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1、流行病学流行病学2024/8/191第第5 5章章Chapter 5Chapter 5病例对照研究病例对照研究 CaseCasecontrol studycontrol study概述概述第一节第一节 病例对照研究设计原理病例对照研究设计原理第二节第二节 病例对照研究的实施病例对照研究的实施第三节第三节 病例对照研究的优缺点病例对照研究的优缺点总结总结实例讨论实例讨论思考题思考题流行病学流行病学2024/8/192病因研究的一般过程：病因研究的一般过程：建立病因假建立病因假设检验病因假病因假设病因推断病因推断直接形成直接形成描述性研究描述性研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究队
2、列研究队列研究实验研究实验研究分析性研究流行病学流行病学2024/8/193基本原理基本原理发展展简史史研究研究实例例研究特点研究特点应用用第一节 病例对照研究的基本原理及应用定义：选定患有某种疾病的病定义：选定患有某种疾病的病人作为病例组，未患有该病者人作为病例组，未患有该病者为对照组，比较两组过去是否为对照组，比较两组过去是否暴露于某种或某些因素的情况暴露于某种或某些因素的情况及其程度，从而研究暴露与疾及其程度，从而研究暴露与疾病的联系以及联系的大小的方病的联系以及联系的大小的方法。法。流行病学流行病学2024/8/194过去过去 现在现在研究研究人群人群acbd疾病疾病暴露暴露人数人数病
3、例对照研究病例对照研究(case control study(case control study基本原理基本原理+病例组病例组暴露率暴露率对照组对照组暴露率暴露率调查方向调查方向+abcd现在现在 将来将来暴露暴露 发病或死亡发病或死亡 人数人数 队列研究队列研究(cohort study(cohort study）病因验证的基本思路病因验证的基本思路暴露组暴露组发病率发病率对照组对照组发病率发病率流行病学流行病学2024/8/19518431843年年GuyGuy伦敦敦统计学会学会报告告职业暴露与肺暴露与肺结核核18441844年年LouisLouis提出病例提出病例对照研究的概念照研究的
4、概念19261926年年Lane Claypon Lane Claypon 生殖因素与乳腺癌生殖因素与乳腺癌19471947年年SckreckSckreck和和Lennowitz Lennowitz 阴茎癌与包皮阴茎癌与包皮环切和性切和性卫生的关系生的关系1947Sartwell 1947Sartwell 输血与肝炎血与肝炎DollDoll与与Hill Hill 吸烟与肺癌的关系吸烟与肺癌的关系孕孕妇服用反服用反应停与停与婴儿短肢畸形儿短肢畸形母母亲吸烟与出生先天畸形吸烟与出生先天畸形早早产儿吸入高儿吸入高浓度氧与晶体后度氧与晶体后纤维组织增生症增生症经期使用月期使用月经棉与中毒性休克棉与中毒
5、性休克综合症合症小小剂量量电离离辐射与白血病射与白血病母母亲早期服用雌激素与少女阴道腺癌早期服用雌激素与少女阴道腺癌疗效效评价价研究方法的研究方法的发展展发发展展史史流行病学流行病学2024/8/196近年来流行病学领域出现了一些新的研究设计类型近年来流行病学领域出现了一些新的研究设计类型近年来流行病学领域出现了一些新的研究设计类型近年来流行病学领域出现了一些新的研究设计类型巢式病例巢式病例对照研究（照研究（nested case-control study）病例病例队列研究（列研究（case-cohort study）随随访患病率研究（患病率研究（follow-up prevalence s
