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1、 作用于肾上腺素能受体药 王培宽 11制药工程2013年3月15日神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药传出神经系统 传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节交感神经交感神经副交感神经副交感神经（植物神经）（植物神经）中枢神经系统中枢神经系统肾上腺素能受体受体分类n 受体：受体： 1 1、 2 2n受体：受体： 1 1 、2 2 、3 3肾上腺素能药物药物分类n肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）n肾上腺素受体拮抗剂（抗肾上腺素药） 拟肾上腺素药n、受体激动剂：肾上腺素
2、、盐酸麻黄碱肾上腺素、盐酸麻黄碱n 受体激动剂（ 1 1、 2 2 、非选择性、非选择性a a 受体激动剂）受体激动剂） 非选择性非选择性a a 受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺n受体激动剂（ 1 1、2 2 、非选择性、非选择性 受体激动剂）受体激动剂） 2 2受体激动剂：硫酸特布他林受体激动剂：硫酸特布他林 非选择性 受体激动剂：异丙肾上腺素异丙肾上腺素 、受体阻断剂：拉贝洛尔拉贝洛尔肾上腺素受体激动药的作用n 1 1受体激动剂：受体激动剂：升高血压和抗休克升高血压和抗休克n 2 2受体激动剂：受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼治疗鼻粘膜充血、止血和降
3、低眼压压n中枢中枢 2 2受体激动剂受体激动剂：降血压降血压n1受体激动剂：强心和抗休克强心和抗休克n2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产平喘和改善微循环，及防止早产n3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症；临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症；儿茶酚胺类的生物合成途径L-酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴多巴胺（进入囊泡内）多巴胺（进入囊泡内）去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素囊泡内囊泡内突触间歇突触间歇消除方式：重摄取消除方式：重摄取1/5胞浆去甲肾
4、上腺素的代谢途径MAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内去胺氧化产物氧位甲基化产物产物 在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。儿茶酚胺类（邻苯二酚）的化学性质*（一）（一）儿茶酚（邻苯二酚）类药物的特点儿茶酚（邻苯二酚）类药物的特点：1.易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保注射剂时应加抗氧剂，密闭保存；存；2.易被单氨氧化酶（易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧）和儿茶酚氧甲基转移酶
5、代谢失活，口服无效；甲基转移酶代谢失活，口服无效；3.儿茶酚胺极性大，中枢作用小；儿茶酚胺极性大，中枢作用小；4.-位羟基通过氢键与受体结合，位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋活性好，易于消旋5.侧链氨基上取代基越大，侧链氨基上取代基越大，受体选择性受体选择性越好越好6.-位无羟基时，极性弱，拟交感作用也位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）AD(，)DA(，)ISP()NA()构效关系肾上腺素受体激动药的基本化学结构为 - -苯乙胺，苯乙胺， - -苯乙胺由三
6、部分组成：苯乙胺由三部分组成：苯环苯环、碳链碳链、氨基氨基。CHCHN5463213HOHO-苯乙胺苯乙胺儿茶酚儿茶酚4HHHH儿茶酚胺类的结构特点儿茶酚结构儿茶酚结构中间碳链部分中间碳链部分氨基部分氨基部分 儿茶酚胺类儿茶酚胺类(catecholamines) 肾上腺素肾上腺素(AD)，去甲上腺素，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺，异丙肾上腺素，多巴胺(DA)(DA)CHCHN3HOHO4根据结构分类 非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类 ： ： 沙丁胺醇， 甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被MAO MAO 、 C
7、OMTCOMT灭活灭活儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被MAOMAO、COMTCOMT灭活灭活HHHHCOMT ：儿茶酚-O-甲基转移酶MAO ：单胺氧化酶氨基上的氢被不同基团取代后药物对氨基上的氢被不同基团取代后药物对 、 受体选择性产生改变。受体选择性产生改变。CHCHN3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H异丙肾上腺素NANANA为为a1a1、 a2a2受体激动药；受体激动药；如如H H原子被原子被-CH-CH3 3取代后，为肾上腺素，对取代后，为肾上腺素，对、 受体有活性。受体有活性。H H原原子被子被CH(CHCH(CH3 3) )2 2取代后
