药品生产验证与再验证

《药品生产验证与再验证》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药品生产验证与再验证（70页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、药品生产验证与再验证药品生产验证与再验证第一章第一章 总述总述1 1 1 1、介绍验证的必要性、介绍验证的必要性、介绍验证的必要性、介绍验证的必要性2 2 2 2、企业现阶段在验证工作实施过程中存在的问题、企业现阶段在验证工作实施过程中存在的问题、企业现阶段在验证工作实施过程中存在的问题、企业现阶段在验证工作实施过程中存在的问题3 3 3 3、验证的组织机构设置及日常管理、验证的组织机构设置及日常管理、验证的组织机构设置及日常管理、验证的组织机构设置及日常管理4 4 4 4、验证的分类及应用范围、验证的分类及应用范围、验证的分类及应用范围、验证的分类及应用范围5 5 5 5、验证的文件形式、验

2、证的文件形式、验证的文件形式、验证的文件形式6 6 6 6、培训在验证工作中的重要地位、培训在验证工作中的重要地位、培训在验证工作中的重要地位、培训在验证工作中的重要地位 一、药品生产验证的必要性一、药品生产验证的必要性 是质量保证体系的需要，是产品生产的基础，质量保证的三个是质量保证体系的需要，是产品生产的基础，质量保证的三个基本原则：基本原则：1 1、质量、安全及其有效性必须设计和建立在产品之中；、质量、安全及其有效性必须设计和建立在产品之中；2 2、质量不能从产品中检查出来；、质量不能从产品中检查出来； 3 3、每个生产步骤都到控制。、每个生产步骤都到控制。 工艺和系统验证是达到这个目标

3、的根本条件。工艺和系统验证是达到这个目标的根本条件。（药品生产质量管理规范是质量保证体系的一部分，同时引入全面质量管理的概念）验证是药品（药品生产质量管理规范是质量保证体系的一部分，同时引入全面质量管理的概念）验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMPGMP的基础。的基础。 相关信息： 2006年，142家药品生产企业被停产停业整顿，依法吊销4家企业的药品生产许可证，收回GMP(药品生产质量管理规范)认证证书86张。 2006年10月份，国家局修订的GMP征求意见稿已公布，全文十五章三百四十三条。 2006年9月，药品GMP认证检查

4、项目共265项，其中关键项目（条款号前加“*”）127项,一般项目139项。 二、现阶段企业在进行验证工作中可能存在的二、现阶段企业在进行验证工作中可能存在的二、现阶段企业在进行验证工作中可能存在的二、现阶段企业在进行验证工作中可能存在的问题问题问题问题 缺乏时间缺乏时间缺乏时间缺乏时间 缺乏人员缺乏人员 缺乏足够的经验和知识缺乏足够的经验和知识 工艺的改变工艺的改变工艺的改变工艺的改变 各种验证间关系不明确各种验证间关系不明确各种验证间关系不明确各种验证间关系不明确 缺乏完善的文件体系缺乏完善的文件体系 缺乏实施验证缺乏实施验证缺乏实施验证缺乏实施验证 低水平的文件设计低水平的文件设计三、验

5、证的组织机构设置及管理程序三、验证的组织机构设置及管理程序 确定验证的组织机构应为常设机构确定验证的组织机构应为常设机构 成立验证领导小组（作为公司文件明确）成立验证领导小组（作为公司文件明确） 分设各验证工作小组分设各验证工作小组 明确领导小组及工作小组的验证工作职责明确领导小组及工作小组的验证工作职责明确领导小组及工作小组的验证工作职责明确领导小组及工作小组的验证工作职责 确立验证项目（新增项目的确定）确立验证项目（新增项目的确定） 确立验证工作程序确立验证工作程序 确立验证文件的管理方式确立验证文件的管理方式 验证工作程序确立的原则验证工作程序确立的原则 对验证文件的形式进行规定对验证文