6、tudy）病例病例-病例研究（病例研究（case-only study）病例交叉研究（病例交叉研究（case crossover study）等等，）等等， 这些研究些研究设计或是将两种或是将两种经典流行病学方法相互交叉渗典流行病学方法相互交叉渗透，或是在一种透，或是在一种经典流行病学方法的基典流行病学方法的基础上有所上有所发展，再展，再或是一种全新的或是一种全新的设计思路。思路。这些些设计的效率高，适用范的效率高，适用范围广，在流行病学研究中被越来越多地广，在流行病学研究中被越来越多地应用。用。流行病学流行病学2024/8/197巢式病例对照研究巢式病例对照研究套套式式病病例例对照照研研究究
7、或或嵌嵌入入式式病病例例对照照研研究究，也也称称为队队列列内内病例病例对照研究照研究(case control study nested in a cohort)。设计： 首首先先进行行队列列研研究究,收收集集每每个个队列列成成员的的暴暴露露信信息息以以及及有有关关的的混混杂因因素素资料料，确确认随随访期期内内发生生的的每每个个病病例例，然然后后以以队队列列中中的的病病例例作作为病病例例组，以以同同一一个个队队列列未未患患该该病病者者作作为对照照组，进行行病病例例对照研究。照研究。优点：点：暴露与疾病的暴露与疾病的时间先后先后顺序清楚，而且没有回序清楚，而且没有回忆偏倚；偏倚；病例病例组与与对
8、照照组可比性好；可比性好；统计效率和效率和检验效率高效率高流行病学流行病学2024/8/198年轻女性年轻女性母亲妊娠期服用己烯雌酚母亲妊娠期服用己烯雌酚阴道腺癌阴道腺癌流行病学流行病学2024/8/199研究步骤Herbst对阴道腺癌患者的特征阴道腺癌患者的特征进行描述：行描述：罕罕见发病率极低病率极低时间相相对集中集中年年龄分布异常分布异常7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例病例组 每个病人配每个病人配4个个对照，共照，共32个个对照照调查员用用标准准调查表表对病例、病例、对照与她照与她们的母的母亲进行了行了调查，经统计学学处理后的主要理后的
9、主要结果果见表表流行病学流行病学2024/8/1910阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果流行病学流行病学2024/8/1911在比在比较的因素中，只有三个因素有的因素中，只有三个因素有显著差著差别母母亲怀孕期孕期间使用使用过己己烯雌酚激素治雌酚激素治疗 (P0.00001)；母母亲以前流以前流产史史(P0.01)；此次此次怀孕阴道出血史孕阴道出血史(P0.05)。因有后两个因素存在才使用己因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治雌酚治疗做出做出结论： 母母亲在在妊妊娠娠早早期期服服用用己己烯雌雌酚酚使使她她们在在子子宫中中的的女女儿儿以以后后
10、发生阴道腺癌的危生阴道腺癌的危险性增加。性增加。总结流行病学流行病学2024/8/1912病例对照研究特点研究开始可以研究开始可以选择病例病例研究研究对象分病例和象分病例和对照照组暴露通暴露通过回回顾获得得由果及因由果及因比比较暴露率或暴露率或计算算OR来分析暴露与疾病的来分析暴露与疾病的联系系可以探索一种疾病与多种暴露因素的关系可以探索一种疾病与多种暴露因素的关系可以以较少病例展开病因分析可以以较少病例展开病因分析实施相对容易实施相对容易经济经济流行病学流行病学2024/8/1913应用广泛地探索疾病的可疑危广泛地探索疾病的可疑危险因素，因素，为前瞻性研究提供明确前瞻性研究提供明确病因病因线
11、索；索；深入深入检验某个或几个病因假某个或几个病因假说；初步初步评价干价干预措施效果、治措施效果、治疗措施效果、副作用大小。措施效果、副作用大小。流行病学流行病学2024/8/1914第二节 病例对照研究的实施提出假提出假设,明确研究目的明确研究目的制定研究制定研究计划划病例与病例与对照的照的选择选择病例与病例与对照比照比较的方法的方法病例的病例的诊断方法；病例与断方法；病例与对照的来源与照的来源与方法；方法；样本大小的估本大小的估计确定确定调查因素、混因素、混杂因素、因素、检测方法方法设计调查表表偏倚分析与偏倚分析与质量控制量控制调查的的实施与期中分析施与期中分析资料整理与分析的方法料整理与
