需有实验指标作依据46血管内皮细胞有关实验检查血管内皮细胞有关实验检查nET-1(endothelin-1) 是最强的血管收缩物质，其水平增高表明血管内皮损伤，是血管内皮损伤的分子标志物nvWF:Ag 由于DIC时内毒素、抗原抗体复合物以及纤维蛋白沉积造成血管壁损伤，血管内皮中vWF大量释放进入血液合其含量增高 47血小板质与量改变血小板质与量改变n血小板数量 数量减少是DIC中最常见而重要的实验异常。若血小计数正常，DIC 的诊断几乎难以成立。 血小板粘附和聚集功能 早期：血小板粘附性增高 晚
20、期 ：血中出现的大量FDP可抑制血小板的粘附和聚集48n血浆-TG(-thromboglobulin) 由于DIC时血小板大量破坏，血小板内的-TG释放进入血液，血浆中含量明显 增高。急性DIC时增高最显著。nPF4(抗肝素因子) 意义同-TG n血浆GMP-140(P选择素，CD63) 主要存在于血小板颗粒膜上，在血小板活化时释放至血浆。其含量能准确反映血小板的活化。49nTXB2(thromboxane B2) 是血小板活化、花生四稀酸代谢启动的重要分子标志物。在急性DIC 的早、中期，由于血小板的活化破坏增加，TXB2明显增高。50凝血及凝血因子凝血及凝血因子n n纤维蛋白原纤维蛋白原
21、DICDIC高凝期可增高，在消耗性低凝血期和继发性高凝期可增高，在消耗性低凝血期和继发性纤溶期时多极度减少或完全消失。对纤溶期时多极度减少或完全消失。对DICDIC的诊断的诊断和预后判断具有重要价值。和预后判断具有重要价值。n nPTPT 反映血浆凝血酶原、纤维蛋白原及因子反映血浆凝血酶原、纤维蛋白原及因子、的含量。的含量。DICDIC时多延长时多延长n nAPTTAPTT 早期可缩短，后期延长早期可缩短，后期延长51nTF测定 DIC时各种因素对血管内皮的损害使TF释放入血而明显增高。可在典型DIC发生前即增高。nF:C测定在重症肝病和DIC的鉴别上有重要意义，前者一般不减少，后者多降低52
22、n凝血激活的分子标志物n TAT(thrombin-antithrombin complex) 体内凝血酶一旦形成即与AT-形成TAT复合物，是凝血激活的早期分子标志物，95%的DIC患者TAT增高nF1+2 DIC早期即明显升高。nFPA 是凝血酶作用于纤维蛋白原所生成的早期分子标志物，在DIC的早、中期即明显升高53抗凝系统检查抗凝系统检查 nAT- 80%的DIC患者降低，有效抗凝治疗后恢复正常 其水平有助于确定肝素用量及评估其疗效 肝病并发DIC时因AT-合成减少，不能作为诊断指标 肿瘤患者AT-增高，并发DIC时可正常54纤溶系统检查纤溶系统检查n血浆硫酸鱼精蛋白副凝固试验(plas
23、ma protamine paracoagulation test,3P试验) 在凝血酶作用下，纤维蛋白原释放出FPA、FPB后，变成纤维蛋白单体(FM)，在纤溶酶作用下纤维蛋白降解产生FDP，FM和FDP形成可溶性FM复合物，硫酸鱼精蛋白可使该复合物中FM游离，然后又自行聚合成肉眼可见的纤维状或絮状物，反映FDP特别是X碎片的存在。 DIC早、中期多阳性，晚期因纤维蛋白原严重减少，碎片数量不足，可量阴性反应55nFDP (fibrin degradation products)测定 DIC时明显升高，是最常用的实验诊断指标。20mg/L时有肯定诊断意义nD二聚体(D-dimer) 是纤溶激活
24、、纤维蛋白降解的特异性分子标志物，DIC发生后纤维蛋白形成增多，同时发生溶解导致D二聚体明显增高，是DIC诊断的重要实验指标56n纤溶酶和纤溶酶抑制物复合物 (plasmin inhibitor complex, PIC) 反映人体纤溶系统的状态，原发和继发性纤维蛋白溶解亢进时增高57明显的明显的DIC的积分系统的积分系统 危险度评估危险度评估：是否已知患者有与明显的DIC相关的潜在疾患？ 如果有：进行积分运算 如果没有：不适合用该法运算 总体凝血试验序列总体凝血试验序列：PT、血小板数、纤维蛋白原、纤维蛋白相关标记 试验结果的积分试验结果的积分 血小板数：100109/L=0，100109/
