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1、抗生素的合理应用抗生素的合理应用19281928年年弗莱明弗莱明发明青霉素，发明青霉素，19411941年上市，标年上市，标志着人类进入志着人类进入抗生素时代抗生素时代青霉素在二战硝烟青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！有人都为之欢呼！1944年链霉素问世，用于结核病治疗。年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有目前氨基苷类有10余个品种。余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；类有新发展；6070年代以来，年代以来，-内酰胺及喹诺酮类内酰胺及喹诺酮类开发和应用开发和应用，抗，抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目。
2、目前投入市场超过前投入市场超过200种。种。抗菌药物抗菌药物 “大爆发大爆发”美国美国Pinner RWPinner RW报道报道尽管强有效的抗菌药物使用于临床，19801992年感染性疾病总的死亡率增加39%呼吸道感染的死亡率增加20%败血症的死亡率增加83%抗菌药物的抗菌药物的滥用及耐药问题滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国抗菌药是国内耗量最大的药物：内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的抗菌药占门诊处方量的24%24%以上以上 ，比例最大，比
3、例最大。住院患者住院患者7979应用了应用了1 1种或种或1 1种以上抗菌药，而种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占根据药敏实验而选择的只占1414 。调查范围调查范围患者使用频率患者使用频率(%)占药品总经费比例（占药品总经费比例（%）WHO301530国内国内40802545 医院内抗菌药物使用频度及经费医院内抗菌药物使用频度及经费90年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例耐药性耐药性Resultofantibioticabuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用直接或间接死于抗
4、生素滥用。细菌耐药的现状4040年代年代年代年代纯化获得青霉素纯化获得青霉素纯化获得青霉素纯化获得青霉素6060年代研制成年代研制成年代研制成年代研制成第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素第一代头孢菌素各种各种各种各种 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素广泛应用于临床广泛应用于临床广泛应用于临床广泛应用于临床真菌或机会菌真菌或机会菌真菌或机会菌真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多的耐药菌显著增多
5、的耐药菌显著增多几十年来抗生素几十年来抗生素几十年来抗生素几十年来抗生素的进一步开发的进一步开发的进一步开发的进一步开发VREVREMRSAMRSAAmpCAmpCESBLsESBLsPRSP PRSP MRSAMRSA（E E） VREVREVRSA VRSA ESBLsESBLs( (超广谱超广谱 - -内酰胺酶内酰胺酶) ) AmpC AmpC 酶酶( (高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶) ) 金属酶金属酶 90年代后面临的耐药性问题年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌多
6、重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌第三代头孢耐药第三代头孢耐药第三代头孢耐药第三代头孢耐药G-G-杆菌杆菌 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G- -杆菌杆菌 信号和警示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！ 我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！ （Post-antibiotic eraPost-antibiotic era） 抗菌药物合理应用的必然性抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代第二个新时代”尚未到来，可能需尚未到来，可能需20-3020
7、-30年；年； 感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；新出现的感染； 已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”； 细菌耐药；细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加l目前需要的是目前需要的是: : 优化抗生素治疗优化抗生素治疗耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应优化抗生素治疗策略目标优化抗生素治疗策略目标清除致病菌，恢复机体应清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗有
8、的功能，是抗菌治疗的首要目的菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药减少和预防耐药节约医疗费节约医疗费用用优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略强调抗菌药物的应用指征强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调综合治疗，提高机体抵抗力
9、强调个体化给药强调个体化给药一、强调抗菌药物的应用指征一、强调抗菌药物的应用指征次要指征：由部分真菌、结核杆菌、次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染体及部分原虫等所致的感染缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，不应使用抗生素！不应使用抗生素！主要指征：主要指征：细菌性感染细菌性感染青霉素类抗生素的适应证青霉素类抗生素的适应证1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。 2.窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗
10、葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。 3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。 4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。 抗生素应用抗生素应用-头孢菌素类头孢菌素类头孢一代头孢一代头孢二代头孢二代头孢三代头孢三代G+球菌球菌部分G-菌部分厌氧菌有肾毒性G
11、+菌一代G-菌菌一代一代对酶的稳定性 增强肾毒性很弱或无G+菌相当或较弱G-菌菌前两代前两代对酶高度稳定对酶高度稳定肾毒性很弱或无ESBL+菌无效头孢四代头孢四代G+菌/ G-菌菌对酶高度稳对酶高度稳定定肾毒性很弱ESBL+菌一代头孢 主要作用于G+球菌,包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌有较强的作用。对部分G杆菌和球菌亦有作用如：白喉杆菌；大肠杆菌、流感杆菌；部分厌氧菌如消化链球菌、消化球菌和梭状芽胞杆菌敏感。头孢唑啉头孢氨苄头孢羟氨苄头孢唑啉头孢拉啶二代头孢头孢呋辛头孢孟多头孢克洛头孢替安头孢美唑三代头孢头孢噻肟头孢曲松头孢唑肟代谢产物对G
12、(+)菌有效 脑膜通透性好，对G+菌、G-菌、厌氧菌具免疫调节作用抗菌谱与头孢噻肟相似，半衰期长达小时，脑膜炎时可达到有效浓度对G(-)杆菌杀菌作用强三代头孢头孢哌酮头孢他啶对绿脓杆菌有良好抗菌活性，对其它G+菌、G-菌抗菌活性与头孢噻肟相似对G+菌作用不如一代头孢及头孢噻肟，对绿脓有强大抗菌作用，对不动杆菌作用优于头孢噻肟四代头孢 头孢吡肟，对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和青霉素结合蛋白（PPB）的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强。头孢匹罗头孢唑喃抗生素的应用抗生素的应用- 内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂克拉维酸 抑酶谱广，对革兰阳性
13、球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。舒巴坦 对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。抗生素应用抗生素应用- 内酰氨类内酰氨类头霉素类头孢替安 对G+菌及G-菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产ESBL的大肠杆菌有效。头孢西丁相当3代头孢菌素抗生素应用抗生素应用- 内酰氨类内酰氨类碳青霉烯类 泰能（亚胺培南/西司他丁）特点：1 对内酰氨酶十分稳定 2 谱广，作用强，快速杀菌 3 对厌氧菌活性在内酰胺
14、类中最强抗生素应用抗生素应用- 内酰氨类内酰氨类氨曲南 抗菌谱窄，仅对G-菌有较强抗菌活性，对假单胞菌有活性。抗生素应用抗生素应用-氨基糖甙类氨基糖甙类特点对需氧革兰阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓有效对G+菌作用差,但葡萄球菌有效副作用：耳肾毒性、神经肌肉阻滞作用代表药物庆大霉素阿米卡星抗生素应用抗生素应用-氟喹诺酮类氟喹诺酮类特点对G+菌、G-菌、支原体及分枝杆菌均有效对大肠杆菌菌耐药率达50%以上副作用：胃肠道反应、皮疹、光过敏，精神神经反应、肌肉损伤，关节病变和肝损害、与茶碱有相互竟争排泄代表 环丙沙星 左氟沙星抗生素应用抗生素应用-氟喹诺酮类氟喹诺酮类第一代：吡哌酸.第二代：环丙
15、沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：加替沙星.对肺炎球菌等革兰阳性菌。第四代：莫西沙星莫西沙星对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大抗生素应用抗生素应用-大环内酯类大环内酯类特点G+菌作用强部分厌氧菌对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯曲菌有效非特异抗炎作用副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉炎、肝损害红霉素罗红霉素阿奇霉素抗生素应用抗生素应用-多粘类抗生素多粘类抗生素万古霉素（稳可信, 去甲万古霉素）窄谱杀菌，对G+菌抗菌活性强副作用：变态反应（红人综合征）、耳肾毒性替考拉宁抗生素的应用抗生素的应用-甲硝唑甲硝唑对厌氧菌有极强杀菌活性，作用优于克林霉素、氯霉素、头孢西丁 ，仅次于亚胺培南。厌氧菌对该
16、品不易耐药对阿米巴原虫和滴虫有效抗真菌药抗真菌药氟康唑制霉菌素主要针对口腔及皮肤黏膜感染抗生素应用抗生素应用-氯霉素氯霉素特点：广谱抑菌剂，对G -杆菌、G+菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体有效，对厌氧菌活性好。脂溶性好，易透过血脑屏障副作用：骨髓抑制和再障。抗生素应用抗生素应用-林可霉素类林可霉素类克林霉素磷酸酯抗菌谱：与红霉素相似。 对厌氧菌、人型支原体和沙眼衣原体敏感。二、尽早查明感染病原，根据病原种类及二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据根据病
17、原菌种类及药敏结果病原菌种类及药敏结果而定。而定。无条件者及危重患者可先给予无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治抗菌药物经验治疗疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。的患者调整给药方案。三、按照药物的抗菌作用特点及其体三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药内过程特点选择用药药效学：药效学：抗菌作用抗菌作用独特独特，对患者安全，对患者安全，最好还能最好还能增强增强机体免疫能力机体免疫能力药动学：药动学：在感染部位药物浓度足够在感染部位药物浓度足够高高“理想”品种PK/PD 指导合理用药和防止耐药的新理论方案方案时间时间浓
18、度浓度组织组织体液体液感染感染部位部位毒理毒理抗菌抗菌作用作用A A U药动学药动学药效学药效学PK/PD的主要参数的主要参数PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICTMICPK / PD parameters（ （ （ （g/mLg/mL） ） ） ）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBC血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血血药药浓浓度度0时时间间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用