12、分析的方法所需所需费用的概算用的概算人人员分工与分工与协作作联系系培训人员与预调查培训人员与预调查实施调查实施调查资料的整理与分析资料的整理与分析提出研究报告提出研究报告流行病学流行病学2024/8/1915假设与目的假设与目的在广泛在广泛查阅文献的基文献的基础上，明确本次研究的目的：上，明确本次研究的目的：广泛地探索疾病的危广泛地探索疾病的危险因素因素验证某个病因假某个病因假说流行病学流行病学2024/8/1916病例与对照的选择选择原原则代表性代表性可比性可比性病例的病例的选择选择病例的要求病例的要求诊断可靠：尽量使用金断可靠：尽量使用金标准准有暴露的可能性有暴露的可能性尽量尽量选择确确诊
13、的新病例的新病例来源来源某人群的全部病例或某人群的全部病例或总体随机体随机样本人群中的全部病例本人群中的全部病例住院或住院或门诊病例病例队列内列内发生疾病者生疾病者巢式病例对照研究病例的选择流行病学流行病学2024/8/1917对照的选择对照照选择原原则：必：必须来自来自产生病例的生病例的总体体对照与病例比照与病例比较的方法的方法来源来源研究的研究的总体人群或抽体人群或抽样人群中具有代表性的非病例；人群中具有代表性的非病例；医院中患有其他疾病的病人；医院中患有其他疾病的病人；亲属、属、邻居、同事；居、同事；社会社会团体人群中的非体人群中的非该病病例或健康人；病病例或健康人；社区人口中的非病例或
14、健康人群；社区人口中的非病例或健康人群；队列内列内进行的病例行的病例对照研究照研究选择未未发病者作病者作为对照。照。 其中以其中以第第5种最接近全人群的无偏样本，以第种最接近全人群的无偏样本，以第(1)种使用最多种使用最多。流行病学流行病学2024/8/1918病例与对照的比较方法病例与对照不匹配病例与对照匹配匹配（匹配（matching)：又称配比：又称配比，定义： 要求病例组和对照组在研究因素之外的某些因素或特要求病例组和对照组在研究因素之外的某些因素或特性上保持一致。性上保持一致。目的可以排除匹配因素的干可以排除匹配因素的干扰能增加分析能增加分析时的的统计学上的学上的检验效率效率分类及优
15、缺点是否匹配的选择流行病学流行病学2024/8/1919匹配分类及优缺点匹配分类及优缺点categoryfrequency matchingindividual matchingAdvantageEliminate the acting of confounding factorsAdvancing the effect of statistic with a small sampleEasy to explain the resultsDisadvantageOver matchingNot easy to performmatching分类分类成组（频数）匹配成组（频数）匹配个体匹配个体匹
16、配优点优点排除混杂因素干扰排除混杂因素干扰以较小样本提高统计学效能以较小样本提高统计学效能结果易于解释结果易于解释缺点缺点匹配过头匹配过头实施困难实施困难流行病学流行病学2024/8/1920对照是否匹配的选择根据研究目的根据研究目的 根据能根据能获得的病例数量得的病例数量 是否要求以最小的是否要求以最小的样本本获得得较高的高的检验效率效率 按Pitman效率递增公式2R/(R+1)，1:1配对的效率为1，1:2时为1.3，1:3时为1.5，1:4时为1.6。广泛地探索疾病的危险因广泛地探索疾病的危险因验证某个病因假说验证某个病因假说流行病学流行病学2024/8/1921如如何何选选择择对对照
