《外周神经系统用药》PPT课件.ppt

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1、第三章外周神经系统用药第三章外周神经系统用药Peripheral nervous system drugs外周神经系统用药分类作用受体药物类别乙酰胆碱乙酰胆碱肾上腺素肾上腺素组胺组胺拟拟胆碱药胆碱药抗抗胆碱药胆碱药拟拟肾上腺素药肾上腺素药抗抗肾上腺素药肾上腺素药H H1 1受体受体拮抗拮抗剂剂第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs 乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用v（Acetylcholine，ACh） v化学递质化学递质 躯体神经躯体神经 交感神经节前神经元交感神经节前神经元 和全部副交感神经和全部副交感神经 乙酰胆碱的生物合成和失活乙酰胆碱的

2、生物合成和失活乙酰胆碱的生物合成和失活乙酰胆碱的生物合成和失活v在突触前神经细胞内在突触前神经细胞内v被乙酰胆碱酯酶催化被乙酰胆碱酯酶催化 v水解为胆碱和乙酸而失活水解为胆碱和乙酸而失活胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体 vM-胆碱受体（毒蕈碱型受体）胆碱受体（毒蕈碱型受体） 对毒蕈碱（对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感）较为敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的位于副交感神经节后纤维所支配的 效应器细胞膜上效应器细胞膜上vN-胆碱受体（烟碱型胆碱受体）胆碱受体（烟碱型胆碱受体） 对烟碱（对烟碱（

3、Nicotine）比较敏感）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂v乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体 M- 和和 N- v产生产生M样作用及样作用及N样作用样作用 氯贝胆碱氯贝胆碱氯贝胆碱氯贝胆碱vBethanechol Chloridev（）-氯氯化化N，N，N-三三甲甲基基-2-氨氨基基甲甲酰酰氧氧基基-1-丙铵丙铵 v2-(Aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 发现发现发现发现v先导物先导

4、物乙酰胆碱乙酰胆碱 v具有十分重要的生理作用 选择性不高选择性不高 极易被水解极易被水解 v在胃部在胃部 酸酸 水解水解 v在血液在血液 化学或胆碱酯酶化学或胆碱酯酶 水解水解 拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系“ “五原子规则五原子规则五原子规则五原子规则” ” v活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降 v在在季季铵铵氮氮和和乙乙酰酰基基末末端端氢氢间间，不不超超过过五五个个原原子子才才能获得最大拟胆碱活性能获得最大拟胆碱活性 （ N CCOCC H ）51234氯贝胆碱作用氯贝胆碱作用氯贝胆碱作用氯贝胆碱作用 vM胆碱受体激动剂胆

5、碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 对心血管系统的作用几无影响对心血管系统的作用几无影响 v作用较乙酰胆碱长作用较乙酰胆碱长 不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解 用途用途用途用途v手术后腹气胀手术后腹气胀 v尿潴留尿潴留 v其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 常见的胆碱受体激动剂常见的胆碱受体激动剂常见的胆碱受体激动剂常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱毛果芸香碱毒蕈碱毒蕈碱醋克利定醋克利定二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂v抑抑制制AChE(乙乙乙乙

6、酰酰酰酰胆胆胆胆碱碱碱碱酯酯酯酯酶酶酶酶) )将将导导致致乙乙酰酰胆胆碱碱的的积积聚聚，延延长并增强乙酰胆碱的作用长并增强乙酰胆碱的作用 v 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 用于治疗用于治疗 重症肌无力重症肌无力 青光眼青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆新近开发用于抗老年性痴呆溴新斯的明溴新斯的明溴新斯的明溴新斯的明vNeostigmine Bromidev溴化溴化 N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵 v3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 结构特点结构特点结构特点结

7、构特点v三部分组成三部分组成 氨基甲酸酯氨基甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子 发展发展发展发展v 对毒扁豆碱的结构简化 N，N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解季铵离子增强与胆碱酯酶季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用的结合，降低中枢作用芳香胺代替三环结构芳香胺代替三环结构毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱（毒扁豆碱（毒扁豆碱（毒扁豆碱（PhysostigminePhysostigmine）v西非洲出产的毒扁豆中生物碱西非洲出产的毒扁豆中生物碱 临床上第一个抗胆碱酯酶药临床上第一个抗胆碱酯酶药 v在眼科使用多年，治在眼科使用多年，治 青光眼青光眼 但因作用

8、但因作用选择性低选择性低，毒性较大，现已少用，毒性较大，现已少用 v易穿过血脑屏障，发挥易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大不具季铵离子，脂溶性较大 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 吸收与代谢吸收与代谢吸收与代谢吸收与代谢v口服后在肠内部分被破坏口服后在肠内部分被破坏 口服剂量远大于注射剂量口服剂量远大于注射剂量 v口服后尿液内无原型药物排出，两个代谢物口服后尿液内无原型药物排出，两个代谢物溴化溴化3-羟基苯基三甲铵羟基苯基三甲铵鉴别鉴别溴新斯的明合成溴新斯的明合成NeostigmineNeostigmine作用特点作

9、用特点作用特点作用特点 vAChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C 导导致致乙乙酰酰胆胆碱碱的的积积聚聚，延延长长并并增增强强了了乙乙酰酰胆胆碱碱的作用的作用 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态过渡态过渡态过渡态A A A A不稳定不稳定不稳定不稳定v酶的复能酶的复能 AChE处于酰化态处于酰化态 无活性无活性 乙酰化酶乙酰化酶B 可迅速经水解重新产生原来的活性可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸和乙酸 开发抗胆碱酯酶药具有重要意义开发抗胆碱酯酶药具有重要意义可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可