19、治疗作用治疗作用无效作用无效作用根据药物吸收的程度和速率选药根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。注时各种因素对其吸收的影响。根据药动学特点选择抗菌药- PK根据药物的分布特点选药根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎脑膜炎 青霉素青霉素G G、磺胺嘧啶、第三代头孢、磺胺嘧啶、第三代头孢
20、骨骨 克林霉素、林可霉素、氧氟沙星、环丙沙星克林霉素、林可霉素、氧氟沙星、环丙沙星 前列腺前列腺 氟喹诺酮、红霉素、磺胺甲恶唑、氟喹诺酮、红霉素、磺胺甲恶唑、 甲氧苄啶甲氧苄啶 胆汁胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大、氨苄庆大、氨苄 胎儿循环胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）根据药物的排泄特点选药根据药物的排泄特点选药泌尿道感染泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。主要以原形从肾排泄的药物。如青如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上
21、；血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆道感染：胆汁浓度较高的药物。胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。的数倍以上。根据药效学特点选择抗菌药- PD抗菌活性抗菌活性主要参数：主要参数：最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点：优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性NPAE(抗生素后效应抗生素
22、后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE成为设计给药方案新的成为设计给药方案新的参考依据之一参考依据之一MIC、MBC的的缺点（缺憾）：缺点（缺憾）：不能不能说明杀菌活性的说明杀菌活性的持续时间持续时间，也不也不能能提供是否有提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素接触后产生的持续抑制作用抗生素抗生素PK/PD分类分类抗生素分 类PK/PD 参数药物时间依赖型（短PAE）TMIC青霉素类、头孢菌素类、
23、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖型（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B类：类： “浓度依赖型浓度依赖型”抗生素抗生素代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B B等。等。定义：定义：定义：定义：杀菌作用取决于杀菌作用取决于峰浓度峰浓度(Cmax)(Cmax)，与作用时间关系不密与作用时间关系不密切。切。当血药浓度超过当血药浓度超过当血药浓度超过当血药浓度超过MICMICMICMIC甚
24、至达到甚至达到甚至达到甚至达到8 8 8 810101010MICMICMICMIC时，达到最大的时，达到最大的时，达到最大的时，达到最大的杀菌效应杀菌效应杀菌效应杀菌效应特点：特点：特点：特点：有首次接触效应有首次接触效应有首次接触效应有首次接触效应(first exposure effect)(first exposure effect)(first exposure effect)(first exposure effect) 有较长的抗生素后效应有较长的抗生素后效应有较长的抗生素后效应有较长的抗生素后效应用药方案：用药方案：通过提高通过提高CmaxCmax来提高疗效来提高疗效。给药间隔
25、时间也逐渐给药间隔时间也逐渐给药间隔时间也逐渐给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性药浓度，保证其安全性药浓度，保证其安全性药浓度，保证其安全性类：类：“ “时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型” ”抗生素抗生素抗生素抗生素代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等类抗真菌药等定义：杀菌作用取决于定义：杀菌作
26、用取决于定义：杀菌作用取决于定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关触时间密切相关，而与，而与Cmax关系较小。关系较小。当当当当4 4 4 4MICMICMICMIC时，时，时，时，MICMICMICMIC和和和和PAEPAEPAEPAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度. . . .特点：特点：特点：特点：此类药物此类药物无首次接触效应无首次接触效应无首次接触效应无首次接触效应，又有较强的，又有较强的PA
27、E用药方案：用药方案：关键是关键是关键是关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是是是是Cmax( ( ( (T T超过超过超过超过MICMICMICMIC的时间的时间的时间的时间药物的药物的药物的药物的PAEPAE时间时间时间时间) )类：类：其它其它“ “时间依赖型时间依赖型时间依赖型时间依赖型” ”抗生素抗生素抗生素抗生素代表药：大部分代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。类等。定义：同定义：同定义：同定义：同IIIII
28、III类，类，类，类，此类药物其抗菌作用此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密与同细菌接触时间密切相关切相关，而与，而与Cmax关系较小关系较小特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应特点：无首次接触效应，并具极短的，并具极短的PAE者。者。用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过过MIC的血药浓度的血药浓度（TMICTMIC至少在至少在至少在至少在40405050时，才时，才时，才时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）可
29、能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量抗菌药物的选用剂量给药次数给药次数给药途径给药途径疗程疗程联合用药联合用药给药剂量给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败重症感染（如败血症、感
30、染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。最佳剂量最佳剂量 抗生素 剂量 (肝肾功能正常的成年患者)抗假单胞菌头孢菌素类 头孢吡肟 头孢他定碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂类 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单胞菌喹诺酮类 左旋氧氟沙星 环丙沙星万
31、古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h 500 mg 每每6h 或或 1 g 每每8h 1 g 每每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天 400 mg 每8h 15 mg/kg 每12h 600 mg 每12hATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416给药途径给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情
32、好转应及早转为口服给药。好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。于少数情况。给药次数给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉内酰胺类、红霉素、克林霉素等素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次消除半衰期短者，应一日多次给药。给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次可一日给药一次
33、(重重症感染者例外症感染者例外)。疗疗程程抗菌药物疗程因感染不同而异抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至一般感染宜用至体温正常、症状消退体温正常、症状消退后后7296小时，特殊情况，妥善处理。小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。程方能彻底治愈，并防止复发。联合应用联合应用联合用药的目的联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗是发挥药
34、物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但低毒副作用。但不合理的联合不合理的联合用药，不仅不能达到用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，上述目的，反而增加不良反应的发生率，所以联合所以联合用药必须有明确的指征。用药必须有明确的指征。(1)联合用药的指征联合用药的指征病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。单一药物不能控制的严重混合感染单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性，如慢性
35、尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治如治疗结核病常用链霉素异烟肼。疗结核病常用链霉素异烟肼。抗菌药物不易渗入感染病灶部位时抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如：青霉素如：青霉素SD治疗流行性脑脊髓膜炎治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素青霉素克林霉素克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。喹诺酮类治疗骨髓炎。单一抗菌药不能有效控制的感染单一抗菌药不能有效控制的感染如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。为了防止二重感染为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物
36、治疗，在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。以减少二重感染的机会。为了减少不良反应为了减少不良反应如：两性霉素如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。抗生素的不良反应抗生素的不良反应-神经、精神系统神经、精神系统中枢神经系统青霉素-青霉素脑病异烟肼-惊厥、癫痫甲硝唑-共济失调、癫痫、脑病鞘内注射青霉素、氨基糖甙类、两性霉素B会引起脑膜刺激征、惊厥、截瘫和死亡。抗生素的不良反应抗生素的不良反应-神经、精神系统神经、精神系统颅神经听神经损害-氨基糖甙类与剂量疗
37、程有关，其他诱发因素：与其它耳毒性药物合用（万古霉素、利尿剂、奎宁）、失水、缺氧、肾功能减退、老年人、婴幼儿神经肌接头阻滞作用氨基糖甙类、林可霉素和四环素抗生素的不良反应抗生素的不良反应-神经、精神系统神经、精神系统周围神经炎 链霉素、庆大霉素、氯霉素、甲硝唑、异烟肼、乙胺丁醇神经症状 喹诺酮在老年人可引起烦躁、多动、幻听，慎用。抗生素的不良反应抗生素的不良反应-肾脏肾脏氨基糖甙类 肾毒性强度依次为庆大霉素妥布霉素阿米卡星一代头孢菌素利福平 间质性肾炎万古霉素 损伤近曲小管抗生素的不良反应抗生素的不良反应-肝脏肝脏药物：四环素、红霉素酯化物、抗结核药、喹诺酮类、林可霉素、氯霉素、青霉素、头孢菌
38、素表现：一过性转氨酶升高和胆汁淤滞性肝炎抗生素不良反应抗生素不良反应-血液系统血液系统血细胞毒性氯霉素-再障、溶血性贫血呋喃类、喹诺酮-溶血性贫血抗结核药、红霉素-影响红细胞生成，造成贫血抗生素的不良反应抗生素的不良反应-变态反应变态反应过敏性休克（1型变态反应）-青霉素最为多见，氨基糖甙类、头孢菌素也可发生皮疹-氨苄西林、青霉素、氯霉素多见药物热药物热-潜伏期7-12天，短则1天，长达数周。内酰胺类多见血清病样反应血管神经性血肿抗生素的不良反应抗生素的不良反应-二重感染二重感染发生时间：多在用药后2-3周发生率：2-3%发生部位：呼吸道、消化道、泌尿道，严重可致败血症致病菌：葡萄球菌、肠杆菌
39、科、假单胞菌和真菌，多为耐药菌抗生素的不良反应抗生素的不良反应-二重感染二重感染口腔念珠菌感染念珠菌肠炎抗生素相关性肠炎（也称菌群交替性肠炎）急性假膜性肠炎：由艰难梭菌外毒素引起，多见于胃肠道肿瘤术后、尿毒症、糖尿病、血液病等免疫功能低下患者应用广谱抗生素过程中，老年人易出现(2)联合用药的注意事项联合用药的注意事项联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用联合用药联合用药仅适用于少数情况仅适用于少数情况，且一般二药联合，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合即可，无需三药或四药联合联合用
40、药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合联合用药应有明确的针对性，防止联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合盲目的组合抗菌药物大致分为抗菌药物大致分为4大类：大类：I类：类：繁殖期或速效杀菌剂，繁殖期或速效杀菌剂，如如-内酰胺类。内酰胺类。类：类：静止期或慢效杀菌剂，静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类如氨基糖苷类类：类：速效抑菌剂，速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、如四环素类、大环内酯类、氯霉素等氯霉素等类：类：慢效抑菌剂，慢效抑菌剂，如磺胺类。如磺胺类。协同作用（青庆）协同作用（青庆）类引起细胞壁缺损，有利于类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌类药物进入
41、细菌细胞内作用于靶位。细胞内作用于靶位。拮抗作用拮抗作用（青红或青（青红或青+氯）氯）类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。相加作用（青磺胺）相加作用（青磺胺）相加或增强作用（庆红）相加或增强作用（庆红）毒性增加（庆磺胺）毒性增加（庆磺胺）相加作用（氯相加作用（氯SD）注：注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖如氨基糖苷类药物之间。苷类药物之间。2、作用机制（
42、靶点）相似的药物不能合用，、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）亚基）耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应五、强调综合治疗五、强调综合治疗提高机体抵抗力提高机体抵抗力综合治疗措施综合治疗措施注意饮食和休息；注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；改善微循环，补充血容量；治
43、疗原发病和局部病变等。治疗原发病和局部病变等。六、强调个体化给药六、强调个体化给药特殊生理状态特殊生理状态老年人新生儿老年人新生儿儿童孕妇儿童孕妇特殊病理状态特殊病理状态肝功能不全肝功能不全肾功能不全肾功能不全老人的病理生理特点o肾功能减退，半衰期延长，血浓度高o肝解毒功能降低o组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌o水量减少，药物在脂肪中浓度高o白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗o宜用杀菌剂o避免肾毒性药物o有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) o剂量低、分次(成人的3/4)o注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点o肝药酶系统不成熟，血浓度偏高o肾发育不全，药物排泄减少o胞外
44、溶液量大，药物消除慢o药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗o剂量宜低，按体表面积或体重折算o避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮o避免肌注孕妇的病理生理o血容积大，肾血流量大，分布容积大o对药物毒性敏感o药物通过胎盘，影响胎儿妊娠期抗菌药物的选用、甲硝唑、乙胺嘧啶、利、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺福平、金刚烷胺 磺胺药、氯霉素磺胺药、氯霉素 四环素类、红霉素酯化物、氨基糖四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷、碘苷、阿糖腺苷 氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟
45、康唑、（去甲）万古霉素康唑、（去甲）万古霉素 青霉素类、头胞菌素类、其他青霉素类、头胞菌素类、其他 内酰胺内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）（除酯化物） 妊娠早期避免应用妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用妊娠全程可应用慢性肝炎或肝硬化的患者：慢性肝炎或肝硬化的患者：可用可用-内酰胺类内酰胺类、多粘菌类多粘菌类、氨基糖苷类氨基糖苷类、磷霉素磷霉素、万古霉素类万古霉素类；但；但林可霉素、红霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。利福平、四环素等应慎
46、用。肝功能不良时应用抗菌药的原则肝功能不良时应用抗菌药的原则避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。及肝有损害的药物。如：氯霉素如：氯霉素肝损伤肝损伤药物浓度升高药物浓度升高选血系选血系统毒性统毒性新生儿及早产儿禁用。新生儿及早产儿禁用。肾功能减退时应用抗菌药的原则o尽量避免使用肾毒性药物o尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种o应按肾功能减退程度减量轻度肾功能损伤轻度肾功能损伤 2/31/2中度中度1/21/5重度重度1/51/10肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌
47、拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺 丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡 肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*总结总结:抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用适应症明确合适的抗菌药物抗菌药物的使用得当：早期、适当剂量、适当疗程、给药方法正确等用药期间严密监测疗效及副作用等反应根据疗效、副作用及病情等作适当调整注意病灶的处理和综合治疗谢谢 谢谢