17、照？流行病学流行病学2024/8/1922Be prepared to defend your choice流行病学流行病学2024/8/1923样本含量的估计调查的的样本含量要本含量要够大大决定所需决定所需样本含量的因素本含量的因素计算方法算方法公式公式计算算成成组设计配配对设计查表法表法软件件计算算流行病学流行病学2024/8/1924决定所需样本含量的因素决定所需决定所需样本含量的因素如下：本含量的因素如下：病例病例组的暴露率（的暴露率（P1）与）与对照照组暴露率暴露率(P0)，查阅文献或文献或预调查确定；确定；相相对危危险度的近似度的近似值OR，查阅文献或文献或预调查获得；得；第一第一
18、类错误()的概率；的概率；把握度把握度(power，1-)。决定所需样本含量的因素变化对样本含量的影响决定所需样本含量的因素变化对样本含量的影响给定给定、P0，则暴露与结局事件联系增强时，样本量可减少；，则暴露与结局事件联系增强时，样本量可减少；当当、及、及RR固定时，对照组暴露率中等水平时通常样本量最少；固定时，对照组暴露率中等水平时通常样本量最少；、RR及及P0固定时，固定时，增加则样本量可减低；增加则样本量可减低；当当，RR及及P0固定时，固定时，增加则样本量可减低。增加则样本量可减低。流行病学流行病学2024/8/1925可可将将这些些数数值代代入入下下列列公公式式，求求病病例例组及及
19、对照照组的的例例数数（病病例例与与对照照样本本数数相等）相等） 。或近似公式：或近似公式：成组病例对照研究样本成组病例对照研究样本流行病学流行病学2024/8/1926匹配病例对照研究时样本含量的计算样本本为对子数的子数的计算：算：m(对子数子数)=pRR/(1+RR)，其中，其中p是估是估计值 流行病学流行病学2024/8/1927调查因素、混杂因素、检测方法资料来源料来源调查因素因素获得信息得信息混混杂因素的考因素的考虑检测方法方法流行病学流行病学2024/8/1928设计调查表关关键问题提提问方式方式是否量化是否量化赋值敏感敏感问题的的设计修改修改预调查定稿定稿流行病学流行病学2024/
20、8/1929调查研究，获取资料确定确定调查表表培培训调查员组织实施施质量控制量控制资料复核料复核流行病学流行病学2024/8/1930资料的整理与分析资料的整理料的整理数据的分析数据的分析描述性描述性统计描述研究描述研究对象的一般特征象的一般特征 均衡性均衡性检验统计推断推断流行病学流行病学2024/8/1931暴露与疾病是否存在暴露与疾病是否存在统计学关学关联，并确定关，并确定关联强度的大小度的大小将暴露与疾病的将暴露与疾病的资料整理成四格表形式料整理成四格表形式;2检验，检验病例病例组与与对照照组的暴露率差异有无的暴露率差异有无统计学学意意义;计算暴露与疾病的关算暴露与疾病的关联强度度(O
21、R)的大小的大小;OR值的可信区的可信区间。设计分类不匹配不分层(成组)资料分析1:1匹配设计分层分析统计推断流行病学流行病学2024/8/1932a，即暴露于某因素的病例数，即暴露于某因素的病例数E(a)为为a的期望值的期望值 V(a)为为a的方差的方差(n1n2m1m2)/N2(N-1)计算计算2后查后查2值表求值表求P值，以确定两组暴露值，以确定两组暴露比差异的显著性水平。比差异的显著性水平。成组2检验食管癌与对照的吸烟比较食管癌与对照的吸烟比较食管癌食管癌对照对照合计合计吸烟吸烟309（a）208（b）517（n1）不吸烟不吸烟126（c）243（d）369（n2）合计合计435（m1
22、）（451m2）886（N）P1表示研究暴露因素是疾病的危表示研究暴露因素是疾病的危险因素；因素；OR1表示研究暴露因素是疾病的保表示研究暴露因素是疾病的保护因素。因素。OR或或RR联系强度联系强度0.9-1.0(1.0-1.1)无无0.7-0.8(1.2-1.4)弱弱0.4-0.6(1.5-2.9)中等中等0.1-0.3(3.0-9.9)强强0.1(10.0-)很强很强OR的数值所表示的联系强度的数值所表示的联系强度流行病学流行病学2024/8/19351:1配对资料的分析将暴露与疾病的资料按对子数整理成四格表形式将暴露与疾病的资料按对子数整理成四格表形式对照对照病例病例合计合计吸烟吸烟不吸