10、逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂v酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 v临床使用的抗胆碱酯酶药临床使用的抗胆碱酯酶药 不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂v酰化酶水解过程非常缓慢酰化酶水解过程非常缓慢 v在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChEAChE的全部抑制的全部抑制 有机磷毒剂，有机磷毒剂， v使使体体内内乙乙酰酰胆胆碱碱浓浓度度长长时时间间异异常常增增高高，引引起起支支气气管管收收缩缩，继继之之惊惊厥厥，最最终终导导致致死死亡亡 v多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫

11、剂和战争毒剂 1.经典胆碱酯酶抑制剂经典胆碱酯酶抑制剂 v（药物本身为（药物本身为AChE催化反应的底物）催化反应的底物） 可逆：酶的复能较慢可逆：酶的复能较慢 不可逆：酶的复能非常缓慢，可长时间抑制不可逆：酶的复能非常缓慢，可长时间抑制胆碱酯酶活性胆碱酯酶活性 2.非经典胆碱酯酶抑制剂非经典胆碱酯酶抑制剂 药物比乙酰胆碱对的亲合力更高，但却不是药物比乙酰胆碱对的亲合力更高，但却不是酶促反应的底物，只是抑制乙酰胆碱与酶的酶促反应的底物，只是抑制乙酰胆碱与酶的作用（竞争抑制）。作用（竞争抑制）。 v胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂新型抗胆碱酯酶药新型抗胆碱酯酶药新型抗胆碱酯酶药新型抗胆碱酯酶药现有的

12、在临床使用的胆碱酯酶抑制剂：现有的在临床使用的胆碱酯酶抑制剂： v他克林（他克林（T acirne); v多萘倍齐（多萘倍齐（Donepezil); v加兰他敏（加兰他敏（Galantamine); v雷沃斯的明（雷沃斯的明（Rivastigmine); v美曲磷酯（美曲磷酯（Metrifonate） 新新新新AChEAChE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂- -抗老年痴呆药抗老年痴呆药抗老年痴呆药抗老年痴呆药第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药 Anticholinergic Drugs胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v作用作用 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用阻断乙酰胆碱与胆碱受体

13、的相互作用 v治疗治疗 胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 v分类分类 药物的作用部位药物的作用部位 及及 亚型的选择性亚型的选择性 vM胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 v神经节阻断剂（神经节阻断剂（N1) v神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂(N2) M M M M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v可逆性可逆性阻断节后胆碱能神阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的经支配的效应器上的M M受受体体 抑制腺体分泌（唾液腺、抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）汗腺、胃液） 散大瞳孔散大瞳孔 加速心律加速心律 松弛支气管和胃肠道平松弛支气管和胃肠道平滑

14、肌等滑肌等 治疗治疗 消化性溃疡消化性溃疡 散瞳散瞳 平滑肌痉挛导致平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等的内脏绞痛等 神经节阻断剂神经节阻断剂神经节阻断剂神经节阻断剂v在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体胆碱受体 稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递递 主要呈现降低血压的作用主要呈现降低血压的作用 v用于治疗重症高血压（见用于治疗重症高血压（见“心血管系统药物心血管系统药物”） 神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂v与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N N2 2 受体结合受体结合 阻断神经冲

15、动在神经肌肉接头处的传递阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 表现为骨骼肌松弛作用表现为骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药肌肉松弛药） v临床用作临床用作麻醉辅助药麻醉辅助药 硫酸阿托品vAtropine Sulphate内型（）-（羟甲基）苯乙酸 -8-甲基-8-氮杂二环3，2，1-3-辛醇酯硫酸盐水合物历史历史历史历史v历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物） 颠茄颠茄(Atropa belladonna L.) 曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.) 莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) 1831年年 分离分离 1880年年 阐明结构阐明结构结构

16、特点结构特点结构特点结构特点莨菪烷（莨菪烷（Tropane）骨架骨架莨菪醇的莨菪醇的构象构象 v3位羟基为莨菪醇（托品）（endo) v3位羟基为伪莨菪醇(exo) v手性碳: C1、C3和C5 内消旋而无旋光性112345678Atropine(Atropine(Atropine(Atropine(阿托品阿托品) )来源来源来源来源v制备制备 经提取法或全合成法经提取法或全合成法 v目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取离提取 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得旋后制得 vAtropine碱

17、性碱性 Kb 4.5x10-5，pKa (HB+) 9.8 v在水溶液中能使酚酞呈红色在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸硫酸 阿托品水溶液呈中性反应阿托品水溶液呈中性反应 理化性质理化性质vAtropine水解性水解性 碱性时易水解碱性时易水解 v成莨菪醇和消旋莨菪酸成莨菪醇和消旋莨菪酸 v遇碱性药物（如硼砂）可引起分解遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 vpH 3.54.0 最稳定最稳定 理化性质理化性质理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应鉴别反应鉴别反应1.Vitali反应反应 2.重铬酸钾氧化重铬酸钾氧化 3.生物碱显色剂生物碱显色剂

18、VitaliVitali反应反应反应反应v莨菪酸莨菪酸的特征反应的特征反应 初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 作用作用 临床用于临床用于 1.散瞳散瞳 2.平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 3.有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 Atropine的缺点的缺点 药理作用广泛，常引起多种不良反应药理作用广泛，常引起多种不良反应 对对Atropine进行结构改造的目标进行结构改造的目标 寻找选择性高，作用强，毒性低寻找选择性高，作用强，毒性低 具有新适应症的具有新适应症的 合成抗胆碱药合成抗胆碱药v AtropineA

19、tropine早年的结构改造早年的结构改造早年的结构改造早年的结构改造存在问题存在问题 具有外周及中枢具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用胆碱受体拮抗作用 对对M1和和M2受体都有作用受体都有作用 做成做成季铵盐季铵盐 后优点后优点难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用 结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系v极性与血脑屏障极性与血脑屏障 氧桥氧桥 亲脂性亲脂性 中枢作用中枢作用 羟基羟基 极性极性 中枢作用中枢作用 v 中枢作用中枢作用 东莨菪碱东莨菪碱 Atropine Atropine 山莨菪碱山莨菪碱合成合成合成合成MM胆

