莫西沙星的合理应

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1、莫西沙星的合理应用邵阳市中心医院药剂科 廖刚主要内容l喹诺酮类药物的简介l莫西沙星的构效关系及作用机制l莫西沙星的作用特点及临床应用l莫西沙星的不良反应及注意事项起源及发展简史起源及发展简史退市退市当前市售当前市售当前市售当前市售1996LEVAQUINLEVAQUIN左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星AVELOXAVELOX莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星TROVAN曲伐沙星曲伐沙星RAXAR格帕沙星格帕沙星FACTIVEFACTIVE吉米沙星吉米沙星吉米沙星吉米沙星TEQUIN加替沙星加替沙星ZAGAM司帕沙星司帕沙星200319991997NaildixicNaildixic Ac

2、id Acid萘啶酸萘啶酸1962CIPRO环丙沙星环丙沙星1987FLOXINFLOXIN氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星OMNIFLOX替马沙星替马沙星19901992NorfloxacinNorfloxacin诺氟沙星诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequineFlumequine氟甲喹氟甲喹PipemidicPipemidic Acid Acid 吡哌酸吡哌酸最新分代最新分代第一代第一代 萘啶酸、萘啶酸、 吡哌酸吡哌酸 对对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙

3、星 对对G-杆菌作用强，杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染可用于各系统感染 第三代第三代 左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代第四代 克林沙星克林沙星 、加替沙星、加替沙星 、莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌

4、氧菌球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性的抗菌活性第四代: 莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星第三代: 格帕沙星 左氧氟沙星 司帕沙星 依诺沙星 氟罗沙星 洛美沙星第二代: 氧氟沙星 诺氟沙星 环丙沙星 第一代: 萘啶酸 吡哌酸肠杆菌铜绿假单胞菌非典型菌阳性菌厌氧菌喹诺酮类的分代和抗菌谱喹诺酮类的分代和抗菌谱泌泌 尿尿 道道 感感 染染全全 身身 感感 染染主要内容l喹诺酮类药物的简介l莫西沙星的构效关系及作用机制l莫西沙星的作用特点及临床应用l莫西沙星的不良反应及注意事项氟喹诺酮药物构效关系氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性影响抗菌活性影响抗菌活性影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）抗菌

5、谱（非典型性致病菌）抗菌谱（非典型性致病菌）抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布药代动力学分布药代动力学分布药代动力学分布 活性所必需基团活性所必需基团活性所必需基团活性所必需基团 药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键 控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗G+G+G+G+菌活性菌活性菌活性菌活性 OHFOHFOHFOHFClClClClOCH3NHCH3OCH3NHCH3OCH3NHCH3OCH3NHHNH2CH3HNH2CH3HNH2CH3HNH2F F F F具

6、有脂溶性具有脂溶性具有脂溶性具有脂溶性与中枢神经系统的与中枢神经系统的与中枢神经系统的与中枢神经系统的ADRADRADRADR有关有关有关有关控制与控制与控制与控制与GABAGABA的结合的结合的结合的结合与茶碱的反应与茶碱的反应与茶碱的反应与茶碱的反应控制光毒性控制光毒性控制光毒性控制光毒性CFCFCClCClNCHNCHOMeOMe莫西沙星分子结构优势 7-位阿扎双环明显提高对G+菌的抗菌活性，尤其是肺炎链球菌增强脂溶性阻碍药物外排泵蛋白 1-位环丙基抗G-菌活性8-位甲氧基作用于拓扑异构酶II和IV，对左氧氟沙星耐药菌株仍然有效抗厌氧菌的活性增加光稳定性(消除传统喹诺酮的光毒性)Burk

7、hardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 莫西沙星化学结构式 莫西沙星的作用机制l抑制细菌DNA的螺旋酶（拓扑异构酶）和拓扑异构酶破坏DNA双股结构，阻 断DNA复制、修复和转录 拜复乐：优化的抗菌作用机制抗G+菌：拓扑异构酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶 Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 主要内容l喹诺酮类药物的简介l莫西沙星的构效关系及作用机制l莫西沙星的作用特点及临床应用l莫西沙星的不良反应及注意事项卓越的临床

8、疗效卓越的临床疗效出色的药代动力学出色的药代动力学依从性好依从性好安全性高安全性高组织浓度高组织浓度高组织浓度高组织浓度高抗菌谱广活性强抗菌谱广活性强抗菌谱广活性强抗菌谱广活性强 莫莫西西沙沙星星 莫西沙星的作用特点莫西沙星的作用特点莫西沙星的临床应用莫西沙星的临床应用n上、下呼吸道感染上、下呼吸道感染社区获得性肺炎社区获得性肺炎急、慢性鼻窦炎急、慢性鼻窦炎慢性支气管炎急性发作慢性支气管炎急性发作n泌尿生殖系统感染泌尿生殖系统感染n皮肤和软组织感染皮肤和软组织感染n抗结核治疗抗结核治疗n不宜选用：不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性EMEA-EM

9、EA-欧洲药品管理局限制令欧洲药品管理局限制令（2008年7月24日）1.1.限制含莫西沙星口服药的使用限制含莫西沙星口服药的使用限制含莫西沙星口服药的使用限制含莫西沙星口服药的使用 只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治疗急性细菌性窦炎、疗急性细菌性窦炎、AECBAECB、CAPCAP2.2.加强对含莫西沙星口服药的警示加强对含莫西沙星口服药的警示加强对含莫西沙星口服药的警示加强对含莫西沙星口服药的警示 1 1）腹泻）腹泻 2 2）妇女及年老患者的心衰）妇女及年老患者的心衰 3 3）严重皮肤反应）严重皮肤反应 4 4）致命肝损伤等