6、件的形式进行规定 验证方案的起草、审核、批准验证方案的起草、审核、批准 验证工作的实施验证工作的实施 验证实施情况的总结验证实施情况的总结 验证结果的总结验证结果的总结 验证报告验证报告 验证过程中存在问题的纠偏程序验证过程中存在问题的纠偏程序验证过程中存在问题的纠偏程序验证过程中存在问题的纠偏程序 可能在的问题可能在的问题 未进行授权未进行授权 无组织机构无组织机构 验证职责不明确验证职责不明确验证职责不明确验证职责不明确 主管验证工作的领导对验证工作不了解主管验证工作的领导对验证工作不了解 验证参与的主要人员变更后工作未继续验证参与的主要人员变更后工作未继续验证参与的主要人员变更后工作未继

7、续验证参与的主要人员变更后工作未继续 没有制订验证的工作计划（年计划）没有制订验证的工作计划（年计划）没有制订验证的工作计划（年计划）没有制订验证的工作计划（年计划）四、验证的几种分类四、验证的几种分类1 1、前验证、前验证 开发阶段进行的验证。开发阶段进行的验证。 在预先计划的验证方案基础上，建立用于生产的工在预先计划的验证方案基础上，建立用于生产的工艺过程、程序、系统、设备或机械达到与预期目的一艺过程、程序、系统、设备或机械达到与预期目的一样的文件依据。样的文件依据。 是新工艺、新品种向生产转移的的必要条件，是新是新工艺、新品种向生产转移的的必要条件，是新品研究的终点，同时也是正常生产的起

8、点。品研究的终点，同时也是正常生产的起点。 无菌产品的灭菌工艺必须进行前验证无菌产品的灭菌工艺必须进行前验证2 2 2 2、同步验证、同步验证、同步验证、同步验证 一般用于产品验证及设备、系统的初次验证一般用于产品验证及设备、系统的初次验证 对于产品验证一般要求在前验证的基础上对完整的对于产品验证一般要求在前验证的基础上对完整的工艺参数控制过程进行验证。工艺参数控制过程进行验证。 对于产品验证至少头三批正常生产批量的生产过程对于产品验证至少头三批正常生产批量的生产过程中进行对关键步骤和关键点的监控。中进行对关键步骤和关键点的监控。 先决条件：要有完善的取样计划，经验证的检验方先决条件：要有完善

9、的取样计划，经验证的检验方法及基本完善的生产工艺。法及基本完善的生产工艺。3 3 3 3、回顾性验证、回顾性验证、回顾性验证、回顾性验证 对过去生产中累计的结果进行分析，来评估工艺过程的一致对过去生产中累计的结果进行分析，来评估工艺过程的一致性。性。 一般用于产品的再验证或工艺用水系统的再验证。一般用于产品的再验证或工艺用水系统的再验证。 一般用于生产批次量较多的品种。有至少一般用于生产批次量较多的品种。有至少6 6至至2020批以上的符合批以上的符合要求的数据。要求的数据。 运用统计学的方法，对所得数据进行总结，对偏差进行分析并运用统计学的方法，对所得数据进行总结，对偏差进行分析并得出验证结

10、果。得出验证结果。 确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（三同一原则）。确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（三同一原则）。 一般不作为首选验证方案，也不需要预先制订方案。一般不作为首选验证方案，也不需要预先制订方案。4 4 4 4、再验证、再验证、再验证、再验证 是一种重复进行的工艺验证，以提供根据变更控制是一种重复进行的工艺验证，以提供根据变更控制程序对工艺过程程序对工艺过程/ /设备中的变更并没有对产品工艺特设备中的变更并没有对产品工艺特性及质量造成影响的证明。性及质量造成影响的证明。 验证工作程序中应明确再验证的周期。验证工作程序中应明确再验证的周期。 5 5 5 5、变更控制

11、、变更控制、变更控制、变更控制 主要可分为需要验证的变更和不需验证的变更：主要可分为需要验证的变更和不需验证的变更： 生产工艺的改变；生产工艺的改变； 质量标准的改变；质量标准的改变； 原料让步放行等。原料让步放行等。 设备系统的变更一般在验证中体现，不走变更程序。设备系统的变更一般在验证中体现，不走变更程序。 所有的变更，均要经过相关专业的会审，一般由公所有的变更，均要经过相关专业的会审，一般由公司司QAQA批准。（欧盟及美国批准。（欧盟及美国GMPGMP的规定）的规定）五、验证文件的形式五、验证文件的形式 根据企业特点自行确定，一般要有以下几个方面：根据企业特点自行确定，一般要有以下几个方