20、碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline Bromide 又名普鲁本辛（又名普鲁本辛（Probanthine）N-methyl-N-(1-Methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanamninium bromide呫吨呫吨呫吨呫吨 ( (夹夹夹夹) )氧杂蒽氧杂蒽氧杂蒽氧杂蒽) )非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药v属于中枢抗胆碱药属于中枢抗胆碱药 因亲脂性较大，易进入中枢因亲脂性较大，易进入中枢 用于抗震颤麻痹用于抗震颤麻痹奥

21、芬那君奥芬那君苯海索苯海索丙环定丙环定比哌立登比哌立登合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向v寻找对寻找对M受体亚型有受体亚型有选择性选择性的药物的药物 哌仑西平哌仑西平和和替仑西平替仑西平 v选择性拮抗胃肠道选择性拮抗胃肠道M1受体受体 v而对平滑肌、心肌、唾液腺等的而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲受体亲和力低和力低 N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v神经节神经节N1受体阻断剂受体阻断剂（心血管药物）（心血管药物） v神经肌肉接头处神经肌肉接头处N2受体阻断剂受体阻断剂（肌肉松弛药）（肌肉松弛药） 中枢性肌松药 v氯唑沙宗 外周性肌松药外周

22、性肌松药 v 去极化型（去极化型（depolarizing） v 非去极化型（非去极化型（nondepolarizing） 非去极化型肌松药在使用中容易调控，非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全比较安全 临床用肌松药多为非去极化型临床用肌松药多为非去极化型 去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药去极化型肌松药v氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱 （Suxamethonium ChlorideSuxamethonium Chloride） 由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故由于起效快，且易被胆碱酯酶水解失活，故作用持续时间短，约维持作用持续时间短，约维持2min2min，易于控制，易于控制 适用

23、于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉适用于气管插管术，也可缓解破伤风的肌肉痉挛痉挛非去极化型肌松药非去极化型肌松药-右旋氯筒箭毒碱vd-Tubocurarine Chloridev第一个非去极化型肌松药，作用第一个非去极化型肌松药，作用较强较强 曾用于治疗震颤麻痹、破伤曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等风、狂犬病、士的宁中毒等 因麻痹呼吸肌的危险，已少因麻痹呼吸肌的危险，已少用用 v注射液多用于腹部外科手术注射液多用于腹部外科手术 应用前须做好急救准备应用前须做好急救准备 重症肌无力和支气管哮喘者重症肌无力和支气管哮喘者忌用忌用 构效关系分析v氯化筒箭毒碱分子中双季铵结构是肌松作用

24、的显效结构 v两 季铵氮原子之间距离对肌松作用影响很大 v n12时箭毒作用减弱，n 肾上腺素肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 受体：受体： 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 受体的亚型受体的亚型受体的亚型受体的亚型1受体受体抑制心血管活动抑制心血管活动 抑制抑制NA、Ach和胰岛素的释放和胰岛素的释放 减少减少NA更新及使血小板聚集更新及使血小板聚集 收缩平滑肌收缩平滑肌增强心肌收缩力增强心肌收缩力 增加自主活动增加自主活动 收缩平滑肌收缩平滑肌2受体受体受体的亚型受体的亚型受体的亚型受体的亚型1 1受体受体2 2受体受体 增强心肌收缩力增强心肌收缩力

25、扩张冠状动脉和松弛肠肌扩张冠状动脉和松弛肠肌 扩张血管和支气管扩张血管和支气管 使子宫肌松弛使子宫肌松弛拟肾上腺素药物分类拟肾上腺素药物分类拟肾上腺素药物分类拟肾上腺素药物分类1.1.直接作用药直接作用药- - 直接与肾上腺素受体直接与肾上腺素受体结合结合，兴奋受体，兴奋受体 产生产生型作用和型作用和/ /或或型作用的药物型作用的药物 肾上腺素受体激动剂（肾上腺素受体激动剂（Adrenergic AgonistsAdrenergic Agonists） 2.2.混合作用药混合作用药 兼有直接和间接作用的药物兼有直接和间接作用的药物 3.3.间接作用药间接作用药 药物不与肾上腺素受体结合发挥作用

26、，因此：药物不与肾上腺素受体结合发挥作用，因此： A.A.能促进肾上腺素能神经末梢能促进肾上腺素能神经末梢释放释放递质递质 B B. .增加增加受体周围去甲肾上腺素浓度受体周围去甲肾上腺素浓度肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物用途兴奋兴奋1 1受体受体兴奋中枢兴奋中枢受体受体兴奋兴奋1 1受体受体兴奋兴奋2 2受体受体升高血压和抗休克升高血压和抗休克降血压降血压强心和抗休克强心和抗休克平喘、改善微循环、平喘、改善微循环、防止早产防止早产 肾上腺素受体激动剂的用途激动剂药物用途兴奋兴奋1 1受体受体兴奋中枢兴奋中枢受体受体兴奋兴奋1 1受体受体兴奋兴奋2 2受体受体升高血压和抗休克升高血压和抗休

27、克降血压降血压强心和抗休克强心和抗休克平喘、改善微循环、平喘、改善微循环、防止早产防止早产 结构特点结构特点结构特点结构特点邻邻苯苯二二酚酚光学活性光学活性1-1-羟基羟基苯乙胺苯乙胺拟交感胺拟交感胺 儿茶酚胺儿茶酚胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素v（Norepinephrine，NE） v交感神经节后神经元的化学递质交感神经节后神经元的化学递质 v在突触前神经细胞内生物合成在突触前神经细胞内生物合成合成合成合成合成合成合成合成合成氧化反应式氧化反应式氧化反应式氧化反应式理化性质理化性质理化性质理化性质 酸碱性酸碱性酸碱性酸碱性vpKa（HB+) 10.6 vpKa（HA)