23、烟不吸烟吸烟吸烟55（a）6（b）30不吸烟不吸烟26（c）6（d）33合计合计56793西安市西安市93对男性食管癌与对照的吸烟史对男性食管癌与对照的吸烟史b+c40时用连时用连续性校正公式续性校正公式X211.28P cOR=1.17问题 该研究中年研究中年龄对结果是否存在交互作用？果是否存在交互作用？为什么？什么？问题 在病例在病例对照研究中照研究中还可用哪些方法来可用哪些方法来预防和控制混防和控制混杂作用。作用。流行病学流行病学2024/8/1946LogisticLogistic回归模型的作用、应用范围及应用条件回归模型的作用、应用范围及应用条件Logistic回回归的作用的作用衡量
24、危衡量危险因素与疾病因素与疾病间的关系；的关系；估估计OR值；筛选自自变量；量；反映自反映自变量之量之间的关系。的关系。应用范用范围病例病例对照研究照研究资料；料；队列研究列研究资料（封料（封闭队列）；列）；横断面研究横断面研究资料；料；流行病学流行病学2024/8/1947病例对照研究的偏倚及其控制选择偏倚（偏倚（selection bias）信息偏倚（信息偏倚（information bias）混混杂偏倚（偏倚（confounding bias）流行病学流行病学2024/8/1948选择偏倚选择偏倚检出症候偏倚出症候偏倚(暴露偏倚暴露偏倚)（ detection signal bias）因
25、与病因无关的因与病因无关的因素引起的症状或体征而就因素引起的症状或体征而就诊，导致致该人群人群检出率增高从而得出出率增高从而得出该因因素与疾病关素与疾病关联的的错误结论。 控制：控制：病例病例选择需有代表性需有代表性无无应答偏倚（答偏倚（non respondent bias） 控制：控制：尽量取得尽量取得调查对象的合作。象的合作。入院率偏倚入院率偏倚(住院偏倚，住院偏倚，Berksons bias) 控制：控制：尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象。尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象。现患病例及新发病例偏倚现患病例及新发病例偏倚(Neyman bias) 控制：控制：尽量选
26、择新发病例。尽量选择新发病例。易感性偏倚（易感性偏倚（susceptibility bias）流行病学流行病学2024/8/1949信息偏倚倾向性偏倚（向性偏倚（调查偏倚、疑偏倚、疑诊偏倚）偏倚）定定义： 当当调查病例病例组与与对照照组的研究的研究对象象时，由于两者的，由于两者的调查环境和条境和条件不同，或件不同，或调查质量不高，而造成的偏倚。量不高，而造成的偏倚。 控制：控制：尽量采用客尽量采用客观指指标，并做好，并做好调查的的质量控制。量控制。回忆偏倚（回忆偏倚（recall bias ）来源来源 回忆偏倚的产生与调查时间与发病时间的间隔、时间的重要性、回忆偏倚的产生与调查时间与发病时间的
27、间隔、时间的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。被调查者的构成以及询问技术有关。控制：控制： 选择不易忘记的重要指标作调，重视调查表的提问方式和调查技术。选择不易忘记的重要指标作调，重视调查表的提问方式和调查技术。流行病学流行病学2024/8/1950混杂偏倚 定定义： 当我当我们研究暴露因素与疾病的关系研究暴露因素与疾病的关系时，由于存在某个既与暴，由于存在某个既与暴露因素有关、又与疾病有关的外来因素的干露因素有关、又与疾病有关的外来因素的干扰，掩盖或夸大了暴，掩盖或夸大了暴露因素与疾病的关系，从而露因素与疾病的关系，从而产生混生混杂偏倚。偏倚。控制：在在设计时采用匹配与限制的方式采用匹