8、，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对 1 1、 2 2受体有活性，受体有活性，对对 受体无活性。受体无活性。HHAD去甲肾上腺素肾上腺素、受体激动剂肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 、受体激动药（肾上腺素）NAAD苯乙醇胺乙胺苯乙醇胺乙胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶肾上腺素肾上腺素-苯乙醇胺的结构苯乙醇胺的结构骨架碳链增长或缩短均使骨架碳链增长或缩短均使作用降低作用降低化学名为：化学名为：化学名为：化学名为：R-(-)-4-2-(R-(-)-4-2-(甲氨基甲氨基甲氨基甲氨基)-1-)-1-羟基乙基羟基乙基羟基乙基羟基乙基11，2-2-苯二酚
9、，又名副肾碱。苯二酚，又名副肾碱。苯二酚，又名副肾碱。苯二酚，又名副肾碱。结构特点及理化性质（AD）还原性还原性：酚羟基：酚羟基 醌式结构醌式结构酸碱性酸碱性：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）消旋化消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化 消旋化速度与消旋化速度与PH有关（有关（PH4以下速度较快，因此水溶液应以下速度较快，因此水溶液应注意控制注意控制PH），消旋后活性降低），消旋后活性降低*光学活性光学活性邻苯二酚邻苯二酚1-羟基羟基盐酸麻黄碱（盐酸麻黄碱（ephedrineephedrine）(1(1R,R,2 2S
10、S)-2-)-2-甲氨基甲氨基- -苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐 性质：性质： （1 1）游离碱碱性较强）游离碱碱性较强（2 2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 （3 3）冰毒原料，）冰毒原料，麻黄素管理办法麻黄素管理办法 （4 4）四个光学异构体）四个光学异构体1 12 2(1(1R,R,2 2S S) (1S) (1S, ,2R) (1S2R) (1S, ,2 2S S) (1) (1R,R,2R)2R)用途：混合作用型药物，对用途：混合作用型药物，对和和受体均有激动作用受体均有激动作用，用于，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等支气管哮喘，过
11、敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。具有中枢不良反应。 Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。最强的，为临床主要药用异构体。 -碳构型反转的伪麻黄碱碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。鼻充血减轻剂。 空间位阻空间位阻不易被不易被MAO代谢，代谢，稳定性增加
12、，作用时间延长稳定性增加，作用时间延长化合物化合物极性降低极性降低，具有，具有较强的中枢兴奋作用较强的中枢兴奋作用无酚羟基，无酚羟基，不受不受COMT影响，作用强度较影响，作用强度较AD低低-碳碳烷基使活性降低，中枢毒性增大基使活性降低，中枢毒性增大构效关系构效关系(麻黄碱麻黄碱)若更换更大取代基，则若更换更大取代基，则活性活性更弱，毒性更大更弱，毒性更大单胺氧化酶(monoamine oxidase )为催化单胺氧化脱氨反应的酶 理化性质（麻黄碱）n无酸性（因无酚羟基），具有碱性n无还原性（因无酚羟基）-受体激动剂（NA, 间羟胺）去甲肾上腺素，去甲肾上腺素，NA间羟胺间羟胺-受体激动剂n非
13、选择性受体激动剂，主要激动1 和2受体，对1受体作用微弱，对2受体几乎无影响。重酒石酸去甲肾上腺素理化性质（去甲肾上腺素）n儿茶酚胺类的共性 因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，口服易失去作用；口服易失去作用；临床应用（NA）n主要用于抗休克（使用时间不宜过长）抗休克（使用时间不宜过长）n口服可用于上呼吸道及胃出血，可达到止血效果n注射时仅采用静脉滴注给药，不宜皮下或肌内注射（因强烈收缩血管而易发生局部组织坏死）采取适宜的挽救措施？采取适宜的挽救措施？临床应用（间羟胺）n适用于各种休克及手术时低血压；适用于各种休克及手术时低血压；n被肾上腺素能神经末
14、梢摄取，促进肾上腺素能神被肾上腺素能神经末梢摄取，促进肾上腺素能神 经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。n无局部刺激作用，供皮下注射、肌注及静脉注无局部刺激作用，供皮下注射、肌注及静脉注 射；射；结构特点（间羟胺）结构中无儿茶酚结构。 不被COMT破坏；位有甲基(空间位阻作用) 不易被MAO破坏；无儿茶酚结构无儿茶酚结构位有甲基位有甲基受体激动剂n非选择性受体激动剂（异丙肾上腺素）n2受体激动剂（沙丁胺醇，特布他林）n1受体激动剂（心血管系统药物）非选择性受体激动剂盐酸异丙肾上腺素异丙肾上腺素*HCl4-1-羟基羟基-2-(1-甲基乙基甲基乙基)氨基氨基
15、乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐苯二酚盐酸盐4123药理作用（异丙肾上腺素）作用于心脏作用于心脏1受体受体心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心肌耗氧量增加心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌作用于血管平滑肌2受体受体冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低结构特征（异丙肾上腺素）结构中有儿茶酚结构，易被结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢；酶代谢；化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化变色；变色； 临床应用（异丙肾上腺素）n主要治疗心源性或感染性休克n治
