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1、肿瘤相关性疲劳肿瘤相关性疲劳 Cancer-related Fatigue 姜委明 2011-03-312024/8/191 肿瘤相关性疲劳(cancer related fatigue，CRF)也称癌症疲劳综合征或癌因性疲乏，是临床肿瘤常见的症状之一，它与肿瘤或肿瘤治疗有关，是一种持续性、主观性疲倦劳累体验。它能长期存在并干扰患者日常生活、导致病情加重、严重影响其生活质量，并很可能致使抗癌治疗中断。因此认知和改善患者不同状态下的疲劳症状是非常必要的。 2024/8/192住院肿瘤病人发生癌因性疲劳状况的调查2024/8/193一、定义及诊断标准一、定义及诊断标准 二、二、CRF相关因素及机制
2、相关因素及机制三、三、CRF的不良影响的不良影响四、四、CRF的治疗的治疗2024/8/194一、定义及诊断标准 2000年CRF被美国国家综合癌症网络(NCCN)首次定义为：患者持续性痛苦地主观感觉身体、情感和/或认知状态的疲劳或虚脱，与肿瘤或肿瘤治疗相关，而与近期活动度不成比例。2024/8/195一、定义及诊断标准 CRF的特点（与一般性疲乏相比）1. 发病快；2. 病情重、能量消耗大；3. 持续时间长(一般大于或等于6个月)；4. 不可预知、不能通过休息或睡眠缓 解。2024/8/196一、定义及诊断标准n国际疾病分类标准第10版( ICD-10)将CRF描述为:非特异性的无力、虚弱、
3、全身衰退、嗜睡、疲劳；并提出了诊断标准：疲乏症状反复出现,持续时间2周以上,同时伴有如下症状中的5个或以上： (1)全身无力或肢体沉重; (2)不能集中注意力; (3)情绪低落、兴趣减退; (4)失眠或嗜睡; (5)睡眠后感到精力仍未恢复; (6)活动困难; (7)存在情绪反应,如悲伤、挫折感或易激惹; (8)不能完成原先能胜任的日常活动; (9)短期记忆减退; (10)疲乏症状持续数小时不能缓解。2024/8/197一、定义及诊断标准 基线评估 1.目前是否正感觉某种疲劳？ 2.如果有疲劳感，在最近一周内的平均严重程度？ 3.疲劳对活动能力的影响有多大？ 1-3表示轻微的，4-6表示中等的，
4、7-10表示严重0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10无 极其严重2024/8/198一、定义及诊断标准 评估工具n目前至少已有18种自评量表。n自评方法大体上可分为单维型和多维型。n回答的格式包括Likert型计分法和视觉类比计分法。n常用的有癌症治疗相关疲劳功能评价量表（FACT-F）、多维疲劳评估（MFI-20）、简明疲劳量表（BFI）、Piper疲乏量表(PFS)。2024/8/199第一部分测量过去第一部分测量过去24小时最疲劳的小时最疲劳的程度、过去程度、过去24小时通常的疲劳程小时通常的疲劳程度和目前的疲劳程度，综合疲劳度和目前的疲劳程度，综合疲劳程度评分为三项条目的平均值
5、。程度评分为三项条目的平均值。第二部分评估疲劳对一般活动、第二部分评估疲劳对一般活动、情绪、步行、日常工作、人际关情绪、步行、日常工作、人际关系和享受生活方面的影响程度，系和享受生活方面的影响程度，这六个条目的平均值为疲劳综合这六个条目的平均值为疲劳综合影响评分。影响评分。2024/8/1910一、定义及诊断标准一、定义及诊断标准 二、二、CRF相关因素及机制相关因素及机制三、三、CRF的不良影响的不良影响四、四、CRF的治疗的治疗2024/8/1911二、CRF的相关因素1与肿瘤直接相关的与肿瘤直接相关的原因：原因：肿瘤的进展；肿瘤的进展；肿瘤的治疗；肿瘤的治疗；放疗放疗化疗化疗生物治疗生物
