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1、第十六章第十六章 抗帕金森病药抗帕金森病药【目的要求】【目的要求】n n1.1.了解抗帕金森病药：左旋多巴和苯海索的了解抗帕金森病药：左旋多巴和苯海索的作用机理和不良反应。作用机理和不良反应。第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药帕金森病（帕金森病（Parkinsons disease，PDPD）帕金森病又称震颤麻痹，是帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经一种中枢神经系统慢性进行性退变引起锥体外系功能失系统慢性进行性退变引起锥体外系功能失调性疾病。由英国人调性疾病。由英国人James ParkinsonJames Parkinson首次首次描述。描述。 【症状症状】1.1.静止性震颤静止性震颤
2、2.2.肌僵直肌僵直( (面具脸、关节僵硬面具脸、关节僵硬) )3.3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）杂精细动作困难）4.4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理能自理, ,甚至卧床不起。甚至卧床不起。【特点特点】n进行性进行性, ,是一种慢性锥体外系疾患是一种慢性锥体外系疾患; ;n退行性退行性, ,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状智力减退等症状; ;n高龄性高龄性, ,发病年龄多在发病年龄多在5050岁以上。岁以上。PDPD病因学说病因学说兴奋性神经毒性学说
3、氧化自由基学说线粒体功能障碍学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说多巴胺缺失学说 PDPD是由于纹状体内多巴胺是由于纹状体内多巴胺(dopamine, DA)(dopamine, DA)减少所致，由于黑质受损变性所致。减少所致，由于黑质受损变性所致。病人纹状体（死亡尸解）的病人纹状体（死亡尸解）的病人纹状体（死亡尸解）的病人纹状体（死亡尸解）的DADADADA是正常人的是正常人的是正常人的是正常人的5 5 5 5 15%15%15%15%左旋多巴或左旋多巴或左旋多巴或左旋多巴或DADADADA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的受体
4、激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；症状；症状；症状；破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体DADADADA神经元的神经毒素神经元的神经毒素神经元的神经毒素神经元的神经毒素MPTPMPTPMPTPMPTP和长期和长期和长期和长期应用应用应用应用DADADADA受体拮抗剂可致震颤麻痹。受体拮抗剂可致震颤麻痹。受体拮抗剂可致震颤麻痹。受体拮抗剂可致震颤麻痹。 n n中脑黑质存在DA能神经元，纤维上行达纹状体的尾状核及壳核，其未梢与尾- 壳核神经元形成突触，以DA为递质，对脊髓前角运动神经元产生抑制作用抑制作用n n尾状核中存在胆碱能神经元，后者与尾- 壳核神经元形成突触并以Ach为递
5、质，对脊髓前角运动神经元产生兴奋作用兴奋作用发病机制发病机制纹状体纹状体黑质黑质脊髓前角脊髓前角运动神经元运动神经元调节运动机能调节运动机能DADA（）（）Ach（）（）正常情况下，这两种递质的作用相互拮抗，处于正常情况下，这两种递质的作用相互拮抗，处于平衡状态，共同调节机体的运动功能平衡状态，共同调节机体的运动功能帕金森病患者黑质帕金森病患者黑质DADA能神经元变性，能神经元变性，DADA合成减少，合成减少，导致纹状体内导致纹状体内DA DA 含量下降含量下降，对脊髓前角运动神经，对脊髓前角运动神经元的抑制作用减弱，使元的抑制作用减弱，使胆碱能神经的兴奋作用相胆碱能神经的兴奋作用相对占优势对
6、占优势，表现出一系列，表现出一系列运动障碍运动障碍的症状的症状 发病机制发病机制DADAAchAch正常人正常人帕金森病人帕金森病人处理处理 黑质黑质DA DA 阻断阻断AchAch受体受体药理药理 拟多巴胺类药拟多巴胺类药 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 （L-DOPAL-DOPA） （如苯海索）（如苯海索）1.1.增强中枢增强中枢DADA神经功能神经功能 补充补充DADA递质（递质（L-dopaL-dopa） 促促DADA释放（金刚烷胺）释放（金刚烷胺） 激动激动DADA受体（溴隐亭）受体（溴隐亭）2.2.阻断中枢胆碱受体阻断中枢胆碱受体苯海索苯海索BenzhexolBenzhexol拟多巴
7、胺类药拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药中枢性抗胆碱药拟多巴胺类药拟多巴胺类药 补充补充DADA递质递质-左旋多巴（左旋多巴（ L-dopaL-dopa）【药动学药动学】口服吸收快；口服吸收快；经肝代谢经肝代谢L-dopaL-dopaDADA多巴脱羧酶多巴脱羧酶1 1中枢中枢9999外周外周药理作用及应用：药理作用及应用： 1 1抗帕金森病抗帕金森病 外周（外周（99%） DA 不良反应不良反应 中枢（中枢（11%） DA 治疗作用治疗作用 补充补充DA递质（递质（L-dopa）作用特点作用特点（1）起起效效慢慢：用用药药23周周获获显显效效，16周周获获最大疗效、持久最大疗效、持久（2）对对轻轻症症
8、及及较较年年轻轻患患者者疗疗效效较较好好;对对重重症症及年老体弱者疗效差及年老体弱者疗效差（3）对对肌肌肉肉僵僵直直及及运运动动困困难难疗疗效效较较好好; 对对肌肌肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效肉震颤疗效差，但长期较大量用药仍有效（4）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效）对抗精神病药引起的帕金森综合症无效2 2治疗肝昏迷治疗肝昏迷有正常情况：蛋白质代谢物苯乙胺、酪胺被肝氧化解毒 肝昏迷时：血中苯乙胺和酪胺升高，大量入脑，被肾上腺素能神经摄取，经-羟化酶形成“伪递质”-羟苯乙醇胺，取代NA，使神经功能紊乱。 左旋多巴在脑内转化成DA， 进而转变成NA，与羟苯乙醇胺竞争，纠正后者导致的神经功
9、能障碍，使患者由昏迷转为苏醒。但由于未根本改善肝功能，因此其作用只是暂时性的。不良反应不良反应1 1胃胃肠肠反反应应：发发生生率率80%80%，为为DADA兴兴奋奋呕呕吐吐中枢所致中枢所致偶见：溃疡出血、穿孔偶见：溃疡出血、穿孔2 2心心血血管管反反应应：治治疗疗初初期期30%30%患患者者出出现现体体位位性性BPBP（原原因因未未明明）、心心动动过过速速、心心律失常（律失常（DADA激动激动受体所致）受体所致）防治：普萘洛尔防治：普萘洛尔3 3不自主异常运动不自主异常运动用用药药24月月，50%病病人人发发生生；用用药药1年年，80%病病人人出现，此时已不能再增加剂量出现，此时已不能再增加剂
10、量表表现现：舞舞嘴嘴弄弄舌舌、皱皱眉眉、摇摇头头摆摆脑脑、肢肢体体或或躯躯体体摇摇摆运动摆运动不规则喘气或换气过度不规则喘气或换气过度长期用药可出现开关现象长期用药可出现开关现象（on-off phenomenon） 开关现象（开关现象（on-off phenomenonon-off phenomenon） 突然多动不安（开）突然多动不安（开） 肌强直，运动不能（关）肌强直，运动不能（关）4精神障碍精神障碍焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等焦虑、失眠、恶梦、狂燥、妄想、抑郁等15%15%患患者者需需量量或或停停药药。主主要要与与NANA能能神神经经功功能过强有关。能过强有关。慎用或禁用：慎用
11、或禁用：1 1窄角青光眼窄角青光眼 2 2精神失常精神失常3 3心律失常或心肌梗塞心律失常或心肌梗塞 4 4黑色素瘤黑色素瘤药物相互作用药物相互作用1 1VitB6VitB6（脱脱羧羧酶酶辅辅基基）可可L-DOPAL-DOPA外外周周副作用副作用2 2抗精神病药能对抗抗精神病药能对抗L-DOPAL-DOPA作用作用L-dopaL-dopaDADA多巴脱羧酶多巴脱羧酶1 1中枢中枢9999外周外周卡比多巴卡比多巴（carbidopa） 苄丝肼苄丝肼（benserazide）两两者者均均为为外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂，且且不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障减减轻轻L-dopa副副作作用
12、，增强用，增强L-dopa疗效疗效卡比多巴（卡比多巴（CarbidopaCarbidopa）本本药药单单用用基基本本无无药药理理作作用用，与与L-DOPAL-DOPA合合用用疗疗效效。与与L-DOPAL-DOPA（110110）合合用用，可可使使后者用量后者用量75%75%。抑制抑制DOPADOPA脱羧酶脱羧酶 抑制抑制L-DOPAL-DOPA在外周的脱羧在外周的脱羧血血L-DOPAL-DOPA脑组织脑组织L-DOPAL-DOPA脑组织脑组织DADA附：苄丝肼（附：苄丝肼（DenserazideDenserazide）与卡比多巴相似）与卡比多巴相似复方制剂复方制剂心宁美（心宁美（ L-dopa
13、：卡比多巴：卡比多巴10：1）美多巴（美多巴（ L-dopa：苄丝肼：苄丝肼2：1）联合用药主要优点联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效）、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（、减少左旋多巴用量（7080%） 促促DADA释放释放-金刚烷胺金刚烷胺（AmantadineAmantadine）抗帕金森病作用特点：抗帕金森病作用特点：n 疗效：疗效： L-DOPA 抗胆碱药抗胆碱药n起起效效快快，用用药药数数天天达达最最大大疗疗效效，但但不不持持久，连用久，连用6 68 8周后疗效周后疗效n与与L-DOPAL-DOPA合用有协同合用有协同n惊
14、厥、癫痫者禁用惊厥、癫痫者禁用 促促DA释放（金刚烷胺）释放（金刚烷胺） 金刚烷胺金刚烷胺（AmantadineAmantadine）n促进纹状体未变性的促进纹状体未变性的DADA能能N N释放释放DADAn抑制抑制N N末梢对末梢对DADA的摄取的摄取n直接激动直接激动DADA受体受体n阻断胆碱受体（较弱）阻断胆碱受体（较弱） 激动激动DA受体受体溴隐亭溴隐亭（BromocriptineBromocriptine）为半合成的麦角生物碱为半合成的麦角生物碱抗抗帕帕金金森森：激激动动黑黑质质纹纹状状体体通通路路的的DADA受受体体，疗效与疗效与L-DOPAL-DOPA相似相似催催乳乳素素及及生生长长激激素素释释放放：用用于于回回乳乳、治治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等