28、8.9 理化性质理化性质理化性质理化性质 消旋化消旋化消旋化消旋化v水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与速度与pH有关有关 v在在pH4以下，速度较快以下，速度较快 v水溶液应注意控制水溶液应注意控制pH v消旋后活性降低消旋后活性降低 v消旋体的活性只有左旋体的一半消旋体的活性只有左旋体的一半 消旋化的反应式消旋化的反应式消旋化的反应式消旋化的反应式AdrenalineAdrenalineAdrenalineAdrenaline的代谢过程的代谢过程的代谢过程的代谢过程COMT儿茶酚氧位甲基转移酶儿茶酚氧位甲基转移酶 去甲肾上腺素作用去甲肾上腺素作用

29、去甲肾上腺素作用去甲肾上腺素作用v同时具有较强的同时具有较强的a和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救救 可制止鼻粘膜和牙龈出血可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血术部位的出血 制剂制剂制剂制剂v盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液 v酒石酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液 因因Adrenaline易被消化液分解，易被消化液分解，不宜口服不宜口服 构效关系构效关系构效关系构效关系-OH-OH立体结构排列对活性有显著影响。立体结构排列对活

30、性有显著影响。 天然和合成药物均以天然和合成药物均以R R构型为活性体。构型为活性体。- -苯乙胺的结构骨架。苯乙胺的结构骨架。 碳链增长或缩短均使作用降低碳链增长或缩短均使作用降低。光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合R-肾上腺素的支气管扩张作用比肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体构型异构体强强45倍，倍，R-异丙肾上腺素的作用比异丙肾上腺素的作用比S构型异构构型异构体强约体强约800倍倍结构改造结构改造结构改造结构改造v结构改造在结构改造在 X、R1、R2、R3 处进行处进行相似的拟肾上腺素药物相似的拟肾上腺素药物相似的拟肾上腺素药物相似的拟

31、肾上腺素药物去氧肾上腺素去氧肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素间羟胺间羟胺甲氧明甲氧明生物前体生物前体生物前体生物前体- -多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺v广泛使用的拟肾上腺素药物之一广泛使用的拟肾上腺素药物之一 v对心脏对心脏1受体的激动受体的激动作用较强作用较强 v用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克 多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴酚丁胺v 1受体激动剂受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者，对心排血量低的休克和心衰患者有效有效 但二者均作用短暂但二者均作用短暂 口服无效口服无效 v 盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱vEphedrine hydro

32、chloridev （1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇醇盐酸盐盐酸盐 v（1R，2S）-2-methylamino-1- phenylpropan-1-ol hydrochloride结构特点结构特点结构特点结构特点苯环无酚羟基苯环无酚羟基 -碳甲基碳甲基 （与肾上腺素类药物相比）（与肾上腺素类药物相比）（与肾上腺素类药物相比）（与肾上腺素类药物相比）光学异构体光学异构体 二个手性中心，四个异构体二个手性中心，四个异构体 （-）Ephedrine （）（）Ephedrine （-）伪麻黄碱（）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） （）（）Pseudoephedrine

33、 均具肾上腺素作用，但强度不同均具肾上腺素作用，但强度不同 麻黄碱结构式麻黄素麻黄素麻黄素麻黄素v（-）Ephedrine 为为1R,2S， 赤藓糖型（赤藓糖型（Erythro-） v -碳与碳与Norepinephrine的的R构型相同构型相同 v活性最强，为临床主要药用异构体活性最强，为临床主要药用异构体 v伪麻黄素伪麻黄素 v（+）Pseodoephedrine（1S2S） 没有直接作用，只有间接作用没有直接作用，只有间接作用 但中枢副作用也较小但中枢副作用也较小 v复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂v来源来源 存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱存在于草麻黄

34、和木贼麻黄等植物中的生物碱 1887年发现，年发现，1930年用于临床年用于临床 生产方法生产方法 v从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取合成合成 鉴别反应鉴别反应v -氨基氨基-羟基化合物的特征反应羟基化合物的特征反应 高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺 v苯甲醛具特臭苯甲醛具特臭 v甲胺可使红石蕊试纸变蓝甲胺可使红石蕊试纸变蓝v体内代谢体内代谢vEphedrine口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液液 v吸收后极少量脱胺氧化或吸收后极少量脱胺氧化或N-去甲基化去甲基化 v79%以原形经尿排泄以原形经尿排泄 v作用较持久作用

35、较持久 因代谢、排泄较慢因代谢、排泄较慢 t1/2为为3-4小时小时 v作用特点作用特点v混合作用型药物混合作用型药物 对对 和和受体均有激动作用受体均有激动作用 v呈现出松弛支气管平滑肌呈现出松弛支气管平滑肌 v收缩血管，兴奋心脏等作用收缩血管，兴奋心脏等作用 v具有中枢兴奋作用具有中枢兴奋作用v临床作用临床作用v用于用于 支气管哮喘、支气管哮喘、 过敏性反应、过敏性反应、 低血压低血压 及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞 v用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应眠、心悸等反应 构效关系构效关系-与肾上腺素比较与肾