25、L=1,50109/L=2 纤维蛋白标记增高（D-二聚体、纤维蛋白裂解产物）： 未增加=0，中度增加=2，强度增加=3 PT延长：3s=0,3s6s=1,6s=2 纤维蛋白原水平：1g/L=0,1g/L=1计算的积分计算的积分 5适合显露的DIC：每天重复积分 5 提示非显露的DIC：12天重复诊断诊断58鉴别诊断鉴别诊断n重症肝病n血栓性血小板减少性紫癜(TTP)n原发性纤维蛋白溶解亢进59治疗治疗 治疗原发病及消除诱因n 原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施。病因能迅速去除或控制的DIC患者治疗较易获得疗效。n 积极消除诱因，可以防止或阻止DIC的发生、发展、为人体正常凝血-抗凝、
26、凝血-纤溶平衡的恢复创造条件(抗休克、纠正酸中毒、改善心肌功能等)60抗凝治疗抗凝治疗n抗凝治疗是阻断DIC病理过程的最重要的措施。61肝素肝素n药理作用 灭活活化的因子、 抗凝血酶(因子)作用最主要的作用n适应症 1 DIC早期，血液处于高凝状态，采血时极易凝固，PT、APTT缩短 2 血小板及血浆凝血因子急骤或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其它部位的出血倾向 3 明显多发性栓塞现象，如皮肤、粘膜栓塞性坏死、急性肾衰或呼衰 4 顽固性休克伴其它循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不显。62n禁忌证 1 既往有严重遗传性或获得性出血性疾病 2 手术后24小内，或大面积创伤开放伤口未经良好止
27、血 3 严重肝病，多种凝血因子合成障碍，如纤维蛋白原含量0.5g/L 4近期有咯血的活动性肺结核、有呕血或黑便的活动性溃疡，或怀疑有颅内出血者 5 DIC后期，或以纤溶亢进为主型DIC 6 蛇咬伤所致DIC(因蛇毒的促凝作用一般不能被肝素所拮抗)63n低分子量肝素 抗因子的作用强于抗因子，二者比值为4:1，而肝素为1:1。 抗因子的作用与抗凝及抗血栓形成能力相关，而抗凝血酶(因子)活性则与用药后的出血并发症有关。64n其它抗凝和抗血小板药 适用于:轻症或亚急性、慢性型DIC 可疑DIC时 与肝素合并使用或肝素治疗有效 后维持治疗用 丹参 AT- 右旋糖酐 潘生丁 抵克立得(噻氯匹啶) 65补充
28、血小板及凝血因子补充血小板及凝血因子n在消除病因和抗凝治疗的基础上，补充适量的血小板及凝血因子，使其恢复或接近正常止血所需水平，是重要治疗方法。n 只能在充分抗凝治疗基础上n 未进行充分抗凝治疗的DIC患者，微血栓形成的病理过程尚在进行，此时输入的血小板及凝血因子，恰好成为新的大量微血栓形成所需的原料，导致病情加重。 66n新鲜血浆n纤维蛋白原n血小板悬液n凝血酶原复合物浓缩剂：富含凝血酶原、因子、等维生素K依赖因子67纤溶抑制剂纤溶抑制剂 DIC的纤溶过程是机体对血管内凝血的一种生理性保护反应，有助于去除血栓，保证脏器血液灌注。因此DIC时单独或大剂量使用抗纤溶药可导致纤溶活性降低，使纤维蛋白在器官沉着增加，导致DIC病情恶化。68n主要适应症1 DIC的病因及诱发因素已去除或基本控制，已行有效抗凝治疗及血小板、凝血因子补充，出血仍难控制2 以纤溶亢进为主的DIC3 DIC 后期，纤溶亢进为DIC的主要病理过程及再发性出血或出血加重的主要原因4 DIC 时，纤溶实验指标证实有明显纤溶亢进69n6氨基已酸(EACA)： 4g/次 静滴n氨甲苯酸：500mg/次，静滴n止血环酸70