6、治疗2肿瘤的并发症及相关药肿瘤的并发症及相关药物的原因：物的原因：肿瘤并发症：肿瘤并发症：贫血、营养不良、疼痛、贫血、营养不良、疼痛、焦虑、抑郁、睡眠障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍、水电解质的紊乱水电解质的紊乱药物：麻醉性药物、安药物：麻醉性药物、安眠药、抗抑郁药、镇吐眠药、抗抑郁药、镇吐药、抗组胺药药、抗组胺药3伴发症的原因：伴发症的原因：心、肝、肺、肾伴心、肝、肺、肾伴发疾病、感染、神发疾病、感染、神经系统疾患、自身经系统疾患、自身免疫性疾病、内分免疫性疾病、内分泌疾病泌疾病2024/8/1912二、CRF的相关因素及发生机制CRF相关机制学学说5-HT5-HT代代谢异异常常HPAHPA轴功能
7、失功能失调昼夜节律紊乱昼夜节律紊乱细胞因子分泌和功能异常细胞因子分泌和功能异常迷走神经兴奋迷走神经兴奋2024/8/1913二、CRF的相关因素及发生机制1.1.5-HT5-HT代谢和功能异常代谢和功能异常： 5-羟色胺（5-HT）本身有许多功能：包括对于食欲、睡眠、记忆、学习、体温等的调节；对于心情、行为、心血管功能、肌肉收缩、激素分泌等的控制。 有研究表明，在肿瘤发生、发展和治疗过程中，脑内5-羟色胺（5-HT）的浓度升高、5-HT的受体数量增多，过量的5-HT使脑部的功能活动受到抑制这可能就是产生中枢性疲乏中枢性疲乏的原因之一。疲劳从广义来讲分为中枢性疲劳从广义来讲分为中枢性疲劳和外周性
8、疲劳。中枢疲劳和外周性疲劳。中枢性疲劳多由脑部各种神经性疲劳多由脑部各种神经束和物质失调引起，外周束和物质失调引起，外周性疲劳多与肌肉组织有关。性疲劳多与肌肉组织有关。2024/8/1914二、CRF的相关因素及发生机制2.下下丘脑丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴（HPAHPA轴）功能失调轴）功能失调： 在动物模型中，发现慢性炎症反应、促促肾上腺皮质激素释放激素（肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的合成以及释放减少和疲劳之间可能存在一定联系。2024/8/1915二、CRF的相关因素及发生机制正常的机制：生理和心理生理和心理的应激的应激视丘下部室旁核促肾上腺皮质促肾上腺皮质激素释放激素激素释放激
9、素（CRH）协同精氨酸、垂体加压素垂体前叶垂体前叶释放促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素（ACTH）肾上腺皮质皮质醇皮质醇生物学效应：包括血压调节、包括血压调节、心血管功能调节、心血管功能调节、碳水化合物代谢碳水化合物代谢和激发免疫功能和激发免疫功能产生2024/8/1916二、CRF的相关因素及发生机制 在人体中，疲劳和HPA轴功能下降及肾上腺皮质功能减退之间也可能有关联。研究表明，在CRF中HPA轴也存在着变化，可能是出现皮质皮质醇醇释放减少。 Bower等测量了乳腺癌生存妇女中（平均诊断年数5.5年）清晨（6-8点）血浆皮质醇水平，结果是那些有疲乏经历的妇女血浆皮质醇的水平要明显低于无疲乏
10、出现的妇女。虽然有研究表明血浆皮质醇水平与癌因性疲乏有一定的关系，但这也可能是因为受试患者分组不同、样本类型不同和样本搜集时间不同导致的，血浆皮质醇水平在CRF患者中是否具有普遍性还需要进一步的实验研究来证实。2024/8/1917二、CRF的相关因素及发生机制肿瘤及治疗肿瘤及治疗皮皮质质醇醇减减少少HPA轴轴功能下调功能下调FATIGUE可可能能的的机机制制2024/8/1918二、CRF的相关因素及发生机制3.昼夜节律紊乱昼夜节律紊乱 疲劳一个可能潜在的原因就是昼夜节律的紊乱。昼夜节律是一种内源性遗传一生理学模式，由人体的生物钟所控制。这节律24小时为一周期，对外界许多因素敏感如环境（白天