36、上腺素比较无酚羟基，不受无酚羟基，不受COMTCOMT的影响，的影响， 作用强度较作用强度较AdrenalineAdrenaline为低，为低， 作用时间比后者大大延长作用时间比后者大大延长 化合物极性降低，具有化合物极性降低，具有较强的中枢兴奋作用较强的中枢兴奋作用 - -碳烷基使活性降低，碳烷基使活性降低，中枢毒性增大中枢毒性增大 若换更大取代基，则活性更若换更大取代基，则活性更弱，毒性更大弱，毒性更大 空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺， 稳定性增加，作用时间延长稳定性增加，作用时间延长 沙丁胺醇沙丁胺醇Salbutamolv阿布叔醇（阿布叔醇（Albut

37、erol）叔丁氨基的作用叔丁氨基的作用v选择性选择性 v v 当取代基逐渐增大，当取代基逐渐增大，受体效应减弱，受体效应减弱，受体效应则增强。受体效应则增强。受体效应受体效应受体效应受体效应无取代基，无取代基，仅受体效受体效应 N-取代基作用的解释取代基作用的解释v在在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而而 受体结合部位没有这样的口袋受体结合部位没有这样的口袋 v取代基增大有助于取代基增大有助于 和和受体的疏水键合，受体的疏水键合， 使使受体变构以便与拟肾上腺素药的受体变构以

38、便与拟肾上腺素药的羟基形成羟基形成氢键氢键 v作用特点作用特点v选择性选择性2受体激动药受体激动药 扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显 v较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏对心脏1受体激动作用较弱，受体激动作用较弱， v增强心率的作用为增强心率的作用为Isoproterenol 1/7 选择性的意性的意义 用于平喘用于平喘时，兴奋2受体受体 作作为支气管支气管扩张剂 同同时具有的具有的对1受体的受体的兴奋作用有心作用有心脏毒性毒性 选择性性2受体激受体激动剂可大大降低和消除心可大大降低和消除心脏毒性毒性v作用特点作用特点v选择性选择性2受体激动药受体

39、激动药 扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显 v较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏对心脏1受体激动作用较弱，受体激动作用较弱， v增强心率的作用为增强心率的作用为Isoproterenol 1/7 选择性的意性的意义 用于平喘用于平喘时，兴奋2受体受体 作作为支气管支气管扩张剂 同同时具有的具有的对1受体的受体的兴奋作用有心作用有心脏毒性毒性 选择性性2受体激受体激动剂可大大降低和消除心可大大降低和消除心脏毒性毒性体内代谢体内代谢v Salbutamol从胃肠道吸收从胃肠道吸收 v大部在肠壁和肝脏代谢大部在肠壁和肝脏代谢 v成水溶性代谢物经肾排泄成水溶

40、性代谢物经肾排泄 药量的药量的25%代谢成（代谢成（4-O-Sulfate）v构效关系构效关系苯环苯环4 4- -位羟基为活性必需位羟基为活性必需氨基上的取代基不可小于叔丁基氨基上的取代基不可小于叔丁基苯乙醇胺的基本结构苯乙醇胺的基本结构 以氨甲基或其它基团取以氨甲基或其它基团取代羟甲基则降低活性代羟甲基则降低活性换为羟乙基使活性增强，换换为羟乙基使活性增强，换成羟丙基使活性大大降低成羟丙基使活性大大降低沙美特罗（沙美特罗（Salmeterol）v氨基上长且无极性的侧链 使作用强而持久 v理想药物 目前治疗哮喘夜间发作和哮喘维持治疗 第四节组胺第四节组胺 H1受体拮抗剂受体拮抗剂 Histam

41、ine H1 Receptor Antagonists组胺的结构vN1=N，N3=N，侧链N=NHistamine的生理作用的生理作用 重要的化学递质重要的化学递质 在细胞之间传递信息在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程参与一系列复杂的生理过程 组胺的存在和释放组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中存在于肥大细胞中 组胺与肝素组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物蛋白质形成粒状复合物 组胺释放进入细胞间液组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原激引发抗原-抗体反应时抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变肥大细胞的细胞膜改变

42、 释放依赖于释放依赖于Ca2+和和GTP的存在的存在Histamine的生理作用的生理作用 重要的化学递质重要的化学递质 在细胞之间传递信息在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程参与一系列复杂的生理过程 组胺的存在和释放组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中存在于肥大细胞中 组胺与肝素组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物蛋白质形成粒状复合物 组胺释放进入细胞间液组胺释放进入细胞间液 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原激引发抗原-抗体反应时抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变肥大细胞的细胞膜改变 释放依赖于释放依赖于Ca2+和和GTP的存

43、在的存在组胺组胺组胺组胺HH1 1受体受体受体受体作用的效应作用的效应作用的效应作用的效应v引起肠道、子宫、支气管等器官的引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌平滑肌收缩收缩 严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 v引起引起毛细血管毛细血管舒张舒张 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感 v参与参与变态反应变态反应 组胺组胺组胺组胺H H H H2 2 2 2和和和和H H H H3 3 3 3受体受体受体受体作用的效应作用的效应作用的效应作用的效应vH H2 2受体受体 引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加

44、v与消化性溃疡的形成与消化性溃疡的形成 密切相关密切相关 vH H3 3受体受体 已在中枢神经和一些外周组织中发现已在中枢神经和一些外周组织中发现 v作用尚不明确作用尚不明确 抗组胺药物分类抗组胺药物分类抗组胺药物分类抗组胺药物分类v组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂-阻断组胺酸脱羧形成组织阻断组胺酸脱羧形成组织胺胺 v阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药-阻断组胺释放，如：阻断组胺释放，如：色甘酸钠色甘酸钠 v受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺组胺 H1受体拮抗剂受体拮抗剂-抗过敏药抗过敏药 组胺组胺 H2受体拮抗剂受体拮抗剂-消化道药物消化道药物 间接作用间接作用抗组胺药的历史抗组胺药的