10、风险。）致命肝损伤等风险。 摘自：摘自：www.emea.europa.eu 主要内容l喹诺酮类药物的简介l莫西沙星的构效关系及作用机制l莫西沙星的作用特点及临床应用l莫西沙星的不良反应及注意事项中枢神经系统中枢神经系统ADRADRn机制：机制：分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。n表现：表现：轻中度：头昏、头痛。重度：抽搐、惊厥。n相关性：相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。睡前服药可降低眩晕和头痛的发生

11、率。 n危险人群：危险人群：有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者等。光敏毒性光敏毒性n莫西沙星引起的光敏毒性倾向与其它一莫西沙星引起的光敏毒性倾向与其它一些氟喹诺酮类药物相比较小，服药期间些氟喹诺酮类药物相比较小，服药期间病人无需采取特殊措施防病人无需采取特殊措施防关节病变关节病变n软骨毒性的机制：软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。n表现：表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。n相关性：相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有

12、FQNs都可造成软骨损伤。18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女应避免使用。儿童仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日1015mg/kg体重，疗程不超过7天(实用儿科学)肌腱炎肌腱炎n机制：机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死n表现：表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂n危险人群：危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员心血管毒性心血管毒性n机制：机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+ 通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。n表现：表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。 n相关性：相关性：

13、剂量l有一项研究显示，有一项研究显示，当莫西沙星提高剂量到当莫西沙星提高剂量到800mg时，它对时，它对QT间期延长的危险性就达到了左氧间期延长的危险性就达到了左氧1000mg的的4.2倍倍心血管毒性心血管毒性n危险人群：危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)；电解质紊乱（无法纠正的低钾血症）。肝脏毒性肝脏毒性 l长期给予高剂量喹诺酮类药物可产生明显肝毒性长期给予高剂量喹诺酮类药物可产生明显肝毒性,尤以静脉给药为重尤以静脉给药为重,可见肝肿胀、胆汁淤积可见肝肿胀、胆汁淤积,甚至甚至肝细胞坏死。肝细胞坏死。l l莫西

14、沙星禁止用于严重肝功能受损莫西沙星禁止用于严重肝功能受损莫西沙星禁止用于严重肝功能受损莫西沙星禁止用于严重肝功能受损(Child Pugh (Child Pugh C)C)的患者以及转氨酶升高大于正常限度的患者以及转氨酶升高大于正常限度的患者以及转氨酶升高大于正常限度的患者以及转氨酶升高大于正常限度（ULNULN）5 5倍以上的患者。倍以上的患者。倍以上的患者。倍以上的患者。l因此临床在应用莫西沙星时需密切关注患者肝功因此临床在应用莫西沙星时需密切关注患者肝功能情况。能情况。 高高高高CDADCDAD发生率发生率发生率发生率n莫西沙星容易引起腹泻的原因有以下2点：l莫西沙星大部分是通过肝脏代谢

15、的，需要经过胃肠道系统从粪便排泄，从而易导致正常菌群失调。l莫西沙星对厌氧菌有效，会杀死肠道系统（多数厌氧菌）的正常菌群，从而破坏肠道正常菌群的平衡。 腹 泻皮肤反应皮肤反应 2008年2月拜耳公司致欧洲医生一封信中指出中毒性表皮坏死松解症（ TEN ）病例的发生与莫西沙星可能存在因果关系。摘自：摘自：http:/www.mhra.gov.uk药物相互作用药物相互作用与其他抗菌药合用与其他抗菌药合用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+-+-内酰胺类内酰胺类 后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNs易于进入细胞发挥杀菌作用。+ +氨基糖苷类氨基糖苷类 均对G-菌有良好抗菌活性

16、，不同环节阻碍细菌蛋白质合成(莫西沙星抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶 ；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合)。+ +氯霉素、红霉素等速氯霉素、红霉素等速效抑菌剂效抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等ADR加重。阿替洛尔、雷尼替丁、阿替洛尔、雷尼替丁、茶碱、格列本脲、地茶碱、格列本脲、地高辛、吗啡、丙磺舒高辛、吗啡、丙磺舒临床上证实这些药物与莫西沙星无相互作用，合用无需调整剂量。药物相互作用药物相互作用有害作用有害作用联合药物联合药物相互作用的影响相互作用的影响+ +含钙、镁、铝等金属阳离子的含钙、镁、铝等金属阳离子的药物药物 形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收(至少在口服莫西沙星4小时前或2小时后服用。)+ +洋地黄或可延长洋地黄或可延长QTCQTC间期（如间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等）及引起心动过缓的抑郁药等）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔药物如普萘洛尔增加心脏毒性。莫西沙星注射剂的使用莫西沙星注射剂的使用l本类药物应单独输注，不要与其他药物混合l与其他组输液依次输注时，本组药物使用前后应进行冲管l本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛等，故每次用量的稀释溶媒不少于100ml，以250ml为宜(qd给药)，输注速度不宜过快，输注时间不少于90分钟。 l只有澄明的溶液才能使用。