12、面： 1 1、验证的组织及分工、验证的组织及分工 2 2、验证计划、验证计划 3 3、验证的方案及审批、验证的方案及审批 4 4、验证的实施过程、验证的实施过程 5 5、验证的总结、验证的总结 6 6、验证结果的审批、验证结果的审批 7 7、验证报告、验证报告六、培训在验证工作中的重要性六、培训在验证工作中的重要性 培训的目的培训的目的 培训的对象培训的对象 培训的内容培训的内容 培训的方式培训的方式 培训的记录及归档培训的记录及归档 第二章第二章清洁验证及再验证清洁验证及再验证一、清洁验证的重要性一、清洁验证的重要性 清洁方法是药品生产过程的重要组分。清洁方法是药品生产过程的重要组分。 清洁

13、方法不当，药品就可能受到前批生产留下的多清洁方法不当，药品就可能受到前批生产留下的多种物质的污染。种物质的污染。 清洁剂有残留污染的可能性。清洁剂有残留污染的可能性。 微生物的残留对下批产品的生产可能带来污染。微生物的残留对下批产品的生产可能带来污染。 进行清洁验证是确认清洁方法有效性的依据。进行清洁验证是确认清洁方法有效性的依据。 清洁有效期的确定依据。清洁有效期的确定依据。 （清洁、消毒方法的所有内容都在验证之列）（清洁、消毒方法的所有内容都在验证之列） 二、企业在验证中存在的问题二、企业在验证中存在的问题 品种选择品种选择 多个品种生产时，是否使用了相同的清洁方法；多个品种生产时，是否使

14、用了相同的清洁方法； 不同清洁方法进分别进行清洁验证；不同清洁方法进分别进行清洁验证； 一般情况下，同一设备采用一种清洁方法。一般情况下，同一设备采用一种清洁方法。 最难清洁物质的确定最难清洁物质的确定 活性成分活性成分 溶解度考察溶解度考察 中药的特殊情况中药的特殊情况二、企业在验证中存在的问题二、企业在验证中存在的问题 清洁方法单一清洁方法单一 清洁操作规程制定不完善，与现有设备及品种的清洁需求不一清洁操作规程制定不完善，与现有设备及品种的清洁需求不一致，不能达到清洁效果。致，不能达到清洁效果。 未针对不同品种采用不同的清洁方法。未针对不同品种采用不同的清洁方法。 清洁剂与消毒剂选择不合理

15、。清洁剂与消毒剂选择不合理。 清洁验证目的不明确清洁验证目的不明确 未针对清洁操作规程进行。未针对清洁操作规程进行。 二、企业在验证中存在的问题二、企业在验证中存在的问题 最难清洁部位和取样点最难清洁部位和取样点 死角、清洁剂不易接触的部位、压力和流速迅速变化部位、容死角、清洁剂不易接触的部位、压力和流速迅速变化部位、容易吸附残留物的部位等。（取样难度）易吸附残留物的部位等。（取样难度） 残留量限度的确定残留量限度的确定 分析方法客观能达到的能力，浓度限度为分析方法客观能达到的能力，浓度限度为10mg/kg10mg/kg。（接触面。（接触面积、最小批量、安全因子等）积、最小批量、安全因子等）

16、生物活性限度，正常日剂量的生物活性限度，正常日剂量的1/10001/1000。（共用面积、最低日治。（共用面积、最低日治疗量、安全因子、批数量等）疗量、安全因子、批数量等） 目检不得有可见的残留物。目检不得有可见的残留物。 微生物限度要求，（每微生物限度要求，（每2525cmcm2 2不得超过不得超过50CUF50CUF） 二、企业在验证中存在的问题二、企业在验证中存在的问题 取样与检验方法取样与检验方法 最终淋洗水取样（用量必须小于最小批量）最终淋洗水取样（用量必须小于最小批量） 擦拭取样（面积、擦拭方法、处理方法等）擦拭取样（面积、擦拭方法、处理方法等） 空白取样法空白取样法 回收率的研究