45、历史抗组胺药的历史抗组胺药的历史v1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生 对支气管痉挛对支气管痉挛 有保护作用有保护作用 v开始了开始了H1受体拮抗剂的研究受体拮抗剂的研究 v至今，未间断至今，未间断H H H H1 1 1 1受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏v Chlorphenamine Chlorphenamine Maleate v扑尔敏扑尔敏 v v v v v vN，N-二甲基二甲基-（4-氯苯基）氯苯基）-2-吡啶丙胺吡啶丙胺 顺丁顺丁烯二酸盐烯二酸盐 v-（

46、4-Chlorophenyl）-（N，N-dimethyl-2-pyridinepropanamine）（）（Z）-2-batenedioate（1：1）结构特点结构特点结构特点结构特点v丙胺类抗组胺药丙胺类抗组胺药光学活性光学活性光学活性光学活性vS-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 急性毒性也较小急性毒性也较小 vR-构型（左旋）为消旋体的构型（左旋）为消旋体的1/90 v扑尔敏为扑尔敏为消旋消旋的的Chlorphenamine Maleate 合成合成代谢v吸收迅速而完全 v排泄缓慢 作用持久 v极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物 及未

47、知的 作用作用作用作用 v作用较强，用量少，副作作用较强，用量少，副作用小用小 适用于小儿适用于小儿 v用于用于过敏性过敏性疾病疾病 鼻炎，皮肤粘膜的过敏，鼻炎，皮肤粘膜的过敏， 荨麻疹，血管舒张性鼻荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热炎，枯草热 接触性皮炎接触性皮炎 药物和食物引起的过敏药物和食物引起的过敏性疾病性疾病v副作用副作用 嗜睡嗜睡 口渴口渴 多尿多尿 等等 丙烯类似药物丙烯类似药物丙烯类似药物丙烯类似药物盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶v Cyproheptadine Hydrochloride Cyproheptadine Hydrochloride v v v v v v4-（5H-Diben

48、zoa,dcyclohepten-5-ylidene） v-1-methyl-piperidine hydrochloride sesquihydrate v1-甲基甲基-4-（5H-二苯并二苯并a,d环庚三环庚三 烯烯-5-亚基）哌啶亚基）哌啶 盐酸盐酸盐倍半水合物盐倍半水合物 v v结构特点结构特点 三环类三环类抗组胺药抗组胺药 v将两个芳环的邻位相互连结将两个芳环的邻位相互连结 v成三环类成三环类H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂作用作用作用作用v具较强的具较强的H1受体拮抗作用受体拮抗作用 v并具有轻、中度的抗并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用 v 用途用途用途用

49、途v适用于过敏性疾病适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它 v可抑制下丘脑饱觉中枢可抑制下丘脑饱觉中枢 有刺激食欲的作用有刺激食欲的作用 v服用一定时间后可见体重增加服用一定时间后可见体重增加相关药物v吩噻嗪类异丙嗪异丙嗪 ：具有较强的组胺作用。与苯海拉明相：具有较强的组胺作用。与苯海拉明相比，作用强而持久；这类药物中枢神经系统，比，作用强而持久；这类药物中枢神经系统，如镇静和安定的副作用比较明显。如镇静和安定的副作用比较明显。相关药物v酮替芬，阿扎他定，氯雷他定盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪v Cetirizine Hydrochlo

50、ride v v v v v v2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙氧基乙乙酸酸二盐酸盐二盐酸盐 v2-4-(4- Chlorophenyl)phenylmethyl-1-piperazinylethoxyacetic acid dihydrochloride结构特点结构特点结构特点结构特点v哌嗪类哌嗪类抗组胺药抗组胺药 一氮原子上带二苯甲基一氮原子上带二苯甲基 v有时苯环对位有氯取代有时苯环对位有氯取代 另一另一 氮原子上取代基的变换较多氮原子上取代基的变换较多 v安定药羟嗪的主要代谢产物安定药羟嗪的主要代谢产物 氧化氧化合成合成合成合成作用特点作用特点作

51、用特点作用特点v选择性作用于选择性作用于H1受体受体 作用强而持久作用强而持久 v非镇静性非镇静性抗组胺药抗组胺药 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障 进入中枢神经的量极少进入中枢神经的量极少 v对对M胆碱受体和胆碱受体和5-HT受体的作用极小受体的作用极小临床作用临床作用临床作用临床作用v抗过敏药抗过敏药 v吸收吸收 很快和很好很快和很好 v绝大部分绝大部分 以原形经肾消除以原形经肾消除哌嗪类抗组胺药哌嗪类抗组胺药哌嗪类抗组胺药哌嗪类抗组胺药v去氯羟嗪、赛克去氯羟嗪、赛克利嗪利嗪、氯环利嗪、氯环利嗪 v美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特 咪唑斯汀咪唑斯汀咪唑斯汀咪唑斯汀

52、Mizolastinev 2-1-1-（4-氟苯基）甲基氟苯基）甲基-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-基基哌啶基哌啶基-4-基基甲基氨基甲基氨基嘧啶嘧啶-4（3H）-酮酮 v2-1-1-(4-Fluorophenyl)methyl-1H-benzimidazol-2-yl -4-piperidinylmethylamino -4(1H)-pyrimidinone） 结构特点结构特点结构特点结构特点v一个芳一个芳环环、三个含氮杂环、三个含氮杂环 以碳以碳-氮键的方式连接氮键的方式连接 v两个两个胍基胍基掺入在杂环中掺入在杂环中 v氮原子氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中都处于季胺、酰胺及芳香性环中

