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1、临床药理学临床药理学l1临床药理学 第第 5 5 版版第二十四章 抗菌药的合理应用3 3目 录第1节 抗菌药的临床药代动力学第2节 治疗药物监测第3节 抗菌药临床应用的基本原则第4节 抗菌药的临床应用4 4吸收给药量80%90%以上氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、多西环素、利福平、异烟肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、SMZco、SDco、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定 抗菌药的临床药动学吸收过程5 5吸收给药量3060以上氨苄西林、四环素等、红霉素、林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环丙沙星吸收过程6
2、 6吸收甚少或不吸收0.5%3% 头孢类（大多品种）氨基糖苷类万古霉素多粘菌素类 两性霉素 B吸收过程7 7 中、轻度感染细菌敏感且易吸收药物静滴或静注 吸收差，生物利用度低肺部感染上尿路感染如林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟沙星选用口服抗菌药物时注意事项8 8危重感染分布特点肝、肾、肺等血供丰富组织 脑、骨、前列腺脑脊液、痰液等药物浓度高药物浓度低9 9骨克林霉素林可霉素磷 霉 素氟喹诺酮类血浓度的0.32倍分布特点1010分布特点前列腺氟喹诺酮类大环内酯类SMZTMP四环素类1111浆膜腔和关节腔大多药物可分布至各体腔及关节腔，局部药物浓度可达血药浓度的50%100%分布特点1212分布特点13
3、13胎儿/母体血浓度比值50100四环素类氯霉素磺 胺呋喃妥因羧苄西林氟喹诺酮类1414分布特点血胎盘屏障穿透性分布特点血胎盘屏障穿透性胎儿/母体血浓度比值3050 庆大霉素 链霉素 卡那霉素 两性霉素B 青霉素G 氨苄西林 头孢哌酮 克林霉素1515胎儿/母体血浓度比值1030妥布霉素阿米卡星苯唑西林头孢唑林头孢曲松红霉素（碱）1010头孢噻吩头孢拉定1616分布特点血胎盘屏障穿透性氯霉素：肝酶作用下与葡萄糖醛酸结合为氯霉素单葡萄糖醛酸酯，无抗菌活性异烟肼、磺胺：肝内乙酰化代谢物，活性下降利福平：肝内乙酰化，活性下降头孢噻肟：去乙酰头孢噻肟，活性原形，代谢物自肾或肝胆系统排出体外代谢抗菌药物
4、在肝脏中的代谢1717肾排泄：大部分药物肝胆系排泄：部分肝肠循环粪中排出：口服吸收差者其他：唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁等排 泄抗菌药物的排泄1818肾排泄青霉素类、头孢类、氨基糖苷类等大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等尿中达较高浓度单纯、复杂尿感选用不同药物，尿pH影响抗菌活性，肾功能减退者需调整剂量（主要经肾排泄者）抗菌药物的排泄1919胆汁胆汁/血清比值青霉素G 0.5氨苄西林 12羧苄西林 0.50.8哌拉西林 1015苯唑西林 0.20.4双氯西林 0.050.08美洛西林 10头孢唑林 0.7头孢噻吩 0.40.8
5、拉氧头孢 12头孢氨苄 0.16头孢羟氨苄 1头孢孟多 34头孢呋辛 0.4头孢噻肟 0.10.5头孢他啶 0.3头孢唑肟 0.10.3头孢曲松 10头孢哌酮 812拉氧头孢 12亚胺培南 0.04氨曲南 0.6排泄体内过程特点2020常规剂量给药，在血供丰富的组织体液可达有效浓度，在脑、CSF、骨、前列腺、痰液等药物浓度低者分别选用分布良好的药物口服吸收良好药物可用于轻、中度感染，严重感染需静脉给药抗菌药体内过程对临床用药的指导意义2121应用毒性较大抗菌药物时，应尽可能TDM局部用药应尽量避免，一般不需腔内给药可透过血胎盘屏障，有损胎儿的药物避免妊娠期应用尿感时选用药物，按病情选用抗菌药体
6、内过程对临床用药的指导意义2222抗菌药物 药动学/药效学(Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)以血浓度代表2323MIC （minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。PD 参数2424（日本药剂师协会杂志 ： 44, 1063, 1996）抗菌药物的PA
7、E抗菌药物细菌PAE（h）in vitroin vivo干扰细菌细胞壁的合成-内酰胺类革兰阳性球菌革兰阴性杆菌121261影响细菌蛋白质的合成氨基糖苷类喹诺酮类四环素类大环内酯类氯霉素利福平革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌26282525药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC024T1/2V(分布容积)CL(清除率)PK/PD参数药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MIC AUC024/MIC %TMIC2626TMIC(h)给药间隔（h）100%=?2727分 类PK/PD 参数 药 物时间依赖性
8、（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖性（长PAE）AUC24/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类2828浓度依赖性抗菌药物1日量1次给予时间依赖性抗菌药物TMIC不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药改变给药方法, 有助于克服细菌耐药限制如何将PK/PD应用于临床?2929 PK/PD研究的临床应用氟喹诺酮类药物铜绿假单胞菌感染者：AUC2
9、4/MIC：100125或更高良好细菌学疗效肺炎链球菌下呼吸道感染者AUC24/MIC：2563时良好疗效3030左氧氟沙星的临床疗效与PK/PD参数 患者数临床疗效AUC/MIC25Cmax/MIC3AUC/MIC25100Cmax/MIC312AUC/MIC100Cmax/MIC12无效率4311.51PrestonSLetal：JAMA279,125-129,1998020406080120100有效无效氟喹诺酮类药物3131氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较Once-daily regimenConventional (three-times daily regimen)Con
10、centration (mg/L)0814461012Time (hours)0122420481623232氨基糖苷类给药方案优化一日一次给药Cmax/MIC: 810 PAE:0.757.5h 有效率90% 耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）肠球菌心内膜炎不适宜3333Time（ （hours） ）048121620242832（ （g/mL） ）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h3434内酰胺类 PK/PD研究的临床应用内酰胺类TMIC：4050临床疗效：85
11、以上TMIC：6070最佳细菌学疗效给药方案：多次给药使TMIC的时间延长，达到最佳疗效3535美罗培南对于重症菌血症患者的效果小林芳夫、谷川原祐介等：日本化学疗法学会协会2003有有效效率率020405060700.5g41g23636DandekarPKetal.Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.美罗培南500mg点滴0.5h或3hMIC024680.11.010.0100.0浓度浓度( ( g/mL)g/mL)Time (h)Time (h)快速点滴快速点滴 ( (3030min)min)延长点滴延长点滴 (3h)(3h)3737根据PK/PD参数制定给药