17、（空白与对照相结合）回收率的研究（空白与对照相结合） 清洁有效期确定的依据清洁有效期确定的依据 三、设备清洁的再验证三、设备清洁的再验证1 1、再验证的周期要求、再验证的周期要求 清洁程序做了重要修改清洁程序做了重要修改 生产的产品改变，现有的清洁程序可能对之不适用生产的产品改变，现有的清洁程序可能对之不适用 设备形状有重大变更设备形状有重大变更 规定配制的清洁剂浓度或品种发生变化规定配制的清洁剂浓度或品种发生变化 到了规定的清洁的再验证周期到了规定的清洁的再验证周期三、设备清洁的再验证三、设备清洁的再验证2 2、偏差处理、偏差处理 超出规定限度并证明非检验方法所致超出规定限度并证明非检验方法

18、所致 考虑清洁规程的可行性考虑清洁规程的可行性 考虑验证方案的可行性考虑验证方案的可行性 做好详细记录并经审核批准重新修订实施做好详细记录并经审核批准重新修订实施3 3、再验证的方法、再验证的方法 验证小组开展活动，提出再验证计划。验证小组开展活动，提出再验证计划。 选定清洁方法。选定清洁方法。 制定验证方案，包括最难清除的物质和最难清洁的部制定验证方案，包括最难清除的物质和最难清洁的部位，确立合格标准，制定取样和检验的方法等。位，确立合格标准，制定取样和检验的方法等。 按验证方案展开验证工作，做好记录。按验证方案展开验证工作，做好记录。 纠偏措施：查找原因或制订新的清洁程序，重新验证。纠偏措

19、施：查找原因或制订新的清洁程序，重新验证。 最新中国GMP征求中对清洁验证的要求 清洁方法应经过验证证实其清洁的效果，清洁方法应经过验证证实其清洁的效果，以有效防止污染与交叉污染。清洁验证应综合以有效防止污染与交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况，所使用的清洁剂、取样方考虑设备使用情况，所使用的清洁剂、取样方法和位置、残留物的性质和限度、残留物检验法和位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等等。方法的灵敏度等等。 第三章第三章生产工艺验证及再验证生产工艺验证及再验证一、工艺验证的重要性一、工艺验证的重要性 保证药品生产在含量、质量、纯度及稳定性等方面对保证药品生产在含量、质量、纯

20、度及稳定性等方面对预定的质量标准具有良好的可靠性与重现性。预定的质量标准具有良好的可靠性与重现性。 保证投入正常生产产品生产工艺的可行性与稳定性。保证投入正常生产产品生产工艺的可行性与稳定性。 获得正式生产的产品工艺控制参数及质量控制指标获得正式生产的产品工艺控制参数及质量控制指标（中间控制标准）。（中间控制标准）。二、工艺验证中存在的问题二、工艺验证中存在的问题 1 1、工艺验证的前提条件不明确、工艺验证的前提条件不明确 产品质量标准、工艺规程产品质量标准、工艺规程 相关标准操作规程（生产及检验）相关标准操作规程（生产及检验） 批生产记录批生产记录 经验证的检验方法经验证的检验方法 仪器、仪

21、表、计量器具的校验仪器、仪表、计量器具的校验 厂房、空气净化系统、纯化水系统及相关设备已得到厂房、空气净化系统、纯化水系统及相关设备已得到验证验证 二、工艺验证中存在的问题二、工艺验证中存在的问题 3 3、工艺验证应达到的限度设定、工艺验证应达到的限度设定 4 4、工艺验证中的取样方法与检验方法、工艺验证中的取样方法与检验方法 5 5、工艺验证中的批量问题、工艺验证中的批量问题 6 6、工艺验证的批数及周期、工艺验证的批数及周期 7 7、每个新产品进行生产时都必须进行生产工艺验证、每个新产品进行生产时都必须进行生产工艺验证三、生产工艺的再验证三、生产工艺的再验证1 1、再验证的周期再验证的周期

22、 产品配方、生产步骤或批量有改变。产品配方、生产步骤或批量有改变。 工艺设备有较大的变更。工艺设备有较大的变更。 采用了新的设备。采用了新的设备。 设备大修。设备大修。 质量控制方法的大的变更。质量控制方法的大的变更。 中间控制及质量控制的结果表明有必要。中间控制及质量控制的结果表明有必要。 首次验证规定的周期首次验证规定的周期2 2、生产工艺再验证的方法、生产工艺再验证的方法 到到达达规规定定周周期期的的再再验验证证，如如批批量量较较多多时时，可可采采取取回回顾顾性性再再验验证证；如如批批量量较较少少时时，可可采采取取同同步步验验证证的的方式进行。方式进行。 局部配方、设备等环境因素进行局部