53、只具有很弱的碱性只具有很弱的碱性 v整体分子相对稳定整体分子相对稳定 吸收和排泄吸收和排泄吸收和排泄吸收和排泄v生物利用度为生物利用度为90% 1.5h达到血浆药物峰浓度达到血浆药物峰浓度 v与血浆蛋白高度结合与血浆蛋白高度结合 游离药物约占血药浓度的游离药物约占血药浓度的1.6%。 v消除半衰期消除半衰期 6.125h，平均，平均13.7h代谢途径代谢途径代谢途径代谢途径v代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 v其代谢物无抗组胺活性其代谢物无抗组胺活性作用作用作用作用 v对对H1H1受体有高度特异性和选择性受体有高度特异性和选择性 起效快、强效和长效起效快、强效和长效

54、 v有效抑制其它炎性介质的释放有效抑制其它炎性介质的释放 抑抑制制炎炎症症细细胞胞的的移移行行、减减少少嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞和和中中性性粒粒细胞浸润细胞浸润 对对花花生生四四烯烯酸酸诱诱导导的的水水肿肿表表现现强强效效、持持久久和和剂剂量量依赖的抗炎作用依赖的抗炎作用 第一代第一代第一代第一代HH1 1受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂v易于通过血脑屏障进入中枢易于通过血脑屏障进入中枢 脂溶性较高脂溶性较高 产生中枢抑制和镇静的副作用产生中枢抑制和镇静的副作用 v选择性不够强选择性不够强 呈现出抗肾上腺素、抗呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用

55、痛、局部麻醉等副作用 咪唑斯汀的咪唑斯汀的代谢途径代谢途径代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 主要不经主要不经P450代谢代谢 其代谢物无抗组胺活性其代谢物无抗组胺活性第五节局部麻醉药第五节局部麻醉药 Local AnestheticsLocal Anesthetics麻醉药的作用麻醉药的作用麻醉药的作用麻醉药的作用v某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失至意识、感觉、反射活动消失 v抑制神经系统抑制神经系统 选择性选择性 可逆可逆 适于外科手术适于外科手术 v化学品化学品( ( 乙醚、氯仿、笑气

56、乙醚、氯仿、笑气) ) 麻醉药的分类麻醉药的分类麻醉药的分类麻醉药的分类 v全身麻醉药全身麻醉药 吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）吸入麻醉药（气体或易挥发的液体） 静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类） v局部麻醉药局部麻醉药(Local Anesthetics) 局部局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科在口腔、眼科、妇科和外科小手术小手术中暂时解除中暂时解除疼痛疼痛局部麻醉药分类局部麻醉药分类局部麻醉药分类局部麻醉药分类v酯类（普鲁酯类（普鲁卡因卡因） v酰胺类（利多酰胺类（利多卡因卡

57、因） v氨基酮类氨基酮类 v氨基醚类氨基醚类 v氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 v脒类脒类其它类其它类一、酯类一、酯类一、酯类一、酯类v共同的基本结构共同的基本结构 酯的两部分酯的两部分 v芳香芳香酸酸 v氨基氨基醇醇盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因vProcaine Hydrochloride v盐酸奴佛卡因盐酸奴佛卡因 v v v v v4-氨基氨基苯甲酸苯甲酸- 2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酯乙酯盐酸盐盐酸盐 v4-Aminobenzoic acid 2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride苯甲酸苯甲酸氨基氨基发现v从剖析活性

58、天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例 uu古柯树叶古柯树叶古柯树叶古柯树叶 u1532年人们知道秘鲁人通过年人们知道秘鲁人通过 u咀嚼古柯树叶来止痛咀嚼古柯树叶来止痛 u可卡因 u1860年年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为为Cocaine u1884年作为局部麻醉药正式应用于临床年作为局部麻醉药正式应用于临床 u具有具有成瘾性成瘾性及其它一些毒副反应及其它一些毒副反应 u致变态反应性致变态反应性 u组织刺激性组织刺激性及及水溶液不稳定水溶液不稳定等等 u结构简化，寻找更好的局部麻醉药 发现发现可卡因的结构剖析可卡因的结构剖析可卡因

59、的结构剖析可卡因的结构剖析v苯甲酸酯在苯甲酸酯在CocaineCocaine的局部麻醉作用中的重要性的局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇）、苯甲酸及甲醇 三者都不具局部麻醉作用三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失或完全消失 v 临床应用临床应用临床应用临床应用v Procaine至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药至今仍为临床广泛使用的局部麻醉药 v具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性 v用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和用

60、于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法局部封闭疗法 合成合成合成合成理化性质理化性质理化性质理化性质- -性状性状性状性状v白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感痹感 vmp. 154157 v易溶于水（易溶于水（1：1），略溶于乙醇（），略溶于乙醇（1：30），微溶），微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚于氯仿，几乎不溶于乙醚 v其其0.1M水溶液水溶液pH=6.0，呈中性反应。，呈中性反应。 v v水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状的Procaine。 v放置后形成结晶（放置后形成结晶（mp.5759）理

61、化性质理化性质理化性质理化性质- -还原性还原性还原性还原性v在空气中稳定在空气中稳定 v对光线敏感，宜避光贮存对光线敏感，宜避光贮存 理化性质理化性质理化性质理化性质- -水解性水解性水解性水解性v酸、碱和体内酯酶均能促使酸、碱和体内酯酶均能促使水解水解 理化性质理化性质理化性质理化性质- -鉴别反应鉴别反应鉴别反应鉴别反应v ProcaineProcaine显显芳伯胺芳伯胺的反应的反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮重氮盐盐 加碱性加碱性b b- -萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料 体内代谢体内代谢体内代谢体内代谢v水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基

62、乙醇水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出可随尿排出，或形成结合物后排出 后者后者30%随尿排出随尿排出 v其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 ProcaineProcaine的结构改造的结构改造的结构改造的结构改造水解后失效水解后失效 酯类局部麻醉作用持续时间短酯类局部麻醉作用持续时间短 v v各种普鲁卡因的衍生物各种普鲁卡因的衍生物碳链的变化碳链的变化氨基侧链的变化氨基侧链的变化苯苯环环上上的的变变化化苯环上的变化苯环上的变化苯环上的变化苯环上的变化v位阻位阻 v酯基的水解减慢酯基的水解减慢 v局部麻醉作用增强局部麻醉作