12、方案时间依赖性抗菌药物如内酰胺类抗生素等半衰期短者-多次给药 TMIC时间延长 达到最佳疗效浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类-减少给药次数或单次给药 AUC24/MIC和Cmax/MIC值达较高水平 达到最大杀菌作用3838定义及目的 测定患者治疗用药的血液或其他体液中药物浓度，应用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，以提高疗效和降低不良反应，从而达到有效而安全治疗的目的。治疗药物浓度监测(therapeutic drug monitoring，TDM)3939治疗指数低、毒性反应强的药物，治疗浓度范围与中毒浓度接近例如：氨
13、基糖苷类药物、 氯霉素、万古霉素和去甲万古霉素 个体差异 :治疗剂量下血药浓度过高血药浓度过低中毒反应无治疗效果抗菌药物TDM4040氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，链霉素、卡那霉素等）万古霉素、去甲万古霉素氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氟胞嘧啶、SMZ、TMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）抗菌药物TDM4141TDM的治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L)药 物治疗浓度范围可能中毒范围峰浓度谷浓度峰浓度谷浓度庆大、妥布、奈替米星580.51.5102阿米卡星、卡那霉素1525
14、14308异帕米星2530*58氯霉素*20255万古霉素和去甲万古霉素25405105010替可拉宁25401520两性霉素B2*不能测定血药浓度时新生，早产儿避免使用*危机生命感染治疗浓度范围4242申请取样测定结果分析个体化给药方案制定TDM流程五 步4343测定样品 血标本：血浆、血清、全血 体液标本：唾液、尿、脑脊液等取样量和时间应根据监测药物和要求而定掌握好取血标本时间，随意采血或未准确记录留取标本时间，不仅毫无临床意义，且可导致错误的结论标本留取4444测定药物峰、谷浓度须在多次给药达稳态浓度时取血（一般35个半衰期以上）取血时间 峰浓度：给药结束后0.51h 谷浓度：下一次给药
15、开始前标本留取4545实测结果与预计结果不相符合病人顺从性药物剂型的生物利用度药物的蛋白结合率影响药代动力学参数生理及病理因素结果分析TDM关健4646观察血药浓度与药物疗效的关系 血药浓度在有效范围内，临床表现不一致，找原因，着重考虑影响药效的诸因素结果分析TDM关健4747峰谷浓度法 例如：氨基糖苷类庆大霉素 峰浓度过高 减少每日给药总量 谷浓度过高 延长间期药物动力学分析方法 两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度12次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。个体化给药方案制定4848诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结
16、果选用抗菌药按照药物的抗菌作用、适应证、体内特点和不良反应选择用药综合患者生理、病理状况制订抗菌药治疗方案第3节 抗菌药临床应用的基本原则4949抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况皮肤及黏膜等局部应用抗菌药应尽量避免选用适当的给药方案和疗程应强调综合治疗的重要性第3节 抗菌药临床应用的基本原则5050联合应用抗菌药应有明确的指征病原菌尚未查明的严重感染；单一抗菌药不能有效控制的混合感染；单一抗菌药不能有效控制的重症感染；较长期用药细菌有可能产生耐药性者；联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少。第3节 抗菌药临床应用的基本原则5151青霉素类根据抗菌谱、抗
17、菌作用特点分为天然青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素主要作用于革兰阴性菌的青霉素类第4节 抗菌药的临床应用5252天然青霉素常用品种：青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V对革兰阳性需氧和厌氧菌、革兰阴性球菌、百日咳杆菌、嗜血杆菌属、各种致病螺旋体、多数放线菌属等均有强大抗菌活性5353常用品种：甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林抗菌作用： 此组青霉素类耐青霉素酶，对葡萄球菌（金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）不产酶和产青霉素酶菌株均有良好抗菌作用，对其他细菌的活性则较青霉素为差。其中体外抗菌活性以甲氧西林较差，双氯西林和氟氯西林最强。耐青霉素酶青霉
18、素5454常用品种：氨苄西林、阿莫西林本组青霉素类的抗菌作用与青霉素相仿，对链球菌属的活性略逊于青霉素，对肠球菌属、李斯特菌属的活性较强对流感嗜血杆菌、沙门菌属以及志贺菌属、大肠埃希菌等的部分菌株也有良好抗菌作用。广谱青霉素类5555本组包括羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林，以及脲基青霉素如哌拉西林和苯咪唑类青霉素，如阿洛西林和美洛西林等。此组青霉素的抗菌谱和氨苄西林相仿，但对肠杆菌科细菌的作用更广更强，对铜绿假单胞菌亦有良好作用。脲基青霉素的抗菌作用较羧基青霉素为强。羧苄西林、替卡西林等对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的抗菌作用较弱，临床用药剂量需较大，现已少用。抗假单胞菌青霉素类(AP Pe
19、n)5656美西林及其口服前体药匹美西林匹美西林是美西林的酯化物，口服后在体内经水解形成美西林后发挥抗菌作用。对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用，对革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属则无抗菌活性。主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类5757临床常用青霉素类药物的抗菌活性病原菌青霉素G青霉素V氨苄西林苯唑西林哌拉西林替卡西林美西林替莫西林G+球菌金黄葡萄球菌-+-+化脓性链球菌+-肺炎链球菌+-粪肠球菌+-+-G-细菌大肠埃希菌-+-+克雷伯菌属-+-+肠杆菌属-+粘质沙雷菌-+铜绿假单胞菌-+-流感嗜血杆菌-+-+-+奈瑟淋球菌+-+-+-+脆弱类杆菌-+-5858青霉素目前仍为治疗多种革兰阳性菌感染的
20、重要药物，例如白喉棒状杆菌、厌氧球菌、梭状芽胞杆菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌和螺旋体等感染，近十余年来许多国家地区已出现对青霉素不敏感或耐药肺炎链球菌；此外本品亦可用于脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌等所致的感染。普鲁卡因青霉素和青霉素V宜限用于敏感菌所致的轻、中度感染。耐青霉素酶青霉素类应限用于产青霉素酶并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。临床应用及评价5959氨苄西林为伤寒沙门菌、某些沙门菌属、奇异变形杆菌、李斯特菌属、肠球菌属和流感嗜血杆菌中的敏感株所致感染的选用药物。阿莫西林的适应证同氨苄西林，因其口服吸收完全，因此对于可口服给药的患者尤为适用。目前临床应用较多的品种为哌拉西林，美洛西林、阿洛
21、西林亦有应用者。上述品种均可用于铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌的混合感染。临床应用及评价6060过敏反应 青霉素类尤其是青霉素最易引起过敏反应，其中以皮疹最常见，以过敏性休克最严重。毒性反应其他不良反应与防治6161应用青霉素类前必须先做青霉素皮肤试验，应用普鲁卡因青霉素前除作青霉素皮肤试验外，还须作普鲁卡因皮肤试验。病人对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素类制剂过敏，也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。注意事项 6262青霉素类可经乳汁排出少量，哺乳期妇女用青霉素类药后可使婴儿致敏，因此在用药期间宜暂停授乳。本类药物静脉注射或滴注时宜单独滴注，不宜与其他类药物同瓶滴注，以免引起相互作用。氨