23、验证。局部配方、设备等环境因素进行局部验证。 质质量量标标准准有有大大的的改改变变（如如标标准准提提升升）时时应应进进行行全全方位的验证。方位的验证。 质质量量标标准准（中中间间产产品品内内控控）改改变变时时，对对改改变变所所影影响的工艺过程进行再验证。响的工艺过程进行再验证。 3 3、生产工艺再验证方案、生产工艺再验证方案 回回顾顾性性再再验验证证为为收收集集近近期期生生产产的的6 6至至2020批批以以上上的的生生产产数数据据。其其批批记记录录符符合合GMPGMP要要求求，记记录录中中的的偏偏差差有合理的分析。有合理的分析。 回顾性验证一般不适用于无菌生产工艺的再验证。回顾性验证一般不适用

24、于无菌生产工艺的再验证。 同步验证按首次验证的方法进行。同步验证按首次验证的方法进行。 局部验证仅对局部工艺进行验证。局部验证仅对局部工艺进行验证。 生产工艺回顾性再验证过程生产工艺回顾性再验证过程 1 1、验证目的、验证目的 确认该品种工艺的可靠性和控制参数的正确性；确认该品种工艺的可靠性和控制参数的正确性； 关键工序的质量的稳定性。关键工序的质量的稳定性。 2 2、验证依据、验证依据 技术参数（设备、产品的技术参数）技术参数（设备、产品的技术参数） 标准操作规程、标准管理规程标准操作规程、标准管理规程 工艺规程工艺规程 判定标准判定标准 3 3、验证步骤、验证步骤 收收集集产产品品连连续续

25、生生产产6 6至至2020批批的的各各工工序序生生产产数数据据，一般采用列表的方式来表明；一般采用列表的方式来表明； 数据一般包括产品技术参数及质量控制参数；数据一般包括产品技术参数及质量控制参数； 用数理统计的方法对所得到的数据进行分析；用数理统计的方法对所得到的数据进行分析； 一一般般查查找找“控控制制图图系系数数选选用用表表”对对其其可可允允许许接接受受的限度进行计算。的限度进行计算。 得得出出工工序序验验证证结结论论，进进而而对对产产品品各各工工序序验验证证总总情情况进行总结，得出结论，批准验证结果。况进行总结，得出结论，批准验证结果。第四章第四章设备验证及再验证设备验证及再验证一、设

26、备验证的实施过程一、设备验证的实施过程 设计选型确认设计选型确认 安装确认安装确认 运行确认运行确认 性能确认性能确认 采取的纠偏措施及其批准采取的纠偏措施及其批准 二、设备验证中存在的问题二、设备验证中存在的问题 验证过程确定达不到预期的设计参数验证过程确定达不到预期的设计参数 验证过程确定达不到预期的质量标准验证过程确定达不到预期的质量标准 验证过程中的纠偏问题验证过程中的纠偏问题 灭菌设备的验证无法进行（热分布均一性、热穿透或灭菌设备的验证无法进行（热分布均一性、热穿透或灭菌及去除热原的能力）灭菌及去除热原的能力）三、设备再验证三、设备再验证1 1、强制性再验证、强制性再验证 测试仪器、

27、计量器具。测试仪器、计量器具。 压力容器。压力容器。2 2、定期再验证、定期再验证 正常情况下，正常情况下，每年验证一次。每年验证一次。 设备大修后或更换后应进行验证。设备大修后或更换后应进行验证。3 3 3 3、设备再验证的方法、设备再验证的方法、设备再验证的方法、设备再验证的方法 应制订每年设备再验证的计划及组织形式；应制订每年设备再验证的计划及组织形式； 每年定期进行的验证可只进行运行确认及性能确认；每年定期进行的验证可只进行运行确认及性能确认； 设备大修或安装位置变更时应根据需要进行安装确认；设备大修或安装位置变更时应根据需要进行安装确认； 新进设备应按首次验证要求进行。新进设备应按首

28、次验证要求进行。 第五章第五章工艺用水系统验证及再验证工艺用水系统验证及再验证一、工艺用水系统验证过程安装确认过程安装确认过程1 1、设备部做设备开箱验收：、设备部做设备开箱验收： 按按设设备备购购货货合合同同和和装装箱箱单单，对对供供应应厂厂商商提提供供的的箱箱内内物物件件进进行行清清点点核核对对。检检查查箱箱内内设设备备出出厂厂合合格格证证、使使用用说说明明书书、装装配配图图、安安装装图图等等原原始始资资料料和和技技术术文文件件；检检查查主主机机、配配件件、材材质质、管管件件、阀阀门门等等器器件件质质量量，随随机机技技术术资资料料、各各种种仪仪器器仪仪表表校校验验合合格格证证、检检查查结结

29、果果应应纪纪录录；检查合格后，填入库单入库。检查合格后，填入库单入库。2 2、设备部在设备开箱验收后建立设备资料档案，整理设备使用手册、设备部在设备开箱验收后建立设备资料档案，整理设备使用手册等技术资料，归档保存；等技术资料，归档保存； 3 3、设备部安装前的现场准备工作、设备部安装前的现场准备工作 ： 主主要要对对新新制制水水间间的的承承重重地地面面、空空间间进进行行实实地地测测量量，检检查查设设备备所所要要求求的的水水、电电、气气（汽汽）、线线路路及及管管道道等等位位置置、是是否否达达到到设设备备安安装装条条件要求。件要求。4 4、质量部对计量器具、仪表进行校验。、质量部对计量器具、仪表进

30、行校验。 5 5、设备部组织安装施工及完毕后清场，并作安装检查及清场记录。、设备部组织安装施工及完毕后清场，并作安装检查及清场记录。填写设备、工程安装验收单填写设备、工程安装验收单 。 6 6、安装后的检查确认：、安装后的检查确认：安安装装完完成成后后，按按照照供供货货合合同同和和技技术术合合同同及及供供应应商商提提供供的的技技术术资资料料、生生产产工工艺艺流流程程及及质质量量控控制制图图、系系统统管管网网图图确确立立安安装装确确认认的的检检查查项项目目、检检查查内内容容及及检检查查标标准准，逐逐项项检检查查。如如: :纯纯化化水水的的安安装装确确认认我我们们详详细细确立了如下检查项目、检查内

31、容及标准：确立了如下检查项目、检查内容及标准：7、对安装后的管道进行试压并记录 ；8、在确认系统安装严密无泄漏的情况下，对水储罐、管道及分配系统进行清洁、钝化、消毒并作记录； 9、单体试车记录； 10、对水系统进行性能、质量、适用性评价。水系统安装完成后，根据系统设计方案及技术参数、设计图纸、采购定单、供应厂商提供的技术资料进行评价，并记录。 1111、设备部整理纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监、设备部整理纯化水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的测的SOPSOP及各种记录，对纯化水系统操作人员进行岗位培训并记录及各种记录，对纯化水系统操作人员进行岗位培训并记录培训情况。

32、培训情况。1212、纯纯化化水水操操作作人人员员根根据据GMPGMP要要求求、设设计计标标准准、操操作作手手册册和和单单机机试试车车资料起草操作资料起草操作SOPSOP文件试行，按文件审批程序审批。文件试行，按文件审批程序审批。1313、由设备部汇总水系统的文件资料、由设备部汇总水系统的文件资料 ，报质量部审查，验证小组提，报质量部审查，验证小组提出结论并签字后，验证组长审批。安装确认完成。出结论并签字后，验证组长审批。安装确认完成。 运行确认过程运行确认过程(1) (1) 制水系统各设备运行情况检查确认；制水系统各设备运行情况检查确认；(2) (2) 设备运行参数测定；设备运行参数测定； 这

33、这两两步步主主要要进进行行如如下下工工作作：测测定定设设备备进进出出口口水水质质，确确认认设设备备的脱盐率、水利用率、产水量等技术参数是否的脱盐率、水利用率、产水量等技术参数是否 达达到到设设计计要要求求，水水质分析指标按照技术合同确定的标质分析指标按照技术合同确定的标准是否达到要求。准是否达到要求。(3)(3)制水系统各步水质及分配系统水质取样、检测是否符合标准要求制水系统各步水质及分配系统水质取样、检测是否符合标准要求. .4)4) 管路及水泵检查确认；检查管路、水泵、阀门、密封圈等有无泄漏、管路及水泵检查确认；检查管路、水泵、阀门、密封圈等有无泄漏、存水等缺陷存水等缺陷 。(5)(5)电

34、电器器控控制制装装置置、计计算算机机控控制制、显显示示、记记录录系系统统检检查查及及数数据据传传输输偏偏差调整与确认；差调整与确认；6)6) 由由质质量量管管理理部部、工工程程设设备备部部确确认认由由制制水水岗岗位位起起草草的的水水系系统统试试行行文文件件如如: :操操作作SOPSOP、清清洁洁与与消消毒毒SOPSOP，生生产产岗岗位位记记录录表表，工工程程设设备备部部起起草草的水系统维护、保养的水系统维护、保养SOPSOP，各种记录等，各种记录等. .设备部写出水系统运行确认报告，报质量部审查，验证小组提出结论设备部写出水系统运行确认报告，报质量部审查，验证小组提出结论并签字后，验证组长审批

35、。运行确认完成。并签字后，验证组长审批。运行确认完成。 性能确认过程性能确认过程1 1、贮罐清洗、消毒方法验证、贮罐清洗、消毒方法验证 a a、于于纯纯化化水水贮贮罐罐内内壁壁均均匀匀喷喷洒洒1g/ml1g/ml核核黄黄素素，按按规规定定程程序序进进行行清清洗洗，清清洗洗完完成成后后用用紫紫外外灯灯照照射射贮贮罐罐内内壁壁，应应无无荧荧光光。然然后后用用1mol/LNaOH1mol/LNaOH进行循环消毒进行循环消毒1 1小时。小时。 b b、对纯化水贮罐消毒后按规定程序进行淋洗，对淋洗用纯化水及、对纯化水贮罐消毒后按规定程序进行淋洗，对淋洗用纯化水及最终淋洗水进行最终淋洗水进行pHpH及电导

36、率测定，两者应一致。及电导率测定，两者应一致。 2 2、 水系统的初期验证水系统的初期验证 水水系系统统按按照照设设计计要要求求安安装装、调调试试、运运行行确确认认完完成成后后进进入入制制水水工工艺艺生生产产的的初初期期验验证证阶阶段段，这这一一阶阶段段对对各各个个控控制制点点的的取取样样频频繁繁，每每天天定定时时、定点、专人、按规程要求取样，持续三个周期（定点、专人、按规程要求取样，持续三个周期（5 5天时一个周期）。天时一个周期）。纯化水系统初期验证：纯化水系统初期验证：A A、纯纯化化水水贮贮水水罐罐、总总送送水水口口、总总回回水水口口、各各用用水水点点，在在3 3个个周周期期内每天按规

37、程取样，并记录水温和流量。内每天按规程取样，并记录水温和流量。B B、 各使用点每天轮流取样，特别是最远处的使用点天天取样，各使用点每天轮流取样，特别是最远处的使用点天天取样，并记录水温。并记录水温。C C、纯化水制备系统关键控制点如：饮用水、一级反渗透前、一级反、纯化水制备系统关键控制点如：饮用水、一级反渗透前、一级反渗透后、二级反渗透后，渗透后、二级反渗透后，EDIEDI出水口，每个验证周期取水一次，共出水口，每个验证周期取水一次，共3 3次（重新取样除外）。次（重新取样除外）。 3 3、水系统的后期验证、水系统的后期验证 经经过过初初期期验验证证合合格格后后，制制水水系系统统进进入入了了

38、使使用用阶阶段段，但但验验证证工工作作并并没没有有结结束束，还还需需要要对对其其进进行行后后期期验验证证，该该阶阶段段紧紧接接初初期期验验证证，将将持持续一年时间。续一年时间。二、工艺用水系统验证中存在的问题二、工艺用水系统验证中存在的问题 性能确认验证周期的确定 取样点的选择、各取样点的取样周期 消毒方法的验证 异常情况时的纠偏措施（如某一取样点水质不合格） 日常监控的要求 三、工艺用水系统的再验证三、工艺用水系统的再验证 方法：即可采用同步验证的方法，也可采用回顾性验证。 同步验证需制定验证计划并按计划执行。 同步验证按首次验证的方法进行，仅做性能确认即可。 回顾性验证可收集三个月的水质监