16、疗完全性房室传导阻滞n心脏骤停n支气管哮喘2受体激动剂2受体激动剂受体激动剂2受体激动剂药物名称R1R2R3R4R沙丁胺醇HOHCH2OHH特布他林OHHOHH氯丙那林HHHCl克伦特罗ClNH2ClH可尔特罗OHOHHH马布特罗CF3NH2ClH妥洛特罗ClHHH福莫特罗HCONHOHHH菲诺特罗OHHOHH硫酸沙丁胺醇（硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：用途：2受体激动剂，平喘受体激动剂，平喘121-（4-羟基羟基-3-羟甲基苯基）羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐（叔丁氨基）乙醇硫酸盐1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶不易
17、被酯酶和和COMT破破坏，口服有坏，口服有效效 结构特点： N上均有体积较大的烃基取代 可增强对受体作用的选择性R：2受体激动剂受体激动剂-受体激动剂n 1-和和 2-受体激动剂受体激动剂：副反应大：副反应大n 1-受体激动剂受体激动剂：主要引起心率加快、心肌收缩力：主要引起心率加快、心肌收缩力 增强等。用作强心药（增强等。用作强心药（第十一章第十一章）。）。n 2-受体激动剂受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用：舒张支气管平滑肌，临床主要用 于平喘。于平喘。2受体激动剂（硫酸特布他林）（）-5-2-(1,1-二甲基乙基）氨基二甲基乙基）氨基-1-羟乙基羟乙基-1,3-苯二酚硫酸盐苯二酚硫
18、酸盐2肾上腺素受体激动剂的构效关系与与受体以疏水键、受体以疏水键、离子键或氢键结合离子键或氢键结合与受体以氢键结合与受体以氢键结合与与a受体以阴离子部位以受体以阴离子部位以离子键结合离子键结合IIIIII肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式肾上腺素受体阻断药受体拮抗剂 竞争性竞争性受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明 非竞争性非竞争性受体拮抗剂：酚苄明受体拮抗剂：酚苄明受体拮抗剂 普萘洛尔普萘洛尔、 受体拮抗剂 拉贝洛尔等拉贝洛尔等受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamin
19、e*为什么酚苄明为长效为什么酚苄明为长效受受体拮抗剂？体拮抗剂？u 酚苄明可对酚苄明可对a受体的亲和性基团（受体的亲和性基团（HXR）进行）进行烷基化烷基化反应反应以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持久；间持久；克伦特罗结构特点？克伦特罗（克伦特罗（Clenbuterol）曾经作为药物用于治疗）曾经作为药物用于治疗支气支气管哮喘管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。既不是兽药，后由于其副作用太大而遭禁用。既不是兽药，也不属于饲料添加剂，是一种名副其实的激素类物质，也不属于饲料添加剂，是一种名副其实的激素类物质，并严重危害畜牧业健康发展和畜产
20、品安全的毒品。并严重危害畜牧业健康发展和畜产品安全的毒品。20世纪世纪80年代初，美国年代初，美国Cyanamid公司意外发现克伦特公司意外发现克伦特罗有明显的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，罗有明显的促进生长、提高瘦肉率及减少脂肪的效果，于是其被畜牧业作为瘦肉精使用。于是其被畜牧业作为瘦肉精使用。1997年，中华人民共和国农业部下文严禁年，中华人民共和国农业部下文严禁-肾上腺素类肾上腺素类激素在饲料和畜牧生产中使用，盐酸克伦特罗列为第一激素在饲料和畜牧生产中使用，盐酸克伦特罗列为第一位。位。相关克伦特罗提问克伦特罗为什么能使动物多长瘦肉？克伦特罗为什么能较大量地蓄积在动物肉中？为什么”
21、 瘦肉精”的肉会引起食用者中毒？中毒的症状是什么？当运动员采用克伦特罗以增加肌肉的力量？这会对他的身体有什么危害？构效关系构效关系(沙丁胺醇沙丁胺醇)换为羟乙基活性增强，换成羟丙基使活性大大降低苯环4-位羟基为活性必需受体拮抗剂普萘洛尔普萘洛尔化学命名：化学命名：化学命名：化学命名： 1-1-异丙氨基异丙氨基异丙氨基异丙氨基-3-(1-3-(1-萘氧基萘氧基萘氧基萘氧基)-2-)-2-丙醇盐酸盐，又名丙醇盐酸盐，又名丙醇盐酸盐，又名丙醇盐酸盐，又名心得安心得安心得安心得安。非选择性非选择性 受体阻断剂。用于心绞痛、心率失常、受体阻断剂。用于心绞痛、心率失常、心输出量高的高血压治疗。心输出量高的
22、高血压治疗。阿替洛尔（氨酰心安）阿替洛尔（氨酰心安） 1 1受体阻断剂受体阻断剂治疗高血压、心绞痛及治疗高血压、心绞痛及心律失常。心律失常。酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔 1 1受体阻断剂受体阻断剂用于治疗高血压、心绞痛。用于治疗高血压、心绞痛。 拉贝洛尔拉贝洛尔是是具有具有1受体拮抗活性的受体拮抗活性的受体阻断剂受体阻断剂（非典型的（非典型的受体阻断剂）。比单纯的受体阻断剂）。比单纯的受体阻断剂受体阻断剂更优越，因为它的更优越，因为它的受体阻断作用受体阻断作用有效的产生有效的产生血管舒血管舒张作用张作用；它的；它的受体阻断作用受体阻断作用有效的有效的阻止血管舒张伴阻止血管舒张伴随的心博过速随的心博过速。临床上多用于临床上多用于治疗重症高血压，充血性心力衰竭治疗重症高血压，充血性心力衰竭。、 受体拮抗剂思考题？1.依据所学药物化学知识，思考配制肾上腺素注射液时应当采取哪些措施，为什么？2.作用于肾上腺素能受体药物分为哪几类？每类分别写出一到两种药物（包括相应药物的化学结构）。