28、配与限制的方式分分层分析分析按可疑的混按可疑的混杂因素与否因素与否进行分行分层，分，分别计算算ORi和和cOR进行行齐性性检验计算合并算合并OR与与2值Logistic 回回归分析分析流行病学流行病学2024/8/1951第三节 病例对照的优缺点优点点可以探索一种疾病与多种暴露因素的关系可以探索一种疾病与多种暴露因素的关系可以以可以以较少病例展开病因分析少病例展开病因分析罕罕见疾病病因探索疾病病因探索适合病因复适合病因复杂、潜伏期、潜伏期长疾病的病因研究疾病的病因研究初步初步评价价疗效与副作用效与副作用实施相施相对容易容易经济缺点缺点回回忆偏倚偏倚选择偏倚偏倚不适合病程短、不适合病程短、传染性
29、疾病的研究染性疾病的研究流行病学流行病学2024/8/1952总结研究目的明确研究目的明确设计类型型选择（是否匹配）（是否匹配）病例和病例和对照的来源照的来源样本大小合适本大小合适调查表表设计组织实施的落施的落实资料的整理、分析料的整理、分析偏倚及其控制偏倚及其控制流行病学流行病学2024/8/1953三种流行病学研究方法的比较三种流行病学研究方法的比较方法学特点方法学特点队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究现况调查现况调查样本组成样本组成无病个体无病个体病例与对照病例与对照暴露者、现患者或存活者暴露者、现患者或存活者分组标准分组标准暴露或未暴露暴露或未暴露患病或未患病患病或未患病前两者之
30、一前两者之一时间顺序时间顺序前瞻性（从因到果）前瞻性（从因到果）回顾性（从果推因）回顾性（从果推因）现况现况比较内容比较内容暴露者与未暴露者发暴露者与未暴露者发病或死亡情况病或死亡情况病例与对照过去的暴露病例与对照过去的暴露情况情况暴露者的患病情况或患病暴露者的患病情况或患病者的暴露情况者的暴露情况率率发病率或死亡率发病率或死亡率暴露百分比暴露百分比患病率、暴露率患病率、暴露率关联指标关联指标RR，RD、PAROR、PARRR、RD、PAR优点优点暴露资料较正确；可计暴露资料较正确；可计算发病率和算发病率和RR；可同时；可同时研究一种研究一种E和多种和多种D的关的关系；用于检验假设。系；用于检
31、验假设。样本小、获得结果快；费样本小、获得结果快；费用低；无失访；可同时研用低；无失访；可同时研究一种究一种D和多种和多种E的关系；的关系；可用于少见病研究。可用于少见病研究。获结果迅速；获结果迅速；获得基线资料。获得基线资料。缺点缺点需要大样本和长期随需要大样本和长期随访；费用高；失访问访；费用高；失访问题多；不适用少见病。题多；不适用少见病。样本代表性差，对照选样本代表性差，对照选择不易得当；多回忆偏择不易得当；多回忆偏倚，仅能计算倚，仅能计算OR。因果时间顺序不易确定；因果时间顺序不易确定；不适用于病程短、死亡快不适用于病程短、死亡快的疾病和少见病。的疾病和少见病。流行病学流行病学202
32、4/8/1954思考题比比较病例病例对照研究和横断面研究的照研究和横断面研究的联系和区系和区别？成成组病例病例对照研究与配照研究与配对病例病例对照研究的照研究的资料分析有何区料分析有何区别？病例病例对照研究中偏倚及其控制照研究中偏倚及其控制病例病例对照研究照研究设计应该如何安排？如何安排？实习设计实习设计设计一项病例对照研究，就关心的疾病病因进行探索；设计一项病例对照研究，就关心的疾病病因进行探索；首先查阅文献，了解相关疾病病因的国内外研究基础并作一简短综述首先查阅文献，了解相关疾病病因的国内外研究基础并作一简短综述（200字以上）；附相关文献；字以上）；附相关文献；设计一份实施计划；设计一份实施计划；针对主要危险因素，设计调查表；针对主要危险因素，设计调查表；手稿、打印或发送手稿、打印或发送EMAIL:
