细胞信号转导的分子机制课件

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1、细胞信号转导细胞信号转导Cellular Signal Transduction 1细胞信号转导的分子机制第一章第一章细胞间信号2细胞信号转导的分子机制1. 细胞间通讯的类型细胞间通讯的类型细胞是机体结构和功能的基本单位。细胞是机体结构和功能的基本单位。机体行使的每一项功能都是多个细胞之间机体行使的每一项功能都是多个细胞之间甚至多种细胞之间协同作用的结果。甚至多种细胞之间协同作用的结果。细胞间通讯的形式细胞间通讯的形式直接接触型直接接触型间接联系型间接联系型直接联系型直接联系型3细胞信号转导的分子机制一种细胞表面的膜蛋白可以被另一种细一种细胞表面的膜蛋白可以被另一种细胞膜上的受体识别；胞膜上的

2、受体识别；信号细胞信号细胞靶细胞靶细胞A信号细胞信号细胞 靶细胞靶细胞B小分子可能通过间隙连接直接转运小分子可能通过间隙连接直接转运信号细胞信号细胞 靶细胞靶细胞C一种细胞释放的分子可以被一种细胞释放的分子可以被 另一种细胞上的受体识别另一种细胞上的受体识别4细胞信号转导的分子机制1.1.1 特点：特点： 信号转导的细胞相互接触，通过质膜表信号转导的细胞相互接触，通过质膜表面分子直接相互识别、结合进行胞间联系。面分子直接相互识别、结合进行胞间联系。 可发生于可发生于同种同类同种同类(如低等生物细胞聚集如低等生物细胞聚集)、同种异类同种异类（如动植物性细胞授粉受精）、（如动植物性细胞授粉受精）、

3、异种同异种同类类（如输血与器官移植）、（如输血与器官移植）、异种异类异种异类（如病原微（如病原微生物对寄主细胞的侵染）。生物对寄主细胞的侵染）。1.1 直接接触型：识别与黏合直接接触型：识别与黏合5细胞信号转导的分子机制 1.1.2 分子基础分子基础 本世纪初，本世纪初，wilson在利用海绵细胞作混合、分离实在利用海绵细胞作混合、分离实验时，发现细胞有选择识别适当邻居的现象。之后证实验时，发现细胞有选择识别适当邻居的现象。之后证实这种细胞间的识别和粘附受控于细胞表面的糖蛋白，即这种细胞间的识别和粘附受控于细胞表面的糖蛋白，即细胞粘附分子（细胞粘附分子（cell adhension molec

4、ule，CAM） 细胞粘附分子是一大类膜蛋白，介导细胞之间以及细胞粘附分子是一大类膜蛋白，介导细胞之间以及细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合，细胞与细胞外基质以及某些血浆蛋白间的识别与结合，并在细胞的并在细胞的增殖、分化、移行；增殖、分化、移行；细胞的细胞的信号转导；免疫信号转导；免疫调节；炎症反应；血栓形成；损伤修复；病毒和原虫感调节；炎症反应；血栓形成；损伤修复；病毒和原虫感染；肿瘤转移染；肿瘤转移等生理和病理生理过程中发挥重要作用等生理和病理生理过程中发挥重要作用 。6细胞信号转导的分子机制7细胞信号转导的分子机制粘附分子的结构、分类粘附分子的结构、分类绝大多数粘附分子是存在

5、于膜上的整合糖蛋白，由较长绝大多数粘附分子是存在于膜上的整合糖蛋白，由较长的的细胞外区细胞外区、跨膜区跨膜区和较短的和较短的细胞内区细胞内区组成。组成。配体（配体（胞外区）粘附分子（胞内区）胞外区）粘附分子（胞内区）ABP细胞骨细胞骨架架 根据编码基因及产物的结构功能特点通常分为根据编码基因及产物的结构功能特点通常分为5大家族大家族: 钙粘素（钙粘素（cadherin）家族；）家族； 整合素整合素(integrin)家族；家族； 选择素选择素(selectin)家族；家族； 免疫球蛋白超家族；免疫球蛋白超家族； CD44家族。家族。 另外还有一些尚未归类的粘附分子另外还有一些尚未归类的粘附分子

6、。 8细胞信号转导的分子机制细胞粘附分子家族结构示意图细胞粘附分子家族结构示意图9细胞信号转导的分子机制 细胞中主要的粘附分子家族细胞中主要的粘附分子家族 _ 粘附分子家族粘附分子家族 主要成员主要成员 Ca2+/Mg2+依赖性依赖性 相关细胞连接相关细胞连接 粘附方式粘附方式 _ 钙粘素家族钙粘素家族 E,N,P钙粘素钙粘素 + 粘合带粘合带 嗜同性嗜同性 桥粒钙粘素桥粒钙粘素 + 桥粒桥粒 选择素家族选择素家族 P,L,E选择素选择素 + 嗜异性嗜异性 免疫球蛋白免疫球蛋白 NCAM 嗜同性嗜同性 家族家族 ICAM 嗜异性嗜异性 整合素家族整合素家族 51 等多种等多种 + 粘合斑、半桥

7、粒粘合斑、半桥粒 嗜异性嗜异性 _10细胞信号转导的分子机制11细胞信号转导的分子机制sCAM粘附分子还能以溶解或循环形式存在于血清和其粘附分子还能以溶解或循环形式存在于血清和其他体液中，被称为可溶性粘附分子（他体液中，被称为可溶性粘附分子（sCAM）。）。他们是他们是粘附分子细胞外区脱落形成粘附分子细胞外区脱落形成，与炎症、肿，与炎症、肿瘤转移等有关，由于他们易于检测，故有较大临瘤转移等有关，由于他们易于检测，故有较大临床价值。床价值。能与膜型相应的粘附分子竞争结合配体，抑制由能与膜型相应的粘附分子竞争结合配体，抑制由膜型黏附分子介导的相应反应（如内皮细胞与白膜型黏附分子介导的相应反应（如内

8、皮细胞与白细胞的粘附）细胞的粘附）12细胞信号转导的分子机制细胞粘附分子的配体细胞粘附分子的配体1）细胞外基质）细胞外基质：ECM成分是一些粘附分子的重要成分是一些粘附分子的重要配体，如配体，如透明透明质质酸是酸是CD44家族的配体；胶原，家族的配体；胶原，纤纤维结维结合素，合素，纤连纤连蛋白、蛋白、层层粘粘连连蛋白等是整合素家蛋白等是整合素家族的配体。族的配体。 ECM分子中含有典型的三肽序列分子中含有典型的三肽序列Arg（精）（精）Gly（谷）（谷）Asp（门冬），简称（门冬），简称RGD序列序列。含有。含有RGD序列的合成肽可抑制整合素与细序列的合成肽可抑制整合素与细胞外基质的结合，从而

9、阻断由整合素介导的血小胞外基质的结合，从而阻断由整合素介导的血小板聚集、感染、炎症、肿瘤转移等过程。板聚集、感染、炎症、肿瘤转移等过程。2）同种或者异种粘附分子的胞外区）同种或者异种粘附分子的胞外区13细胞信号转导的分子机制3）细胞表面的寡糖）细胞表面的寡糖4）血浆中的可溶性蛋白）血浆中的可溶性蛋白：纤维蛋白原纤维蛋白原表面有多个表面有多个RGD序列，可作为连接分子介导血小板之间的粘序列，可作为连接分子介导血小板之间的粘附反应。另外细胞表面的附反应。另外细胞表面的CAM通过与一个通过与一个可溶性可溶性的多价分子的多价分子结合介导细胞之间的粘附，是细胞间结合介导细胞之间的粘附，是细胞间粘附的又一

10、方式。粘附的又一方式。5）细菌、病毒等）细菌、病毒等：HIV（RGD）；）； 鼻病毒，疟原鼻病毒，疟原虫（通过气道上皮和红细胞表面虫（通过气道上皮和红细胞表面ICAM1）。）。14细胞信号转导的分子机制细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号细胞粘附分子与细胞骨架的联系及信号转导转导已证明多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合已证明多种粘附分子的胞内区通过肌动蛋白结合蛋白（蛋白（actin binding protein，ABP）与肌动蛋）与肌动蛋白组成的细肌丝相连。这种结合白组成的细肌丝相连。这种结合不仅加强了粘附不仅加强了粘附的力度，还参与细胞的信号转导的力度，还参与细胞的信号转导。已知多种信号转

11、导蛋白，如酪氨酸蛋白激酶已知多种信号转导蛋白，如酪氨酸蛋白激酶（PTK）、酪氨酸蛋白磷酸酶（）、酪氨酸蛋白磷酸酶（PTP）等通过对）等通过对粘附分子胞内区和与其结合的粘附分子胞内区和与其结合的ABP可逆磷酸化反可逆磷酸化反应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能（粘附、应，调节肌动蛋白依赖的多种细胞功能（粘附、变形和运动）变形和运动）15细胞信号转导的分子机制细胞粘附分子的调节细胞粘附分子的调节粘附分子在胚胎发育期、免疫炎症反应以及肿瘤转粘附分子在胚胎发育期、免疫炎症反应以及肿瘤转移过程中有严格的时相性表达，受到移过程中有严格的时相性表达，受到胞外信号，胞外信号，包括激素、生长因子、细胞因子和炎症介

12、质包括激素、生长因子、细胞因子和炎症介质等因等因素的调节。素的调节。这些胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活多条这些胞外信号与细胞表面的受体结合后能激活多条信号转导通路，在这些通路中激活的信号转导通路，在这些通路中激活的PTK等可使等可使粘附分子胞内区磷酸化进而激活多条胞内信号转粘附分子胞内区磷酸化进而激活多条胞内信号转导途径，导致细胞骨架重组，造成细胞形态的变导途径，导致细胞骨架重组，造成细胞形态的变化以及细胞的增殖、分化、凋亡等改变。化以及细胞的增殖、分化、凋亡等改变。16细胞信号转导的分子机制（1）钙粘素家族（）钙粘素家族（cadherin）：钙依赖的细）：钙依赖的细胞粘附分子家族胞粘附

13、分子家族 一一类类依依赖赖Ca2+的跨膜的跨膜单链单链糖蛋白，在糖蛋白，在Ca2+存存在条件下，通在条件下，通过过同种同种亲亲和性和性结结合介合介导导同源同源细细胞胞间间的粘附的粘附，参与构建，参与构建细细胞胞间间的粘合的粘合连连接（接（adherence junction）。（）。（桥桥粒、粘着粒、粘着带带，配体，配体为为它本身）它本身） 对对胚胎胚胎发发育中的育中的细细胞胞识别识别、迁移和、迁移和组织组织分化分化以及成体以及成体组织组织器官构成具有重要作用。器官构成具有重要作用。不同不同细细胞胞及其及其发发育的不同育的不同阶阶段段，其表面的，其表面的cadherin的的种种类类与数量均有所

14、不同。与数量均有所不同。 重要粘附分子的结构与功能重要粘附分子的结构与功能17细胞信号转导的分子机制 A. 结构、分类结构、分类 不同不同cadherin体内分布和抗原性不同，但体内分布和抗原性不同，但分子结构相似，胞外区有分子结构相似，胞外区有5个个钙粘素重复钙粘素重复序列序列（CAD），其），其4个个Ca2+ 结合部位均含有结合部位均含有His（组）（组）Ala（丙）（丙）Val（缬）（缬） 三肽序列三肽序列（HAV） ，胞内区通过连环蛋白与细胞骨架中，胞内区通过连环蛋白与细胞骨架中的肌动蛋白丝相连。的肌动蛋白丝相连。 目前已发现四十多种目前已发现四十多种cadherin，多以所在，多以所

15、在组织的第一个字母命名：上皮组织的第一个字母命名：上皮钙粘素（钙粘素（Ecadherin）；胎盘）；胎盘钙粘素钙粘素(Pcadherin)；神经；神经钙粘素（钙粘素（Ncadherin）等）等。 18细胞信号转导的分子机制Adhesion NIH3T3Strong, stableE-cadherin basedLoose, transientN-cadherin basedMDCK19细胞信号转导的分子机制20细胞信号转导的分子机制21细胞信号转导的分子机制Motility22细胞信号转导的分子机制Tcf/LefPE-Cadherinb-catenin p120PWntDshFrz II Ex

16、tracellularSpaceactinfilamentsa-cateninCa 2+Gsk3bAPCAxin23细胞信号转导的分子机制B. 功能功能i）表表达达同同种种钙钙粘粘素素的的细细胞胞之之间间的的特特异异性性识识别别对对胚胚胎胎发发育育和和维维持持组组织织结结构构的的完完整整性性和和极极性性具具有有重重要要意意义义。 将将小小鼠鼠E、N、Pcadherin的的cDNA分分别别转转染染到到不不表表达达cadherin的的细细胞胞中中去去，然然后后混混合合培培养养，则则表表达达同同种种cadherin的的细细胞胞彼彼此此粘粘附附，而而表表达达不不同种同种cadherin的细胞则不能形成

17、集落的细胞则不能形成集落。24细胞信号转导的分子机制ii）胞胞外外区区为为CAD重重复复序序列列，胞胞内内高高度度保保守守，通通过过连连接接蛋蛋白白与与细细胞胞骨骨架架成成分分相相连连，稳稳固固细细胞胞间间的粘附的粘附。iii）钙钙粘粘素素表表达达异异常常与与肿肿瘤瘤转转移移关关系系密密切切，钙钙粘粘素素为为肿肿瘤瘤抑抑制制因因子子。（多多种种具具有有侵侵袭袭转转移移性性的的上上皮皮细细胞胞癌癌中中E-cadherin表表达达减减少少或或者者有有结结构构异异常常，基基因因转转染染实实验验也也证证实实钙钙粘粘素素可可限限制制或或者者逆逆转肿转肿瘤的瘤的转转移行移行为为）25细胞信号转导的分子机制

18、Steps in Malignant Progression原位癌原位癌发育异常发育异常/腺瘤腺瘤正常上皮细胞正常上皮细胞EMT：上皮间叶转化上皮间叶转化26细胞信号转导的分子机制4. Increases in extracellular proteolytic activity5. Proliferative1. Complete EMT（Epitheliumtomesenchyme transitions）A process wherein static epithelial cells:1. Loose cell-cell contacts2. Acquire mesenchymal m

19、orphology3. Manifest a migratory phenotype Functional Definition of EMT27细胞信号转导的分子机制E-cadherin Loss/Downregulation1.Mutation - Seen in gastric carcinoma(胃癌胃癌) and lobular breast cancer（小叶乳腺癌）（小叶乳腺癌）2.Post-transcriptional down-regulation-Hakai, p120-dependency3.Promoter methylation4.Transcriptional R

20、epression28细胞信号转导的分子机制WntBMPNotchE-cadherin Transcriptional Repression Bind E-box29细胞信号转导的分子机制（2）整合素（）整合素（integrins） Integrin 是是由由和和亚亚基基以以非非共共价价键键结结合合形形成成的的异异二二聚聚体体，与与配配基基结结合合依依赖赖二二价价阳阳离离子子，它它们们介介导细导细胞与胞与细细胞及胞及细细胞与胞与ECM之之间间的粘附反的粘附反应应。 一一种种Integrin可可以以结结合合多多种种配配体体，而而一一种种配配体体也也可可以以结结合合多多种种Integrin 。16

21、种种亚亚基基和和8种种亚亚基基，相互相互结结合合组组成成20多种多种Integrins。 分分三三个个主主要要的的亚亚族族，其其中中每每个个亚亚族族为为一一共共同同的的亚亚基和一基和一组组特定的特定的亚亚基基组组成。成。30细胞信号转导的分子机制1 subgroupStructureNameLigandDistribution11VLA-1 (CD49a/CD29)LM, COLActivated Lymphocyte LeukocyteEpithelium FibroblastPlatelet21VLA-2 (GPa/a) (CD49b/CD29)COL, LM31VLA-3 (CD49c/

22、CD29)FN, LM, COL41VLA-4 (CD49d/CD29)FN, VCAM-151VLA-5 (GPc/a ) (CD49e/CD29)FN61VLA-6 (CD49f/CD29)LM71LM81V1FNAdhsion of cells with matrixHoming of lymphocyteAdhesion of leukocyte with EC 31细胞信号转导的分子机制2 subgroupStructureNameLigandsDistributionL2LFA-1 (CD11a/CD18)ICAM-1, 2, 3 All LeukocytesM2Mac-1 (CD

23、11b/CD18)IC3b, FBLPS, ICAM-1MonocytesNeutrophil x2GP150/95(CD11c/CD18)iC3b, FBMonocytesNeutrophil2 gene mutation : Leukocyte adhesion deficiency syndrome32细胞信号转导的分子机制3 subgroupStructureNameLigandsDistributionb3GPb/a (CD41/CD61)FB, FN, VN vWF, TSPPlateletv3VNR (CD51/CD61)VN, FBvWF, TSP33细胞信号转导的分子机制A.

24、整合素的活化整合素的活化 生长因子、细胞因子等胞外信号启动的细胞生长因子、细胞因子等胞外信号启动的细胞信号转导通路，能激活细胞内酪氨酸蛋白激酶，信号转导通路，能激活细胞内酪氨酸蛋白激酶，使使整合素胞内区的酪氨酸残基磷酸化整合素胞内区的酪氨酸残基磷酸化，促进其与，促进其与细胞内骨架蛋白的连接，导致整合素的聚集，从细胞内骨架蛋白的连接，导致整合素的聚集，从而提高整合素与配体结合的亲和力，增强其粘附而提高整合素与配体结合的亲和力，增强其粘附力，该过程被称之为整合素的活化。力，该过程被称之为整合素的活化。34细胞信号转导的分子机制B. 整合素的各亚族的功能整合素的各亚族的功能 i）1亚族：亚族：VLA

25、（very late antigen)亚族：是淋亚族：是淋巴细胞受到丝裂原刺激巴细胞受到丝裂原刺激24W后后表达的新抗原。表达的新抗原。主要介导细胞与细胞外基质成分的结合（细胞外主要介导细胞与细胞外基质成分的结合（细胞外基质的受体）；参与细胞间的粘附，介导淋巴细基质的受体）；参与细胞间的粘附，介导淋巴细胞的归巢以及白细胞与活化内皮细胞的粘附反应。胞的归巢以及白细胞与活化内皮细胞的粘附反应。 35细胞信号转导的分子机制ii）2亚族亚族也称白细胞粘附分子也称白细胞粘附分子 (LEUCAM) 由由3种白细胞表面的粘附分子组成：种白细胞表面的粘附分子组成： 淋巴细胞功能相关抗原淋巴细胞功能相关抗原1(

26、LFA1)：参与白细胞：参与白细胞之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附之间及白细胞与内皮细胞之间的粘附 巨噬细胞分化抗原巨噬细胞分化抗原1(Mac1)：主要存在于中性：主要存在于中性粒细胞和单核细胞，有多种配体。现已发现它除粒细胞和单核细胞，有多种配体。现已发现它除介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞粘附外，还与介导白细胞与内皮细胞、上皮细胞粘附外，还与巨噬细胞与大肠杆菌等病原菌的结合有关巨噬细胞与大肠杆菌等病原菌的结合有关 糖蛋白糖蛋白150/95(GP150/95)：主要存在于组织中：主要存在于组织中的巨噬细胞膜上，血中的单核细胞和某些激活的的巨噬细胞膜上，血中的单核细胞和某些激活的淋巴细胞也可表达

27、少淋巴细胞也可表达少GP150/95，GPl50/95可能可能还参与细胞毒还参与细胞毒T细胞与靶细胞的粘附。细胞与靶细胞的粘附。36细胞信号转导的分子机制iii）3亚族亚族 又称细胞粘附素，又称细胞粘附素，可与可与纤维纤维蛋白原、蛋白原、纤连纤连蛋白、血小板反蛋白、血小板反应应蛋白和蛋白和von Willebrand Factor等等结结合，介合，介导导血小板的聚集和血小板与基底膜血小板的聚集和血小板与基底膜的粘附，参与血栓形成。的粘附，参与血栓形成。 血小板血小板GPIIb/IIIa的表达量减少和的表达量减少和结结构异常构异常可致血小板功能不全症，又称可致血小板功能不全症，又称Granzam

28、ann血小血小板无力症。板无力症。这这是一种少是一种少见见的具有出血的具有出血倾倾向的常向的常染色体染色体隐隐性性遗传遗传病。在病。在动动脉粥脉粥样样硬化的基硬化的基础础上，上，由由GPIIb/IIIa介介导导的血小板的聚集可的血小板的聚集可导导致血栓形致血栓形成，造成心成，造成心脑脑血管的梗死。血管的梗死。 37细胞信号转导的分子机制C. Integrin的配体及介导的信号转导的配体及介导的信号转导 Integrin的配体可分为两大类：一类是的配体可分为两大类：一类是ECM成分，成分，integrin一般通过特定序列识别（如一般通过特定序列识别（如RGD）;另一类是免疫球蛋白家族如另一类是免

29、疫球蛋白家族如ICAM、VCAM。 integrin与配体的结合是一个依赖二价阳离与配体的结合是一个依赖二价阳离子的过程，一些子的过程，一些intergrin只是在特定的时间、部只是在特定的时间、部位、条件下被激活，活化的位、条件下被激活，活化的integrin才能与配体才能与配体结合并转导不同的信号。结合并转导不同的信号。38细胞信号转导的分子机制 粘粘附附斑斑：ECM与与整整合合素素结结合合后后，在在整整合合素素细细胞胞内内区区有有序序聚聚积积的的多多种种蛋蛋白白，如如ABP，骨骨架架蛋蛋白白以以及及多多种种信信号号转转导导蛋蛋白白组组成成的的复复合合物物，通通过过integrin把把EC

30、M和和细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白偶偶联联起起来来。粘粘附附斑斑在在细细胞胞与与ECM的粘附和的粘附和细细胞的运胞的运动动游走中游走中发挥发挥作用。作用。 整整合合素素与与基基质质的的结结合合粘粘附附斑斑（focal adhesion, FA）的的组组装装FAK（focal adhesion kinase）活活化化启启动动多条信号多条信号转导转导通路通路。 细细胞外基胞外基质质整合素整合素细细胞骨架胞骨架组组成的关成的关键调节键调节轴轴。 39细胞信号转导的分子机制纤维连接蛋白纤维连接蛋白40细胞信号转导的分子机制Co alignment of actin stress fibers and fo

31、cal adhesions41细胞信号转导的分子机制42细胞信号转导的分子机制整合素介导的信号转导途径有两种：整合素介导的信号转导途径有两种：由内向外的信号转导途径由内向外的信号转导途径（insideout signaling）l主要调控整合素与配体结合，首先是某种胞内信号引起整合素活化，使主要调控整合素与配体结合，首先是某种胞内信号引起整合素活化，使其胞内结构域发生构型改变，然后诱导整合素胞外结构域产生构型变化，其胞内结构域发生构型改变，然后诱导整合素胞外结构域产生构型变化，使其与相应配体特异性结合。使其与相应配体特异性结合。l这种作用在血小板和白细胞中尤为重要，这些细胞中的整合素平时处于这

32、种作用在血小板和白细胞中尤为重要，这些细胞中的整合素平时处于非活化状态，使血小板和白细胞在血液中畅通地循环而不发生粘附，一非活化状态，使血小板和白细胞在血液中畅通地循环而不发生粘附，一旦有信号剌激即可活化整合素，使其与配体结合而发生反应性粘附作用。旦有信号剌激即可活化整合素，使其与配体结合而发生反应性粘附作用。l又如又如T淋巴细胞与抗原提呈细胞表面特异性抗原分子作用后，促使淋巴细胞与抗原提呈细胞表面特异性抗原分子作用后，促使T细细胞内信号转导途径激活胞内信号转导途径激活2整合素，进而介导整合素，进而介导T细胞与抗原提呈细胞的粘附，细胞与抗原提呈细胞的粘附，使细胞得到充分的抗原剌激，随后整合素可

33、回复到非活化状态，使使细胞得到充分的抗原剌激，随后整合素可回复到非活化状态，使T细胞细胞与抗原提呈细胞分离。与抗原提呈细胞分离。43细胞信号转导的分子机制由外向内的信号转导途径（由外向内的信号转导途径（outsidein signaling）l整合素与细胞外基质中相应配体结合后，其胞内结构域可通整合素与细胞外基质中相应配体结合后，其胞内结构域可通过细胞内锚定蛋白与细胞骨架成分相连，这种连接作用可导致过细胞内锚定蛋白与细胞骨架成分相连，这种连接作用可导致整合素成簇分布，在细胞与细胞外基质间形成局部粘附。整合整合素成簇分布，在细胞与细胞外基质间形成局部粘附。整合素在细胞与细胞外基质或细胞与细胞接触

34、部位的成簇反应，能素在细胞与细胞外基质或细胞与细胞接触部位的成簇反应，能激活由外向内的信号转导途径。激活由外向内的信号转导途径。l与其他细胞表面受体一样，整合素启动的细胞内信号转导途与其他细胞表面受体一样，整合素启动的细胞内信号转导途径能引起整个细胞的反应，包括基因表达的变化，但有时它还径能引起整个细胞的反应，包括基因表达的变化，但有时它还有诱导细胞与基质接触部位局部反应的特点。有诱导细胞与基质接触部位局部反应的特点。l由整合素介导的信号转导常与细胞表面其他受体介导的信号由整合素介导的信号转导常与细胞表面其他受体介导的信号转导协同作用，影响细胞的形态变化以及迁移、增殖、分化、转导协同作用，影响

35、细胞的形态变化以及迁移、增殖、分化、凋亡等一系列生物学功能。凋亡等一系列生物学功能。44细胞信号转导的分子机制（3）免疫球蛋白超家族的粘附分子）免疫球蛋白超家族的粘附分子 一一类类存在于存在于细细胞表面，与免疫球蛋白胞表面，与免疫球蛋白结结构相构相似的跨膜蛋白似的跨膜蛋白质质，多数介，多数介导导非非钙钙依依赖赖性同种和异性同种和异种种细细胞之胞之间间的粘附反的粘附反应应。 分子分子结结构含有免疫球蛋白构含有免疫球蛋白样样区域，即沿着区域，即沿着肽肽链链每每6080个氨基残基出个氨基残基出现现一个一个链链内二硫内二硫环环，每，每个个环环内大内大约约110个氨基酸残基，呈反平行个氨基酸残基，呈反平

36、行片片层层折折叠，中心通叠，中心通过过半胱氨酸形成二硫半胱氨酸形成二硫键键加以加以稳稳定，成定，成为为一种一种钢钢性性结结构，使得构，使得肽链肽链多多处处糖基化后也不致糖基化后也不致引起分子引起分子结结构的构的变变形。形。 45细胞信号转导的分子机制46细胞信号转导的分子机制分类分类: 细细胞胞间间粘附分子（粘附分子（ICAM-1,2,3）；血管）；血管细细胞粘胞粘附分子附分子-1 (VCAM-1)；神；神经细经细胞粘附分子胞粘附分子（NCAM）；血小板内皮）；血小板内皮细细胞粘附分子胞粘附分子-1（PECAM）等。癌胚抗原）等。癌胚抗原 (CEA)亦亦为该为该家族家族的粘附分子，它是的粘附分

37、子，它是结肠结肠粘膜粘膜细细胞表面的糖蛋白，胞表面的糖蛋白，介介导导非非钙钙依依赖赖性性结肠结肠癌癌细细胞之胞之间间或或细细胞与胞与细细胞胞外基外基质质胶原胶原间间的粘附反的粘附反应应。血清。血清CEA升高往往升高往往预预示示肿肿瘤的复瘤的复发发和和转转移。移。 47细胞信号转导的分子机制功能功能: 表达于血管内皮表达于血管内皮细细胞、免疫胞、免疫细细胞和神胞和神经经系系统统，在在组织发组织发生，免疫生，免疫调节调节和炎症反和炎症反应应中具有重要作中具有重要作用。用。ICAM-1： 正正常常表表达达于于内内皮皮细细胞胞，但但在在内内皮皮细细胞胞活活化（化（细细胞因子，内毒素）胞因子，内毒素）时

38、时可以可以显显著上著上调调。ICAM-2： 组组成成型型表表达达，不不受受内内皮皮活活化化的的影影响响；结结合力低。合力低。ICAM-3: 只表达在血只表达在血细细胞胞48细胞信号转导的分子机制VCAM1：血血管管细细胞胞粘粘附附分分子子，又又称称诱诱导导性性细细胞胞粘粘 附附 分分 子子 (inducible cell adhesion molecule, INCAM)，在在IL1、 TNF等等细细胞胞因因子子活活化化的的血血管管内内皮皮细细胞胞上上表表达达，最最近近命命名名为为CD106， VCAM1的的配配体体是是分分布布在在白白细细胞胞表表面的面的VLA4分子分子PECAM-1：组组成

39、成型型表表达达于于血血小小板板、白白细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞上上，介介导导血血小小板板、白白细细胞胞和和内内皮皮的的粘粘附附（同同型型分分子子结结合合），介介导导穿穿内内皮皮间间隙隙和和基基底底膜膜。细细胞胞因因子子不不会会使使其其表表达达明明显显增增高高，可可以以重重分分布布于内皮内皮接触于内皮内皮接触处处。49细胞信号转导的分子机制（4）选择素家族：）选择素家族：又称凝集素样细胞粘附分子，胞外区结构相似，为凝集素凝集素样样区、表皮生区、表皮生长长因子因子样样区和数个区和数个补补体体结结合区合区。（凝集素样区结合和识别配体；EGF区协同；配体为细胞膜上的寡糖Lex和Les）主要参与白参与

40、白细细胞与血管内皮胞与血管内皮细细胞的胞的识别识别和粘着。和粘着。50细胞信号转导的分子机制 迄今为止发现的迄今为止发现的 selectin 分子的配体都是具有唾液分子的配体都是具有唾液酸化的酸化的路易斯寡糖路易斯寡糖 (SialylLewis)或类似结构的分子。或类似结构的分子。 与蛋白质分子抗原不同，与蛋白质分子抗原不同， 直接决定细胞表面某种寡直接决定细胞表面某种寡糖表达的因素是与某些特定的糖表达的因素是与某些特定的糖基转移酶或碳水化合物糖基转移酶或碳水化合物修饰酶修饰酶的作用有关，这些酶的作用可能与细胞的生长与的作用有关，这些酶的作用可能与细胞的生长与代谢状态有着密切的关联。代谢状态有

41、着密切的关联。 一种寡糖基团可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上一种寡糖基团可以存在于多种糖蛋白或糖脂分子上,并分布于多种细胞表面并分布于多种细胞表面,因此因此selectin分子的配体在体内分子的配体在体内的分布较为广泛。白细胞、血管内皮细胞、的分布较为广泛。白细胞、血管内皮细胞、 某些肿瘤细某些肿瘤细胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有胞表面及血清中某些糖蛋白分子上都存在有selectin分子分子识别的碳水化合物基团。识别的碳水化合物基团。51细胞信号转导的分子机制Lectin52细胞信号转导的分子机制 L选择素：选择素： 在在所所有有各各型型白白细细胞胞表表面面表表达达，能能与与内内皮皮细

42、细胞胞表表面面的的配配体体呈呈快快速速、低低亲亲和和力力的的结结合合。（白白细细胞胞活活化化后后，其其细细胞胞外外区区即即脱脱落落，使使白白细细胞胞失失去去和和内内皮皮细细胞胞粘粘附附的的能能力力；但但这这种种作作用用为为下下一一阶阶段段的的稳稳定定粘粘附附创创造造了了条条件件）。所所以以白白细细胞胞与与血血管管内内皮皮的的粘附表粘附表现为滚动现为滚动而不是而不是稳稳定的粘附，定的粘附， LAD-2：II型型白白细细胞胞粘粘附附缺缺陷陷综综合合征征（唾唾液液酸酸化化路路易易斯斯寡寡糖糖X缺缺乏乏，导导致致白白细细胞胞粘粘附附和和游游出出障碍，障碍，对对感染的抵抗力降低）。感染的抵抗力降低）。5

43、3细胞信号转导的分子机制 E选择素选择素 主要位于毛细血管、后微静脉的主要位于毛细血管、后微静脉的内皮细胞膜内皮细胞膜，它们它们在未激活的内皮细胞不表达在未激活的内皮细胞不表达，当内皮细胞受，当内皮细胞受到内毒素及炎性细胞因子作用后到内毒素及炎性细胞因子作用后1小时内表达即开小时内表达即开始增加，始增加，46小时达到高峰，小时达到高峰，24小时后下降，因此小时后下降，因此 它在炎症部位的血管内皮细胞与中性粒细胞粘附它在炎症部位的血管内皮细胞与中性粒细胞粘附中发挥重要作用，此外，在肿瘤的血路转移中，中发挥重要作用，此外，在肿瘤的血路转移中，它还它还介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附介导肿瘤细胞与内皮细

44、胞的粘附。54细胞信号转导的分子机制P选择素选择素 集中在血小板的集中在血小板的颗颗粒和小静脉、微静脉内皮粒和小静脉、微静脉内皮细细胞胞weible-palade小体的膜内面。小体的膜内面。诱导诱导表达后，表达后，介介导导血小板或者内皮血小板或者内皮细细胞与中性粒胞与中性粒细细胞和胞和单单核核细细胞的粘附，参与凝血、血栓形成和炎症反胞的粘附，参与凝血、血栓形成和炎症反应应。55细胞信号转导的分子机制（5）CD44家族家族 高高度度异异质质性性的的跨跨膜膜单单链链糖糖蛋蛋白白，在在血血细细胞胞、内内皮皮细细胞胞、上上皮皮细细胞胞、软软骨骨细细胞胞、纤纤维维母母细细胞胞以以及及多多种种肿肿瘤瘤细细

45、胞胞上上表表达达。标标准准型型CD44主主要要表表达于血达于血细细胞。胞。 功功能能：CD44是是多多种种细细胞胞外外基基质质成成分分的的受受体体，能能介介导导细细胞胞与与基基质质（透透明明质质酸酸，硫硫酸酸软软骨骨素素，纤纤维维连连接接蛋蛋白白）的的粘粘附附，调调节节细细胞胞增增殖殖和和移移动动，参参与与淋淋巴巴细细胞胞的的分分化化发发育育、活活化化和和成成熟熟；与与肿肿瘤的增殖、瘤的增殖、转转移关系密切。移关系密切。 参与淋巴参与淋巴细细胞胞归归位到淋巴位到淋巴组织组织（淋巴淋巴细细胞胞归归巢受体巢受体） 56细胞信号转导的分子机制实验证明实验证明CD44能在转移性肿瘤细胞上表达能在转移性

46、肿瘤细胞上表达。如在人结直肠肿瘤的浸润癌及转移灶中发现了如在人结直肠肿瘤的浸润癌及转移灶中发现了一种一种CD44突变型，而针对这种突变型，而针对这种CD44分子的单分子的单抗可以抑制癌细胞株向淋巴结转移和在肺转移抗可以抑制癌细胞株向淋巴结转移和在肺转移灶中生长。灶中生长。还有实验表明，还有实验表明，CD44的表达量与肿瘤的转移的表达量与肿瘤的转移能力也有关能力也有关。如英国一实验室从黑色瘤细胞中。如英国一实验室从黑色瘤细胞中克隆到几株克隆到几株CD44表达水平不同的细胞，其中表达水平不同的细胞，其中有两种细胞的表达水平相差近有两种细胞的表达水平相差近10倍。将这两种倍。将这两种细胞静脉接种后发

47、现，高表细胞静脉接种后发现，高表CD44细胞的肺转细胞的肺转移能力明显高于低表达者，并且前者具有更快移能力明显高于低表达者，并且前者具有更快的细胞迁移力。已发现多种肿瘤细胞的细胞迁移力。已发现多种肿瘤细胞CD44的的表达量明显增加表达量明显增加。57细胞信号转导的分子机制1.2 直接联系型直接联系型特点：特点： 信号转导的细胞之间虽也直接接触，但不是通信号转导的细胞之间虽也直接接触，但不是通过细胞间各种质膜表面分子直接相互结合、识别进过细胞间各种质膜表面分子直接相互结合、识别进行胞间联系，而是通过一些特殊通道进行联系。行胞间联系，而是通过一些特殊通道进行联系。类型：类型： 间隙连接间隙连接 胞

48、间连丝胞间连丝 纳米管道纳米管道植物细胞植物细胞58细胞信号转导的分子机制1. 间隙连接间隙连接（gap junction） 59细胞信号转导的分子机制 1）结构：）结构：连接蛋白：四次跨膜糖蛋白，已发现连接蛋白：四次跨膜糖蛋白，已发现13种。种。连接子连接子：6个连接蛋白组成。个连接蛋白组成。间隙连接间隙连接：相邻细胞的连接子对接成通道相邻细胞的连接子对接成通道1、间隙连接（、间隙连接（gap junction）分布：除骨骼肌细胞及循环血细胞外的细分布：除骨骼肌细胞及循环血细胞外的细胞之间。胞之间。60细胞信号转导的分子机制间隙连接的电镜图间隙连接的电镜图61细胞信号转导的分子机制结构特点及

49、形成：结构特点及形成：在连接处相邻细胞间有在连接处相邻细胞间有24nm的缝隙，的缝隙，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子是构成间隙连接的基本单位，称连接子（connexon），由），由6个相同或相似的跨膜个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径蛋白亚单位环绕而成，直径8nm，中心形，中心形成一个直径约成一个直径约1.5nm的孔道的孔道。62细胞信号转导的分子机制间隙连接的间隙连接的模式图模式图63细胞信号转导的分子机制功能：功能：1.电偶联传导：无须依赖神经递质或信息物质即可电偶联传导：无须依赖神经递质或信息物质即可将一

50、些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。如神将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。如神经细胞电突触的动作电位传递，肌细胞和小肠平滑经细胞电突触的动作电位传递，肌细胞和小肠平滑肌细胞的同步收缩；肌细胞的同步收缩；2.代谢的协调：小分子代谢物和信号分子可通过连代谢的协调：小分子代谢物和信号分子可通过连接子的通道，由一个细胞进入相邻的另一个细胞。接子的通道，由一个细胞进入相邻的另一个细胞。3. 发育与分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙发育与分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化。连接相互协调发育和分化。 64细胞信号转导的分子机制4. 细胞增殖的调控：传播与增殖有关的信号，使细细

51、胞增殖的调控：传播与增殖有关的信号，使细胞群中细胞增殖保持同步和平衡。也有证据表明胞群中细胞增殖保持同步和平衡。也有证据表明与细胞凋亡相关；与细胞凋亡相关；5. 炎症、免疫反应与组织修复：炎性介质可影响通炎症、免疫反应与组织修复：炎性介质可影响通道的通透性以及连接蛋白的表达和降解；在创伤道的通透性以及连接蛋白的表达和降解；在创伤修复的不同时期需要不同的胞间通讯；阻断间隙修复的不同时期需要不同的胞间通讯；阻断间隙连接胞间通讯可减少免疫球蛋白和白介素连接胞间通讯可减少免疫球蛋白和白介素10的分的分泌。泌。65细胞信号转导的分子机制1.3 间接联系型：分泌化学信号间接联系型：分泌化学信号特点：特点：

52、 相隔一定距离的细胞之间，靠分泌发放化学相隔一定距离的细胞之间，靠分泌发放化学信号分子，并通过血液或体液进行相互联系与通信号分子，并通过血液或体液进行相互联系与通讯。讯。种类：种类： 激素激素 神经递质和神经肽神经递质和神经肽 旁分泌和自分泌因子旁分泌和自分泌因子 气体和小分子信号分子气体和小分子信号分子66细胞信号转导的分子机制化学信号的特性：化学信号的特性：1.与靶细胞受体结合的特异性；与靶细胞受体结合的特异性；2. 胞间信号作用的复杂性；胞间信号作用的复杂性； 不同靶细胞的受体蛋白不同，效应不同；不同靶细胞的受体蛋白不同，效应不同； 受体蛋白相同，同一化学信号在不同细胞效应不同；受体蛋白

53、相同，同一化学信号在不同细胞效应不同； 不同的信号分子在相同的细胞里可以产生相同的反应；不同的信号分子在相同的细胞里可以产生相同的反应；3. 不同分泌化学信号的时效性；不同分泌化学信号的时效性；4. 胞间信号分子的溶解性；胞间信号分子的溶解性；67细胞信号转导的分子机制激素激素是由组织细胞产生、释放到细胞外，并被运送到其是由组织细胞产生、释放到细胞外，并被运送到其他组织中的作用位点产生特定反应的一种物质他组织中的作用位点产生特定反应的一种物质。分类分类： 内分泌激素内分泌激素 神经内分泌激素神经内分泌激素蛋白质和肽类蛋白质和肽类甾类或类固醇甾类或类固醇酪氨酪氨 酸衍生的胺类激素酸衍生的胺类激素

54、68细胞信号转导的分子机制信号分子的合成与释放信号分子的合成与释放l在分泌细胞的粗面内质网合成，经高尔基体在分泌细胞的粗面内质网合成，经高尔基体包装到分泌囊泡，经胞吐释放到血液；包装到分泌囊泡，经胞吐释放到血液；l类固醇激素为脂溶性，以简单扩散通过细胞类固醇激素为脂溶性，以简单扩散通过细胞膜进入组织间液，然后进入血液；膜进入组织间液，然后进入血液；l不同激素有其特定的分泌过程和持续时间；不同激素有其特定的分泌过程和持续时间；信号分子的血液传输、接收和灭活信号分子的血液传输、接收和灭活信号分子的分级传递与控制信号分子的分级传递与控制69细胞信号转导的分子机制神经递质、神经肽和趋化因子神经递质、神

55、经肽和趋化因子神经递质和神经肽神经递质和神经肽都是神经受到刺激后，由都是神经受到刺激后，由突触前神经元合成并释放的内源化合物；突触前神经元合成并释放的内源化合物；其中分子小、作用快速的物质，其中分子小、作用快速的物质，被称作神被称作神经递质，经递质，常引起神经系统的多数急性反应；常引起神经系统的多数急性反应；另一类为分子相对较大、作用较缓的物质，另一类为分子相对较大、作用较缓的物质，被被称作神经肽称作神经肽，常引起较为持续的作用。，常引起较为持续的作用。70细胞信号转导的分子机制71细胞信号转导的分子机制72细胞信号转导的分子机制73细胞信号转导的分子机制神经肽神经肽l合成：在胞体的核糖体上进

56、行，首先合成合成：在胞体的核糖体上进行，首先合成2030aa的信号肽，边合成边穿内质网膜，形成前体的信号肽，边合成边穿内质网膜，形成前体肽原，进入小泡形成前肽原，被酶切为神经肽。肽原，进入小泡形成前肽原，被酶切为神经肽。l储存：与经典递质共储存于直径大于储存：与经典递质共储存于直径大于70nm的囊泡的囊泡中，或与直径大于中，或与直径大于3040nm的囊泡中。的囊泡中。l释放：排泡或旁分泌释放：排泡或旁分泌 高频刺激；钙激活高频刺激；钙激活L钙通道释放神经肽钙通道释放神经肽l灭活：酶解灭活：酶解l受体：除心纳素外，其余均为受体：除心纳素外，其余均为G蛋白偶联受体。蛋白偶联受体。74细胞信号转导的

57、分子机制作用特点：作用特点： 作用持续时间长，如钙通道的持续关闭、作用持续时间长，如钙通道的持续关闭、细胞代谢的持续变化、某些基因的持续激细胞代谢的持续变化、某些基因的持续激活或失活等。活或失活等。75细胞信号转导的分子机制趋化因子趋化因子在脑和外周神经组织发理的一类小分子（在脑和外周神经组织发理的一类小分子（812kDa）的蛋白质家族，参与细胞迁移和胞）的蛋白质家族，参与细胞迁移和胞间通讯。间通讯。76细胞信号转导的分子机制分类：分类： CXC CXC （ ）趋化因子；）趋化因子； CC CC （ ）趋化因子；）趋化因子； C C （ ）趋化因子；）趋化因子； CX CX3 3C C （ ）

58、趋化因子。）趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸, ,X X为任意氨基酸为任意氨基酸趋化因子趋化因子 在脑和外周神经组织发现的一类小分子（在脑和外周神经组织发现的一类小分子（812kDa）的蛋）的蛋白质家族，参与细胞迁移和胞间通讯。白质家族，参与细胞迁移和胞间通讯。77细胞信号转导的分子机制趋化因子受体趋化因子受体l趋化因子受体属于趋化因子受体属于7 7次跨膜的次跨膜的G G蛋白偶联受体超家蛋白偶联受体超家族；族；l不同的趋化因子可以和相同的受体结合，一种趋不同的趋化因子可以和相同的受体结合，一种趋化因子配基也可以和多种受体结合；化因子配基也可以和多种受体结合；细胞因子与生长因子（略）细胞因子

59、与生长因子（略）78细胞信号转导的分子机制6. 细胞外气体与小分子信号细胞外气体与小分子信号气体信号分子有三种：一氧化氮（气体信号分子有三种：一氧化氮（NO）、一氧化碳）、一氧化碳（CO）、硫化氢（）、硫化氢（H2S），有平衡调节心血管的），有平衡调节心血管的功能。功能。NO信号主要有两条途径信号主要有两条途径1.cGMP依赖途径：激活可溶性鸟苷酸环化酶，产生依赖途径：激活可溶性鸟苷酸环化酶，产生cGMP2.cGMP不依赖途径：通过亚硝基化直接修饰细胞内蛋白不依赖途径：通过亚硝基化直接修饰细胞内蛋白79细胞信号转导的分子机制细胞外钙信号细胞外钙信号是公认的细胞内第二信使。可以在细胞间传播，主要

60、采二种是公认的细胞内第二信使。可以在细胞间传播，主要采二种方式，一种是钙或方式，一种是钙或IP3通过间隙连接扩散，另种是通过旁通过间隙连接扩散，另种是通过旁分泌转导信号；分泌转导信号；钙敏感受体：钙敏感受体：G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族主要功能：调节钙平衡，参与主要功能：调节钙平衡，参与 细胞增殖、分化、凋亡、基因细胞增殖、分化、凋亡、基因表达和激素分泌等表达和激素分泌等 。80细胞信号转导的分子机制细胞外核苷酸信号细胞外核苷酸信号 细胞外的细胞外的ATP、ADP、UTP、UDP作为通用的信号分作为通用的信号分子，以自分泌和旁分泌方式参与多种细胞特异性反应；子，以自分泌和旁分泌方式参与多

61、种细胞特异性反应；胞外核苷酸的释放：胞外核苷酸的释放：细胞裂解和非裂解途径细胞裂解和非裂解途径胞外核苷酸的信号转导：胞外核苷酸的信号转导：核苷酸选择性受体核苷酸选择性受体P2X和和P2Y；P2X受体属配体门控离子通道；受体属配体门控离子通道；P2Y受体属受体属G蛋白偶联受体；蛋白偶联受体；胞外核苷酸的降解：胞外核苷酸的降解：胞外核酸酶分解胞外核酸酶分解胞外核苷酸的作用：胞外核苷酸的作用：神经传递、心肌收缩和节律性、神经传递、心肌收缩和节律性、免疫反应、细胞增殖、诱导凋亡、抗肿瘤、免疫反应、细胞增殖、诱导凋亡、抗肿瘤、AS等。等。81细胞信号转导的分子机制质子质子H的释放：由的释放：由Na+/H+交换体调节交换体调节;受体：质子门控通道家族酸敏感受体：质子门控通道家族酸敏感 离子通道（离子通道（acidsensing ion channel, ASIC）功能：参与外环境功能：参与外环境pH的感受；敲除的感受；敲除ASIC基因的小基因的小鼠导致学习记忆障碍；参与线虫排便周期中的肌鼠导致学习记忆障碍；参与线虫排便周期中的肌肉收缩；肉收缩；82细胞信号转导的分子机制谢 谢！83细胞信号转导的分子机制