39、控及检测数据，对其进行分析，总结。 影响制水工艺的关键设备变更时应做再验证。（改变装载状态、改变工艺参数、重大维修等）第六章第六章空气净化系统验证及再验证空气净化系统验证及再验证一、空气净化系统验证方案（略）一、空气净化系统验证方案（略） 二、空气净化系统的再验证二、空气净化系统的再验证1、正常运行时：空气净化系统每年验证一次。2、洁净厂房的性能发现偏移时应对系统进行检查，对于系统中存在的影响因素要进行排除，更换时应进行再验证。3、日常监控：应根据剂型来选择，如是无菌制剂，尘降菌的菌落检查每班都是要做的，且是动态情况下做。悬浮粒子至少半年是应该做一次的。一般剂型每两月进行一次。3 3、高效过滤

40、器检漏试验、高效过滤器检漏试验 用尘埃粒子计数器法： 通常用小采样量仪器如2.83L/min，以尘埃粒子计数法规定的限度做为判定标准，或发现有明显的粒子数变化。 操作方法：采样口距离过滤器2至3cm，移动速度5至20mm/s。 2、 DOP或PAO法 使用仪器：烟雾发生器、检漏器。 方法：接收器的采样头离过滤器距离约2cm，巡检速度在23cm/s以内。 标准：泄漏率应小于99.99%。 问题：价格高，费用贵。 第七章第七章验证工作的检查要点验证工作的检查要点 1、验证管理规程是否完善，如是否有计划、有组织、定周期、定程序；验证组织工作是否规范，如是否按验证对象建立验证小组，制定验证方案，写出验

41、证报告，收齐验证原始记录。 2、验证方案是否科学，验证方案中是否目的明确，方法科学可行，技术指标和验证周期预先设定，实施步骤具体详尽；3、验证报告是否可靠完整，如验证报告中是否有数据、结论、评价、建议；原始数据完整，指标量化；验证文件归档整齐；4、根据制品特点确定验证检查重点，无菌制品的生产验证应围绕验证工作对无菌制造过程的保证程度，最终可灭菌制品的生产验证重点是对产品的灭菌过程的完整性、可靠性进行验证。 最新最新GMP征求意见稿征求意见稿有关验证方面的内容有关验证方面的内容 第一节第一节 原则原则第一百五十条 药品生产企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺

42、规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 第二节 基本要求第一百五十一条 每个药品生产企业应确定需要进行的确认和验证工作，以证明其特定操作的关键部分是受控的。第一百五十二条 药品生产企业确认和验证工作的要素应在验证主计划中以文件形式清晰说明。第一百五十三条 应建立和提供确认和验证的文件和记录，以证明：（一）厂房、辅助设施、设备和工艺是按GMP要求设计的（设计确认或DQ）；（二）厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准（安装确认或IQ）；（三）厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准（运行确认或IQ）；（四）特定的工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品（工艺验证或P

43、V，也称为性能确认或PQ）。第一百五十四条 采用新的生产处方或新的制备方法以前，应验证其对常规生产的适用性；生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能连续一致地生产出符合质量要求的产品第一百五十五条 关键的生产工艺和规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百五十六条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它方面等发生变更时，应进行确认和验证，必要时，还应经过药品监督管理部门的批准。第一百五十七条 清洁方法应经过验证证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂、取

44、样方法和位置、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 第一百五十八条 确认和验证不应视为一次性的行为，首次确认和验证后应根据产品质量回顾审核情况进行再验证。第一百五十九条 应在相关的企业文件，如验证主计划中，承诺保持持续的验证状态。第一百六十条 应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准。验证方案应清晰阐明实施验证的职责。 第一百六十一条 验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。第一百六十二条 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作规程。第一百六十三条 生产工艺、检验方法、自动化系统和清洁规程的验证极为重要，应给予特别关注，有关具体要求详见附录。 结束结束谢谢大家谢谢大家