22、苄西林在浓溶液中不稳定，稀释后较稳定。本类药物在pH碱性溶液中易失去活性。注意事项 6363依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对内酰胺酶的稳定性进行分类第一代头孢菌素第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素第五代头孢菌素头孢菌素类分类6464注射常用品种有头孢唑林、头孢拉定等，口服常用品种如头孢拉定、头孢氨苄等主要作用于革兰阳性球菌，包括甲氧西林敏感葡萄球菌，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属的部分菌株也有一定活性对内酰胺酶不稳定，对铜绿假单胞菌及其他非发酵革兰阴性杆菌无作用第一代头孢菌素类6565注射常用品种有头孢呋辛、头孢替安等，口服品种有头孢克洛、头孢呋辛酯、头孢丙烯等。对革兰
23、阳性菌的作用与第一代品种相仿或略差，对肠杆菌科细菌的作用则较后者强，其中头孢呋辛对多数内酰胺酶稳定。本组品种对假单胞菌属及其他非发酵革兰阴性杆菌无作用。第二代头孢菌素6666主要注射品种有头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢匹胺等，后两者对铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属亦有良好作用；口服品种有头孢克肟、头孢泊肟、头孢地尼等。对肠杆菌科细菌有强大活性，但柠檬酸杆菌属、肠杆菌属和沙雷菌属的部分菌株可耐药。第三代头孢菌素6767其中头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好抗菌活性。多数品种对不动杆菌属等非发酵革兰阴性杆菌作用差。甲氧西林敏感葡萄球菌对第三代头孢菌素的敏感性较第一代头孢菌
24、素为差。第三代头孢菌素6868主要品种有头孢匹罗、头孢吡肟等对革兰阳性球菌及甲氧西林敏感葡萄球菌的活性较第三代品种为强，但仍较第一代品种差；柠檬酸杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属等对第四代头孢菌素常较敏感，本组品种大多对铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属仍具良好作用。第四代头孢菌素6969亦有学者将其称为第四代后或第五代头孢菌素，对金葡菌的PBPs，包括PBP2a有很强的亲和力对多重耐药革兰阳性菌如MRSA、MRCNS、PRSP均具较强抗菌活性对肠球菌作用差对部分革兰阴性菌仍具良好抗菌活性抗MRSA头孢菌素7070各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌第一代药第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢
25、西丁头孢噻肟头孢他定头孢吡肟金葡萄+化脓链球菌+肺炎链球菌+粪肠球菌-大肠埃希菌+克雷伯菌属+肠杆菌属-+粉质沙雷菌-+流感嗜血杆菌+淋球菌-+-+不动杆菌属-+铜绿假单胞菌-+嗜麦芽窄食单胞菌-+拟杆菌-+-7171第一代注射用头孢菌素第一代注射用头孢菌素主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌及其他敏感细菌所致呼吸道感染、皮肤、软组织感染和尿路感染等；亦可用于预防外科手术后切口感染。口服第一代头孢菌素主要用于上述感染中的轻症病例，或静脉给药后的序贯治疗。临床应用及评价7272第二代头孢菌素用于治疗大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等及肠杆菌科细菌中的敏感菌株所致各种感染；亦可用于流感嗜血杆菌、肺炎链球
26、菌、各种链球菌引起的呼吸道感染。口服第二代头孢菌素主要用于上述感染中的轻症病例，或静脉给药后的序贯治疗。临床应用及评价7373第三代头孢菌素注射剂主要用于：第三代头孢菌素注射剂主要用于：肠杆菌科细菌引起的严重全身感染，如血流感染、肺炎、骨髓炎等，尤其多重耐药菌感染和医院感染；病原菌尚未查明的严重感染作为经验用药；革兰阴性杆菌脑膜炎；抗假单胞菌第三代头孢菌素用于治疗治疗铜绿假单胞菌感染；临床应用及评价7474第三代头孢菌素注射剂主要用于：第三代头孢菌素注射剂主要用于：头孢曲松单剂用于产酶淋病奈瑟菌所致单纯性尿道炎疗效满意，成人单次肌注250mg；口服品种可用于敏感细菌所致呼吸道、尿路、皮肤软组织
27、等的轻、中度感染，或上述感染经注射剂治疗病情好转后改为口服用药。临床应用及评价7575第四代头孢菌素的适应证与第三代头孢菌素同，对产AmpC酶菌株如沙雷菌属、普罗威登菌属、气单胞菌属、柠檬酸菌属和肠杆菌属等所致感染，其疗效可能优于第三代头孢菌素。第五代头孢菌素适用于敏感菌所致的下列感染急性细菌性皮肤和皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎。临床应用及评价7676第一代注射用头孢菌素如头孢噻吩、头孢唑林有潜在肾毒性，应避免剂量过大，与其他肾毒性药物（如氨基苷类）联合应用时需注意观察肾功能。应用头孢哌酮、头孢匹胺、头孢孟多时可出现低凝血酶原血症和双硫醒样反应，与其他抗凝血药、水杨酸制剂、非甾体抗炎镇痛
28、剂等合用可增加出血的危险性。合用维生素K1可防止出血，用药期间不能饮酒。注意事项7777腹泻亦可发生，尤以应用头孢哌酮时多见。偶见二重感染和假膜性肠炎。大剂量应用偶可发生抽搐等中枢神经系统反应。约510的青霉素类过敏者采用头孢菌素类亦可发生过敏反应，故此类患者宜避免用头孢菌素或慎用。注意事项7878p临床常用品种有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、多立培南和厄他培南。p碳青霉烯类(carbapenem)具广谱抗菌活性，对需氧革兰阳性球菌、革兰阴性菌，包括产ESBLs和AmpC酶菌株具有活性。对不动杆菌属、铜绿假单胞菌等非发酵菌亦具良好抗菌作用。近年来部分肠杆菌科细菌如克雷伯菌属、及非发酵菌如铜绿假
29、单胞菌、不动杆菌属对其耐药者呈增多趋势。厄他培南对铜绿假单胞菌和不动杆菌属等非发酵菌的作用差。碳青霉烯类7979主要用于对其敏感的多重耐药需氧革兰阴性杆菌重症感染，重症需氧菌与厌氧菌混合感染，也用于中性粒细胞缺乏症发热患者的经验治疗。美罗培南及帕尼培南有指征用于敏感菌所致的中枢神经系统感染。厄他培南不宜用于铜绿假单胞菌、不动杆菌属等非发酵菌所致感染。临床应用及评价8080应注意个别患者尤其应用亚胺培南者可引起癫痫发作，发生率低于1。药物剂量过大、肾功能损害、老年或有中枢神经系统疾患者易发生。因此该药滴速宜慢，每剂滴注时间不少于1h。亚胺培南不宜用于中枢神经系统感染及有中枢神经系统疾病的患者。注
30、意事项 8181头霉素类常用品种有头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦等主要适用于厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、肺脓肿等，亦可用于腹腔、及盆腔手术的预防不良反应与头孢菌素类相仿其他内酰胺类8282头霉素类对革兰阳性菌和奈瑟菌属的作用较头孢噻吩差；对多数内酰胺酶稳定，包括ESBL；对部分肠杆菌科细菌有良好作用，流感嗜血杆菌、军团菌属对本品敏感，肠杆菌属和铜绿假单胞菌均对之耐药；多数厌氧菌包括脆弱拟杆菌对之敏感。其他内酰胺类8383单环内酰胺类：临床应用品种仅有氨曲南对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用；对多种内酰胺酶稳定，但可为超广谱内酰胺酶水解；对革兰阳性菌和厌氧菌作用差
31、；与青霉素类和头孢菌素类很少发生交叉过敏反应。其他内酰胺类8484单环内酰胺类：临床应用品种仅有氨曲南本品适用于敏感革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌感染，亦可用于对青霉素类和头孢菌素类过敏的患者。不良反应少而轻微，少数病人可出现药疹、胃肠道不适、血清氨基转移酶增高、静脉炎等。其他内酰胺类8585氧头孢烯类主要品种有拉氧头孢和氟氧头孢特点为：抗菌谱和抗菌作用与第三代头孢菌素相仿，尤其对革兰阴性菌的活性强；对葡萄球菌属的活性较头孢噻肟差；对多数内酰胺酶稳定；对各种厌氧菌，包括脆弱拟杆菌具较强抗菌活性；适用证与第三代头孢菌素同。适用于需氧菌-厌氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染等，但不宜用于铜绿假单胞菌感
32、染；不良反应与其他头孢菌素类相仿。其他内酰胺类8686氧头孢烯类主要品种有拉氧头孢和氟氧头孢本品的化学结构亦具有甲硫四氮唑侧链，用药期间可引起凝血酶原减少和出血症状，应合用维生素K1防止出血。用药期间不宜饮酒。其他内酰胺类8787内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂临床应用品种有氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦。后三种合剂的抗菌谱尚包括铜绿假单胞菌。含舒巴坦的合剂对不动杆菌属的作用增强。其他内酰胺类8888内酰胺酶抑制剂的介入使某些对内酰胺酶不稳定的内酰胺类，如氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、头孢哌酮等重新对产酶菌恢复其抗菌活性，并
33、扩大了抗菌谱，使之对脆弱拟杆菌和产青霉素酶金葡菌等的抗菌活性增强。该类药物的口服制剂可用于对其敏感的产酶株所致的轻症感染，其注射用药则可用于敏感菌所致中、重度感染。其他内酰胺类8989各种酶抑制剂复合剂的比较氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦肠杆菌科+铜绿、沙雷菌-+不动杆菌+-+-肠球菌+嗜麦芽窄食单胞菌-+9090青霉烯类青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对内酰胺酶高度稳定的特点，现仅有口服品种法罗培南(faropenem)，其抗菌谱和抗菌活性与碳青霉烯类的厄他培南相仿其他内酰胺类9191共同特点为：共同特点为：水溶性好，性质稳定；
34、抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌及其他分枝杆菌属亦有作用；细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；氨基糖苷类9292共同特点为：共同特点为：血清蛋白结合率低，大多低于10；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾以原形排出；具有不同程度肾毒性和耳毒性（前庭功能损害或听力减退），并可有对神经肌肉接头的阻滞作用。氨基糖苷类9393对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者链霉素、卡那霉素、核糖霉素。其中链霉素对葡萄球菌等GPC作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等GNB具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好
35、作用者庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星氨基糖苷类9494抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用大观霉素，用于单纯性淋病的治疗所有AG对肺炎链球菌、溶血性链球菌的抗菌作用均差氨基糖苷类9595中、重度肠杆菌科细菌等GNB感染中、重度铜绿假单胞菌感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的内酰胺类或其他抗生素联合应用严重葡萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)氨基糖苷类适应证9696链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他药物联合应用链霉素可用于结核病联合疗法新霉
36、素口服可用于结肠手术前准备，或局部用药巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病大观霉素仅适用于单纯性淋病氨基糖苷类适应证9797p对AG过敏的患者禁用p任何一种AG的任一品种均具肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞作用用药期间应监测肾功能、尿常规严密观察患者听力及前庭功能注意观察神经肌肉阻滞症状一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应注意事项9898pAG抗生素对CA-U/LRTI的主要病原菌肺链、溶链抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的U/LRTI不宜选用本类药物治疗p由于其毒性反应，也不宜用于单纯性U/L-UTI初发病例的治疗注意事项9999肾功能减退患
37、者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测调整给药方案，实现个体化给药。新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物。临床有明确指征需应用时，则应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。注意事项100100妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。注意事项101101p共同特点抗菌谱广：GPC、GNB、厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体及某些原虫半合成品种在前列腺可
38、达有效浓度主要经肾脏排泄，肾功能不全时药物已在体内积聚，但多西环素仍可安全应用p孕妇及8岁以下儿童均不宜应用四环素类102102p四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病的治疗立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次体肺炎和Q热支原体感染如支原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿及沙眼衣原体感染等回归热螺旋体所致的回归热布鲁菌病（需与AG联合应用）霍乱土拉热杆菌所致的兔热病鼠疫耶尔森菌所致的鼠疫 四环素类103103p对青霉素类过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎和钩端螺旋体病的治疗p炎症
39、反应显著痤疮的治疗 四环素类104104禁用于对四环素类过敏的患者。牙齿发育期患者（胚胎期至8岁）接受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。注意事项 105105适应证细菌性脑膜炎和脑脓肿：氯霉素可用于氨苄西林耐药流感杆菌、脑膜炎球菌及肺炎链球菌所致的脑膜炎。青霉素与氯霉素合用可用于需氧菌与厌氧菌混合感染引起的耳源性脑脓肿。伤寒：成人伤寒治疗以氟喹诺酮类为首选，氯霉素仍可用于敏感伤寒沙门菌所致伤寒。厌氧菌感染：可与其他抗菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌所致的腹腔和盆腔感染。氯霉素对Q热等立克次体的疗效与四环素相仿。
40、氯霉素106106对氯霉素有过敏史者禁用。由于氯霉素的血液系统毒性，用药期间应定期复查周围血象，如血液细胞降低时应及时停药，并作相应处理。避免长疗程用药。禁止与其他骨髓抑制药物合用。注意事项 107107妊娠期、哺乳期患者避免应用，或用药期间暂停哺乳。早产儿、新生儿应用本药后可发生“灰婴综合征”，应避免使用氯霉素。婴幼儿患者必须应用本药时需进行血药浓度监测。肝功能减退患者避免应用本药。注意事项 108108大环内酯类的共同特点主要作用于需氧GPC、GNC、弯曲菌属和厌氧球菌，及军团菌属、支原体属、衣原体属、脲原体属等对金葡菌等GPC具PAE细菌对不同品种之间存在不完全交叉耐药血药浓度较低，但组
41、织浓度相对较高主要经胆汁排泄，存在肝肠循环适用于上述病原体所致的RTI、SSTI、胃肠道及泌尿生殖道感染ADR：主要为胃肠道反应大环内酯类109109新大环内酯类抗菌谱拓宽对流感、卡他和淋球菌抗菌活性增强，对不典型病原体作用也明显增强生物利用度提高，半减期延长，每日给药次数减少临床适应证有所扩大，尚用于流感、卡他所致LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形体等感染，HP感染消化道症状及肝脏不良反应减少大环内酯类110110新大环内酯类药物比较111111p红霉素等沿用大环内酯类：作为青霉素过敏患者的替代药物，用于以下感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌株所致的上、下呼吸道感染；敏感溶血性链球菌引
42、起的猩红热及蜂窝织炎；白喉及白喉带菌。军团菌病。 衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染。其他：口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等。p麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者大环内酯类适应证112112大环内酯类新品种上述适应证阿奇霉素可用于军团菌病阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的CA-RTI与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防克拉霉素与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染 大环内酯类适应证113113禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏者。红霉素及克拉霉素禁止与特非那
43、丁合用，以免引起心脏不良反应。肝功能损害者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。注意事项 114114肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。妊娠期患者有明确指征用克拉霉素时，应充分权衡利弊，决定是否采用。哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解，加入生理盐水或5%葡萄糖溶液中，药物浓度不宜超过0.10.5，缓慢静脉滴注。注意事项 115115p抗菌谱窄对大多数GPC及各种厌氧菌具良好抗菌作用，但肠球菌呈耐药细菌对本类品种呈完全交叉耐药，对本类与大环内酯类之间呈部分交叉耐药p在骨、骨髓及胆汁中浓度高。易透过胎盘进入胎儿林可酰胺类116116p适应
44、证林可霉素适用于敏感肺炎链球菌、其他链球菌属及MSSA所致的各种感染 克林霉素适用于厌氧菌、肺炎链球菌、其他链球菌属及MSSA所致的LRTI和SSTI；并常与其他抗菌药物联合用于腹腔感染及盆腔感染 p不良反应发生较少，偶可引起艰难梭菌肠炎。林可霉素与克林霉素腹泻发生率分别为10%15%和4林可酰胺类117117禁用于对林可或克林霉素过敏者。使用本类药物时，应注意假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。注意事项 118118有前列腺增生的老年男性患者使用剂量较大时，偶可出现尿潴留。本类药物不推荐用于新生儿。妊娠期患者确有指征时方可慎用。哺
45、乳期患者用药期间应暂停哺乳。肝功能损害的患者确有应用指征时宜减量应用。静脉制剂应缓慢滴注，不可静脉推注。注意事项 119119药物：去甲万古霉素、万古霉素特点：主要作用于GPC包括耐药金葡菌、肠球菌体内分布广，可透过血脑屏障，CSF中达有效浓度有明显耳毒性和一定肾毒性糖肽类120120对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE 抗菌作用与万古霉素相仿，对溶血性葡萄球菌等CNS作用差于万古霉素。半衰期长 45100h，肾功减退者更长 尿排出50，血、腹透不能清除糖肽类（替考拉宁，teicoplanin）121121成人每日200400mg(36mg/kg/日)静脉滴注或
46、肌注 临床有效率85。耳肾毒性较轻，局部反应少。糖肽类（替考拉宁，teicoplanin）122122禁用于对万古霉素或去甲万古霉素过敏的患者。不宜用于： 预防用药； MRSA带菌者； 粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药； 局部用药。 注意事项 123123本类药物具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，监测血药浓度，注意听力改变，必要时监测听力。注意事项 124124有用药指征的肾功能不全、老人、新生儿、早产儿或原有肾、耳疾病者应根据肾功能减退程度调整剂量，同时监测血药浓度，疗程一般不超过14天。万古霉素属妊娠期用药C类，妊娠期患者应避免应用。确有指征时，需进行血药浓度监测，据以
47、调整剂量。哺乳期用药期间应暂停哺乳。注意事项125125应避免将本类药物与各种肾毒性药物合用。与麻醉药合用时，可能引起血压下降。必须合用时，两药应分瓶滴注，并减缓万古霉素滴注速度，注意观察血压。注意事项126126环脂肽类抗生素2003年达托霉素4mg/kg获得美国FDA批准，用于治疗复杂皮肤和软组织感染（cSSTI）2006年达托霉素6mg/kg获得美国FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌血流感染（包括MSSA和MRSA）， 以及并发右侧感染性心内膜炎的血流感染达托霉素1271272009年达托霉素6mg/kg在中国获得SFDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌
48、血症）无肺炎的适应证达托霉素128128与其他抗菌药物不同几乎没有交叉耐药与革兰阳性菌细胞膜不可逆结合插入细胞膜依赖Ca2+使细胞膜快速去极化-泵出钾离子-破坏离子浓度梯度导致细菌非溶解性死亡-细菌生物系统多处受损抑制DNA、RNA和蛋白质合成达托霉素-独特的快速杀菌作用机制Data on file. Cubist Pharmaceuticals, Lexington, MA; Lakey JH, Ptak M. Biochem. 1988;27:4639-4645; Novo D, Perlmutter NG, Hunt RH, Shapiro HM. Cytometry. 1999;35:
49、55-63 Silverman JA, Perlmutter NG, Shapiro HM. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2538-2544: Wu M, Hancock RE. J Biol Chem. 1999;274:29-35.129129p体征/症状轻度/中度肌痛/乏力CPK (MM) 升高 4ULNp特点发病超过7天诊断u3天内出现症状u10天内CPK升高p对平滑肌和心肌没有毒性人体研究 动物研究达托霉素对肌肉的影响CPK= 肌酸磷酸激酶. CUBICIN (daptomycin for injection) Prescribing I
50、nformation. May 2006.130130 氟喹诺酮类有下列特点：抗菌谱广，尤其对需氧革兰阴性杆菌具强大抗菌作用；体内分布广泛，组织体液内药浓度高；消除半衰期较长，可每日给药12次；多数品种有口服及注射剂，使用方便；不良反应大多较轻，严重不良反应较少见。氟喹诺酮类1311311st：主要作用于肠杆菌科细菌，如萘定酸、吡哌酸2nd：抗菌谱广，对GPC亦具良好作用，临床适应证较广，如诺氟、培氟、氧氟、环丙、洛美等3rd：对肺炎链球菌等GPC的活性更强，左氧、司帕、替马、妥舒、格帕等4th：抗菌谱更广，对GPC和厌氧菌具强大活性，细菌对之较少发生耐药性，如曲伐、加替、莫西、克林、吉米、S
51、ita等氟喹诺酮类132132适应证泌尿生殖系统感染 呼吸道感染 伤寒沙门菌感染 志贺菌属肠道感染 腹腔、胆道感染及盆腔感染氟喹诺酮类133133适应证甲氧西林敏感葡萄球菌属感染 骨、关节感染部分品种作为治疗耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染的二线用药氟喹诺酮类134134新喹诺酮更适于治疗CA-RTI呼吸道常见病原菌GPBGNB不典型病原体新喹诺酮+内酰胺类+-大环内酯类+新喹诺酮与-内酰胺类相比抗非典型致病菌活性增强新喹诺酮与大环内酯类相比抗细菌谱更广、活性更强135135对喹诺酮类药物过敏的患者禁用。18岁以下未成年患者避免使用本类药物。制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物
52、的吸收，应避免同用。妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物。喹诺酮类药物应用时均需注意136136本类药物不宜用于有癫痫或其他CNS基础疾病的患者。肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药，以防发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等CNS严重不良反应。本类药物可能引起皮肤光敏反应、关节病变、肌腱断裂等，并偶可引起心电图QT间期延长等，用药期间应注意观察。喹诺酮类药物应用时均需注意137137广谱抗菌作用，与TMP联合具协同作用，可覆盖嗜麦芽、黄杆菌、洋葱、MRS、诺卡菌、卡氏肺孢菌等，对MRSA具有活性口服吸收完全，组织分布广，前列腺、脑脊液中可达有效浓度磺胺类138138全身应用
53、的磺胺类药：适用于大肠等敏感肠杆菌科细菌引起的急性单纯性UTI；敏感流感杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的中耳炎，脑膜炎球菌所致的脑膜炎磺胺药类适应证139139SMZ-TMP适应证：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的急性中耳炎大肠埃希菌等敏感株引起的反复发作性、复杂性尿路感染、伤寒和其他沙门菌属感染，卡氏肺孢菌肺炎，以及星形奴卡菌病磺胺药类适应证140140复方磺胺嘧啶：可作为脑膜炎奈瑟球菌脑膜炎的预防用药磺胺林与甲氧苄啶合用对间日疟及恶性疟原虫（包括对氯喹耐药者）有效磺胺多辛与乙胺嘧啶等抗疟药联合可用于氯喹耐药虫株所致疟疾的治疗
54、和预防磺胺类药不宜用于A组溶血性链球菌所致扁桃体炎或咽炎以及立克次体病、支原体感染治疗磺胺药类适应证141141禁用于对任何一种磺胺类药物过敏以及对呋塞米、矾类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制剂过敏者。本类药物引起的过敏反应多见，并可呈重症，因此过敏体质及对其他药物有过敏史的患者应尽量避免使用。注意事项142142本类药物可致粒细胞减少、血小板减少及再生障碍性贫血，用药期间应定期检查血象变化。本类药物可致肝损害，严重者可发生肝坏死，用药期间需定期测定肝功能。肝病患者应避免使用本类药物。注意事项143143本类药物可致肾损害，用药期间应监测肾功能。肾功能减退、失水、休克及老年患者应用本类药物
55、易加重或出现肾损害，应避免使用。本类药物可引起脑性核黄疸，因此禁用于新生儿及2月龄以下婴儿。妊娠期、哺乳期患者应避免用本类药物。用药期间应多饮水，保持充分尿量，以防结晶尿的发生；必要时可服用碱化尿液的药物。注意事项144144p共同特点抗菌谱广对许多GPC和GNB均具抗菌作用口服后血药浓度低，组织渗透性差药物接触脓液后仍保持抗菌效能，故可局部外用p临床应用呋喃妥因：适用于E. coli、腐葡、肠球菌属及克雷伯菌属等敏感菌株所致的AUC；亦可用于预防尿路感染。呋喃唑酮：主要用于治疗志贺菌属、沙门菌、霍乱弧菌引起的肠道感染。呋喃西林：仅局部用于治疗创面、烧伤、皮肤等感染；也可用于膀胱冲洗。硝基呋喃
56、类145145本类药物对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具强大抗微生物活性可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染，包括腹腔、盆腔感染、肺脓肿、脑脓肿等，但通常需与抗需氧菌抗菌药物联合应用甲硝唑和替硝唑适应证146146口服可用于艰难梭菌所致的假膜性肠炎、幽门螺杆菌所致的胃窦炎、牙周感染及加德纳菌阴道炎等可用于肠道及肠外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、结肠小袋纤毛虫等寄生虫病的治疗与其他抗菌药物联合，可用于某些盆腔、肠道及腹腔等手术的预防用药甲硝唑和替硝唑适应证147147禁用于对硝基咪唑类药物过敏者妊娠早期（3个月内）患者应避免应用。哺乳期患者用药期间应停止哺乳。本类药物可能引起粒细胞减少及周
57、围神经炎等，神经系统基础疾患及血液病患者慎用。用药期间禁止饮酒及含酒精饮料。肝功能减退可使本类药物肝脏代谢减慢而导致药物在体内蓄积，因此肝病患者应减量应用。注意事项 148148恶唑烷酮类（Oxazolidinones）对葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属均显示了良好的抗菌作用，包括耐药菌株。对厌氧菌亦具抗菌活性，对艰难梭菌的作用与万古霉素相似，对拟杆菌属和梭杆菌属具有一定抗菌作用。利奈唑胺为抑菌剂，但对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用。利奈唑胺（Linezolid）149149本品适用于万古霉素耐药肠球菌感染，包括同时合并菌血症；由金葡菌和肺炎链球菌所致医院获得性肺炎，包括MRSA和MDSP；
58、金葡菌、化脓性链球菌、无乳链球菌所致皮肤软组织感染；肺炎链球菌、金葡菌所致社区获得性肺炎。利奈唑胺（Linezolid）150150不良反应与防治较常见的不良反应（1%）包括：腹泻、头痛、恶心、呕吐、失眠、便秘、皮疹、头晕、发热、口腔念珠菌病（1.1%）、阴道念珠菌病口腔念珠菌病、阴道念珠菌病。实验室检查有肝功能异常、尿素氮升高、血小板减少症。偶见可逆性的骨髓抑制。利奈唑胺（Linezolid）151151利福平、利福喷汀及利福布汀适应证结核病及其他分枝杆菌感染：利福平与异烟肼、吡嗪酰胺联合是各型肺结核短程疗法的基石。利福喷汀也可替代利福平作为联合用药之一。利福布汀可用于免疫缺陷患者鸟分枝杆菌
59、复合群感染的预防与治疗麻风：利福平为麻风联合化疗中的主要药物之一利福霉素类152152利福平、利福喷汀及利福布汀适应证预防用药：利福平可用于脑膜炎奈瑟球菌咽部慢性带菌者或与该菌所致脑膜炎患者密切接触者的预防用药；但不宜用于治疗脑膜炎球菌感染，因细菌可能迅速产生耐药性 个别情况下甲氧西林耐药金葡菌、表葡菌所致的严重感染，可以考虑采用万古霉素联合利福平治疗 利福霉素类153153禁用于对本类药物过敏的患者和曾出现血小板减少性紫癜的患者 妊娠3个月内患者应避免用利福平；妊娠3个月以上的患者有明确指征用利福平时，应充分权衡利弊后决定是否采用注意事项154154肝功能不全、胆管梗阻、慢性酒精中毒患者应用
60、利福平时应适当减量 用药期间，应定期复查肝功能、血常规 结核病患者应避免用大剂量间歇用药方案注意事项155155抗厌氧菌药物p几乎总有抗厌氧菌活性甲硝唑、替硝唑氯霉素碳青霉烯类酶抑制剂合剂p通常有抗厌氧菌活性头霉素类林克酰胺类广谱青霉素p呈现不同的抗厌氧菌活性青霉素氧头孢烯类个别头孢菌素四环素万古霉素大环内酯类FQs156156抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福喷丁、利福布汀其他抗结核分枝杆菌病药氨基糖苷类、卷曲霉素、氟喹诺酮类、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺与丙硫异烟胺、氨硫脲、环丝氨酸、异烟肼-利福平-吡嗪酰胺（卫非特）、异烟肼-利福平（卫非宁）抗结核病药和抗麻风病药157157
61、对繁殖期结核分枝杆菌具杀菌作用，对细胞内细菌也有杀灭作用。本品单用可适用于结核病的预防；异烟肼与其他抗结核病药联合，适用于各型结核病及其他分枝杆菌感染的治疗。异烟肼(Isoniazid, INH)158158主要不良反应有短暂血清氨基转移酶增高，偶有黄疸；周围神经炎，与剂量较大有关；皮疹、药物热。偶见粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、维生素B6缺乏症、代谢性酸中毒、内分泌功能失调等。异烟肼(Isoniazid, INH)159159抗菌谱广，对结核分枝杆菌有良好作用；对革兰阳性菌亦有强大抗菌活性，对革兰阴性菌、麻风分枝杆菌及多数厌氧菌亦有抗菌作用；通过抑制DNA依赖性RNA多聚酶的亚单位，使DNA
62、和蛋白质合成停止。利福平（Rifampicin, RFP） 160160本类药物主要用于结核病及麻风的治疗，利福平尚可与红霉素联合治疗军团菌病，与万古霉素联合可用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致严重感染。主要不良反应为肝毒性，合用异烟肼可加重肝损害，服药期间尿、唾液、痰、汗及泪液呈橘红或红色。利福平（Rifampicin, RFP） 161161对结核分枝杆菌的作用较弱，不及异烟肼、利福平和链霉素，但对巨噬细胞内代谢缓慢的半休眠菌株有独特的杀菌作用。与其他抗结核病药联合应用有协同作用；本品为短程化疗给药方案中的基本药物之一。不良反应主要为肝损害，亦可引起尿酸升高和过敏反应。吡嗪酰胺（Pyrazina
63、mide,PZA） 162162对细胞内外的结核分枝杆菌有高度抗菌作用，仅对繁殖期的结核分枝杆菌有活性。通过干扰细菌RNA的合成而抑制细菌的繁殖。适用于治疗耐药结核分枝杆菌引起的各型结核病及非典型分枝杆菌感染的治疗。常与其他抗结核病药合用。不良反应有视力减退、视野缩小（视神经炎），偶有胃肠道反应。乙胺丁醇（Ethambutol, EMB）163163为利福类药物的衍生物，具有广谱抗菌作用，抗菌谱同利福平，但抗菌作用更强。利福喷丁对分枝杆菌生长延迟时间明显长于利福平，是利福平的1.561.7倍，故间歇治疗活性高。利福喷丁（Rifapentine, Rft）164164主要适用于治疗各系统、各种类
64、型的初治，复治的结核病和非结核分枝杆菌病亦需与其他抗结核药物伍用，并可治疗对利福类以外的其他抗结核药物耐药病例。利福喷丁的肝毒性发生率低于利福平。利福喷丁（Rifapentine, Rft）165165是新一代螺旋哌啶基利福霉素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低及抗耐药菌，长效和副作用小的优点。适用于不能耐受利福平者，主要用于耐利福平的病例及非结核分枝杆菌病的治疗。在美国被用于晚期HIV或AIDS病人合并鸟复合分枝杆菌病的治疗。在欧洲多用于耐多药结核病的治疗。利福布汀（Rifabutin-RFB,B）166166链霉素(Streptomycin，SM)，具有较强的抗结核分枝杆菌(MTB)的作用
65、，也是第一个用于抗结核治疗的药物。氨基糖苷类 167167卡那霉素对MTB有杀菌作用，且对耐链霉素的MTB仍然敏感，主要用于治疗对卡那霉素仍敏感的复治、耐药病例。用于抗结核治疗时，需与其他抗结核药物配伍。具有较强的抗结核分枝杆菌作用，对非结核分枝杆菌亦有良好的抗菌作用。抗结核治疗主要用于对链霉素耐药者的治疗。氨基糖苷类 168168为二线抗结核药。特点为：抗结核分枝杆菌的作用较乙胺丁醇和对氨水杨酸钠差，主要抑制细菌的蛋白合成而起作用；耐药性产生较缓慢；卷曲霉素（Capreomycin） 169169为二线抗结核药。特点为：口服吸收差，需注射给药；不良反应与链霉素相同，可有蛋白尿、听力减退，前庭
66、功能障碍，神经肌肉接头阻滞和过敏反应等。卷曲霉素（Capreomycin） 170170目前常用的具有抗分枝杆菌作用的氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星。对MTB具有不同程度的杀菌活性。莫西沙星对MTB抗菌活性是左氧氟沙星的2倍，是氧氟沙星的4倍。对非结核分枝杆菌也有杀菌作用。氟喹诺酮类抗菌药171171本类药物适用于各类型复治、耐药结核病的治疗。亦可作为不能耐受一线抗结核药物初治结核患者化疗方案的组成成分。氟喹诺酮类药物与现有其他抗结核药物无交叉耐药性。不良反应及防治参见有关章节。氟喹诺酮类抗菌药172172对结核分枝杆菌仅具抑菌作用，主要影响叶酸代谢，竞争性抑制分枝杆菌素的合
67、成而发挥抑菌作用。本品为二线抗结核病药。不良反应较多见（1030），主要为胃肠道反应，亦可有皮疹、发热、关节痛等过敏反应。偶可引起血清氨基转移酶增高，肝损害，白细胞减低等。 对氨基水杨酸钠（Para- aminosalicylic acid,PAS） 173173两者均为异烟酸的衍生物对结核分枝杆菌具抑制作用，其化学结构和作用机制与异烟肼相似，但活性较低；两者均为二线抗结核药，与其他抗结核病药联合应用。 不良反应多见，主要为胃肠道反应和肝毒性，偶见精神障碍。乙硫异烟胺（Ethionamide）与丙硫异烟胺（Prothionamidam）174174为二线抗结核药对结核分枝杆菌具抑制作用；口服吸
68、收好，体内分布广；不良反应较多见，有胃肠道反应、肝损害、血液系统和神经系统等反应。氨硫脲（Thioacetazone） 175175为二线抗结核药，特点为对结核分枝杆菌的抑制作用弱，为异烟肼的1/1000，但对耐异烟肼和链霉素的菌株仍具作用；细菌对本品耐药性产生较慢；口服吸收好，分布广，能渗入脑脊液；头昏、嗜睡、抑郁、惊厥等中枢神经系统毒性反应较常见。环丝氨酸(Cycloserine)176176常用的有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺复合制剂和利福平、异烟肼复合制剂前者适用于结核病初治和复治(非耐多药性)结核病患者的23个月强化期的治疗，后者适合于上述病人的46个月维持期治疗。固定剂量复合制剂177
69、177氨苯砜 为目前治疗麻风病的主要药物之一，通过抑制麻风分枝杆菌的生长繁殖发挥作用氯法齐明 通过干扰麻风分枝杆菌的核酸代谢，抑制细菌蛋白合成，其作用较氨苯砜慢，可作为联合用药之一抗麻风病药178178抗真菌药 50年发展史NystatinAmphotericin B (1958)Griseofulvin5-FCMiconazoleKetoconazoleFluconazoleItraconazole L-AmB ABCD ABLCTerbinafineVoriconPosaconSordarinsCaspofunginMicafunRavuconAnidulafungin#ofdrugs17
70、9179适应证隐球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病两性霉素B180180适应证由申克孢子丝菌引起的孢子丝菌病曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等本药尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物两性霉素B181181适应证不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐引起的肾毒性或出现与静脉用药相关的严重毒性反应两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效的患者L-Am B还适用于粒细胞缺乏患者发热疑为真菌感染的经验治疗两性霉素B含脂复合剂 182182Efficacy Lipid formulation AMB-deoxyNephrotoxicity
71、L-AMB ABLC ABCD AMB-deoxyInfusion related toxicity L-AMB ABLC ABCD ABLC ABCD AMB-deoxy两性霉素B含脂复合剂 183183对本类药物过敏的患者禁用。两性霉素B毒性大，不良反应多见，但获肯定疗效，因此必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应两方面权衡考虑是否选用本药。注意事项184184两性霉素B所致肾功能损害常见，少数患者可发生肝毒性、低钾血症、血液系统毒性，因此用药期间应定期测定肾、肝功能、血电解质、周围血象、心电图等，出现肾功能损害时，应根据其损害程度减量给药或暂停治疗。原有严重肝病者不宜选用本类药物。注
72、意事项185185原有肾功能减退，或两性霉素B治疗过程中出现严重肾功能损害或其他不良反应，不能耐受两性霉素B（去氧胆酸盐）治疗者，可考虑选用两性霉素B含脂制剂。本类药物需缓慢避光静脉滴注，常规制剂每次静脉滴注时间为46小时或更长；含脂制剂通常为24小时。给药前可给予解热镇痛药或抗组胺药或小剂量地塞米松静脉推注，以减少发热、寒战、头痛等全身反应。注意事项186186如果治疗中断7天以上，需重新自小剂量(0.25 mg/kg)开始用药，逐渐递增剂量妊娠期患者须有明确指征时方可应用哺乳期患者用药期间应暂停哺乳注意事项187187适用于敏感新生隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗本药单独应用时易引起真
73、菌耐药，通常与两性霉素B联合应用 氟胞嘧啶 188188本药禁用于严重肾功能不全及对本药过敏的患者。下列情况应慎用本药：骨髓抑制、血液系统疾病或同时接受骨髓抑制药物，肝、肾功能损害。老年及肾功能减退患者应根据肾功能减退程度调整剂量，并尽可能进行血药浓度监测。注意事项189189用药期间定期检查血象、尿常规及肝、肾功能定期进行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后应补给一次剂量妊娠期患者有明确应用指征时，应仔细权衡利弊后决定是否应用。哺乳期患者用药期间暂停哺乳不推荐儿童患者应用本药注意事项190190吡咯类抗真菌药咪唑类酮康唑咪康唑克霉唑三唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑191191念珠菌病口咽部和食道
74、念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌阴道炎隐球菌病脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经AmB+5Fc治疗病情好转后可选用本药作为维持治疗药物球孢子菌病芽生菌病组织胞浆菌病 氟康唑192192念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病本药难以到达脑脊液中，故不用于上述真菌感染累及脑膜者由于本药的肝毒性，近年来全身应用较前减少酮康唑适应证193193口服液生物利用度达55，适用于粒细胞缺乏患者怀疑真菌感染的经验治疗口咽部和食道念珠菌病的治疗静脉注射液适用于粒细胞缺乏患者怀疑真菌感染的经验治疗，治疗肺部及肺外芽生菌病；组织胞浆菌病，
75、包括慢性空洞性肺部疾病和非脑膜组织胞浆菌病；不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的的肺部或肺外曲霉病 注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药不宜用于UTI和CNS感染的治疗 伊曲康唑口服液及静脉注射液194194治疗侵袭性曲霉病食道念珠菌病治疗不能耐受其他药物或其他药物无效的尖端足分支霉（波伊德假霉样真菌）和镰孢菌，包括腐皮镰孢菌所致的严重真菌感染粒缺患者念珠菌血症念珠菌所致播散性皮肤感染、腹部、肾脏、膀胱壁及伤口感染伏立康唑适应证195195禁用于对本类药物及其赋形剂过敏的患者本类药物可致肝毒性，以酮康唑较为多见。多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性，包括肝衰竭和死亡，因此在
76、治疗过程中应严密观察临床征象及监测肝功能，一旦出现临床症状或肝功能持续异常，须立即停止治疗。肝病患者有明确应用指征时，应权衡利弊后决定是否用药注意事项196196本类药物禁止与西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑仑合用，因可导致严重心律紊乱。本药有肝毒性，在治疗过程中应定期检查肝功能，出现异常应及时停药。慢性或活动性肝病的患者不宜应用本药。肾功能受损（肌酐清除率低于50 ml/min或血肌酐超过300 mol/L）的患者应当服用正常剂量的一半。注意事项197197妊娠期患者确有应用指征时，应在充分权衡利弊后慎重用药。哺乳期妇女在服药期间，应停止哺乳。 暂不推荐儿童患者使用本药。利福平可促进血浆中
77、本药的清除，甲腈咪呱可抑制血浆中本药的清除，合并用药时应注意调整剂量。注意事项198198伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史者伊曲康唑注射剂中的赋形剂主要经肾排泄，因此注射剂不可用于肾功能减退、肌酐清除率30 ml/min者注意事项199199妊娠期患者确有应用指征时，应充分权衡利弊后决定是否应用。哺乳期患者用药期间应停止哺乳。氟康唑和伊曲康唑不推荐用于6个月以下婴儿。儿童确有应用指征时，须充分权衡利弊后决定是否应用。注意事项200200C. albicans棘白菌素类Data on file, MSD; Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et
78、 al Data on file, MSD; Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents ChemotherAntimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332. 1997;41:2326-2332.C. glabrataC. glabrata白念珠菌白念珠菌C. parapsilosisC. parapsilosisC. tropicalisC. tropicalisC. kruseiC. kruseiC. guilliermondiiC. guilliermondiiC. lipoly
79、ticaC. lipolyticaC. dubliniensisC. dubliniensisC. kefyrC. kefyrC. lusitaniaeC. lusitaniaeC. rugosaC. rugosaA. flavusA. flavusA. fumigatusA. fumigatusA. terreusA. terreusA. nigerA. nigerA. nidulansA. nidulans非白念珠菌非白念珠菌曲霉属曲霉属广谱抗真菌活性广谱抗真菌活性C. C. pseudotropicalpseudotropicalisis201201念珠菌血流感染和下列念珠菌感染：腹腔脓
80、肿、腹膜炎和胸腔感染食道念珠菌病侵袭性曲霉病 难治性 不能耐受其他治疗（即AmB、AmB含脂复合剂和/或伊曲康唑）粒缺发热经验治疗卡泊芬净的适应证202202适用于：治疗念珠菌属血流感染、急性播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿，食道念珠菌病；造血干细胞移植患者移植前预防念珠菌病。米卡芬净203203适用于下列真菌感染的治疗：念珠菌血症和其他念珠菌感染（腹腔内脓肿和腹膜炎）；食道念珠菌病。阿尼芬净204204适应证甲真菌病皮损广泛的浅表皮肤真菌感染如体股癣、手足癣头癣特比萘芬205205Comparative spectrum of activityFungusFungus AMBAMB F
81、CZFCZ ITZITZ V VZ Z PCZPCZ RCZRCZ CFCF MFMF A AF FCandida albicansCandida albicansCandida tropicalisCandida tropicalisCandida parapsilosisCandida parapsilosisCandida kruseiCandida kruseiCandida glabrataCandida glabrataCryptococcus neoformansCryptococcus neoformansHistoplasma capsulatumHistoplasma ca
82、psulatumBlastomyces dermatitidisBlastomyces dermatitidisCoccidiodes immitisCoccidiodes immitisParacocci brasiliensisParacocci brasiliensisPneumocystis cariniiPneumocystis cariniiAspergillus fumigatusAspergillus fumigatusMucor sppMucor sppRhizopusRhizopus spp sppFusariumFusarium spp spp206206本章幻灯作者：李光辉（复旦大学）207207