63、用增强部分酯类局部麻醉药部分酯类局部麻醉药部分酯类局部麻醉药部分酯类局部麻醉药v羟普鲁卡因羟普鲁卡因 v氨布卡因氨布卡因 v美布卡因美布卡因 v丙美卡因丙美卡因 碳链的变化碳链的变化碳链的变化碳链的变化v碳链上引入甲基，麻醉作用延长碳链上引入甲基，麻醉作用延长 因立体障碍使酯键不易水解因立体障碍使酯键不易水解 氨基侧链的变化氨基侧链的变化氨基侧链的变化氨基侧链的变化二、酰胺类二、酰胺类v基本结构基本结构 酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换氨基和羰基的位置互换 v使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分 二、酰胺类二、酰胺类v基本结构基本结构

64、酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键 氨基和羰基的位置互换氨基和羰基的位置互换 v使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分 结构特点结构特点结构特点结构特点v酰胺键酰胺键较酯键稳定较酯键稳定 v两个邻位均有两个邻位均有甲基甲基，具空间位阻，具空间位阻 使使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢体内酶解的速度比较慢 Lidocaine较较Procaine作用强，维时长，毒作用强，维时长，毒性大性大 发现发现发现发现v1936年全合成年全合成异芦竹碱异芦竹碱 v v发现一个中间体有麻醉作用发现一个中间体有麻醉作用 v v

65、1943年合成年合成 从从53个类似化合物，筛选出个类似化合物，筛选出 局部麻醉作用比局部麻醉作用比Procaine强强29倍倍 维持时间延长一倍维持时间延长一倍 毒性相应较大毒性相应较大利多卡因也是心血管系统药物利多卡因也是心血管系统药物利多卡因也是心血管系统药物利多卡因也是心血管系统药物 vLidocaineLidocaine还具有抗心律失常作用，尤其对室性还具有抗心律失常作用，尤其对室性心律失常疗效较好心律失常疗效较好 作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低治疗剂量下血压不降低 v19601960年以后，静脉注射用于治疗室

66、性心动过速和年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏频发室性早搏 v钠离子通道阻滞剂钠离子通道阻滞剂合成合成合成合成代谢途经代谢途经代谢途经代谢途经vLidocaine在体内大部分由肝脏代谢 脱乙基脱乙基脱乙基脱乙基水解水解结合结合氧化氧化代谢途经代谢途经代谢途经代谢途经vLidocaine在体内大部分由肝脏代谢 脱乙基脱乙基脱乙基脱乙基水解水解结合结合氧化氧化三、其它类三、其它类三、其它类三、其它类v用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性麻活性 氨基酮类氨基酮类 氨基醚类氨基醚类 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 脒类脒类 盐酸达克罗宁盐

67、酸达克罗宁盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁vDyclonine Hydrochloride v v v v v1-（4-丁氧苯基）丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）哌啶基）-1-丙酮丙酮盐酸盐盐酸盐 v1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanone hydrochloride氨基酮类氨基酮类合成合成合成合成作用特点作用特点作用特点作用特点v很强的很强的表面麻醉表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久作用较持久 v毒性较毒性较Procaine低低 v只作表面麻醉药只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射由

68、于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射 v 制剂和应用制剂和应用制剂和应用制剂和应用v 1%软膏、乳膏和软膏、乳膏和0.5%溶液溶液 v用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒，以用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等镇痛止痒，以及喉镜、气管镜、膀胱镜等内窥镜检查前的准备及喉镜、气管镜、膀胱镜等内窥镜检查前的准备 相关药物相关药物相关药物相关药物v法立卡因法立卡因氨基醚类氨基醚类氨基醚类氨基醚类v二甲异喹和普莫卡因二甲异喹和普莫卡因氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类v的地哌冬和卡比佐卡因的地哌冬和卡比佐卡因脒类脒类脒类脒类v非那卡因非那卡因四、局部麻醉药的构效关系四、局部麻醉药的构效关系四

69、、局部麻醉药的构效关系四、局部麻醉药的构效关系v结构骨架结构骨架局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分硫卡因和普鲁卡因胺硫卡因和普鲁卡因胺硫卡因和普鲁卡因胺硫卡因和普鲁卡因胺（Thiocaine）的局部麻）的局部麻醉作用比醉作用比Procaine大大2倍倍（Procainamide）的）的局部麻醉作用仅为局部麻醉作用仅为Procaine的的1%，主要，主要用于治疗心律不齐用于治疗心律不齐与全身麻

70、醉药的区别 v局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障 v对脂溶性的要求与全身麻醉药不同 对脂溶性的要求对脂溶性的要求对脂溶性的要求对脂溶性的要求v亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性有一定的脂溶性 才能穿透神经细胞膜到达才能穿透神经细胞膜到达作用部位作用部位 脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间 v易于穿透血管壁，药物易被血流带走，易于穿透血管壁，药物易被血流带走，使局部浓度很快降低使局部浓度很快降低 立体化学立体化学立体化学立体化学v体外实验中未观察到光学异构体有活性差异体外实验中未观察到光学异构体有活性差异 v在体内实验中，少数药物如在体内实验中，少数药物如Prilocaine、Bupivacaine 和和 Etidocaine等，光学异构体的药等，光学异构体的药理作用显示有差异理作用显示有差异 这种差异是源自吸收、分布、代谢的不同，还这种差异是源自吸收、分布、代谢的不同，还是与受体结合的不同是与受体结合的不同 尚难以定论尚难以定论 v谢谢！