11、和黑夜 的交替)和心理因素(应激，焦虑，疾病)。 肿瘤可改变正常的昼夜节律，包括：内分泌节律（如皮质醇激素，退黑激素）；代谢过程（如体温，外周蛋白的水平）；免疫系统（如外周中心粒细胞及淋巴细胞平）；休息-活动规律2024/8/1919二、CRF的相关因素及发生机制 关于昼夜节律的变化和癌因性疲乏关系的研究集中在皮质激素的节律变化和休息-活动模式。2024/8/1920二、CRF的相关因素及发生机制nBowe等研究了长期存活的乳腺癌病人清晨醒后和晚上唾液中皮质激素水平的变化，结果显示疲劳患者激素水平变化幅度较不疲劳者低。n睡眠障碍在肿瘤患者中很常见，休息-活动节律的改变可能引起睡眠碍，Berge
12、r等用活动变化记录仪测量乳腺癌和结直肠癌患者的活动水平，各研究组都显示乏力与活动水平呈负相关，与夜间不能解乏的睡眠呈正相关。2024/8/1921二、CRF的相关因素及发生机制4. 迷走神经兴奋迷走神经兴奋 内脏器官（肝、胃、肠、肺等）除含有较多的副交感传出神经纤维外，还含有许多迷走传入神经纤维以负责将信息由内脏器官传至脑（此类神经占腹部迷走神经的90%。 动物试验表明刺激中枢的迷走神经传入纤维可抑制其腱反射和躯体活动，表明了一些迷走传入神经可能参与了机体肌张力调节引起疲乏的神经传递过程。2024/8/1922二、CRF的相关因素及发生机制 肿瘤和(或)其治疗引起外周释放神经刺激因子，这些因子
13、能激活迷走传入神经，导致躯体肌肉活动受抑制，引起病态行为。 这些病态行为，包括：乏力，增多的睡眠，不适，倦怠，注意力不集中，记忆力减退，发烧，食欲下降等主观症状。2024/8/1923二、CRF的相关因素及发生机制肿瘤及肿瘤及相关治疗相关治疗刺激内脏刺激内脏器官分泌器官分泌5-HT、细、细胞因子、胞因子、前列腺素前列腺素等物质等物质中枢中枢CRF激活迷走神经传入纤维2024/8/19245. 细胞因子分泌和功能异常细胞因子分泌和功能异常n近年有很多研究检测了炎症相关细胞因子的作用。研究表明，癌症患者体内释放的细胞因子高于健康者。这些细胞因子可能作用于内分泌系统和神经递质，从而导致疲劳、抑郁的发
14、生。肿瘤坏死因子-（TNF-）、白介素-1（ IL-1 ） 和白介素-6 （ IL-6 ）在多种癌症中浓度升高，导致发热、体重下降、出汗、贫血、以及疲劳。2024/8/1925二、CRF的相关因素及发生机制n炎性因子，如TNF-，IL-1，IL-6，及IFN-，能抑制红细胞的生成，引起产生下降，导致贫血和乏力，很多研究表明了贫血和乏力之间的关系。n恶病质病人的组织分解被认为由细胞因子TNF-和IL-6及肿瘤的代谢产物如脂质活动因子及促蛋白酶水解因子所诱导。n促炎因子也可引起促肾上腺皮质激素释放激素的释放，促肾上腺皮质激素释放激素有很强的降低食欲的作用。2024/8/1926一、定义及诊断标准一
15、、定义及诊断标准 二、二、CRF相关因素及机制相关因素及机制三、三、CRF的不良影响的不良影响四、四、CRF的治疗的治疗2024/8/1927三、CRF的不良影响有研究表明，抑郁与CRF的严重程度有重要关系，疲劳可以是抑郁的原因，也可以是抑郁的结果。肿瘤患者的生理、精神、环境等多种因素的刺激都会造成患者心理长期紧张，使人感到疲劳。并且长期应激的状态使患者个体敏感、 易怒、好斗，而随着应激的延长个体适应能力有了一定的改善，最终的反应是疲劳出现，因此这些心理因素不容忽视的。疲劳可引起抑郁焦虑睡眠障碍等精神心理疾病，导致一系列严重的后果，对患者的免疫功能起负面影响，降低肿瘤患者的长期生存率。与健康者
16、经历的疲劳相比，CRF更严重，更痛苦，更难通过休息而缓解。它能长期存在并干扰日常生活，严重影响生活质量，甚至比疼痛或恶心呕吐更令人痛苦。Osoba和Houeyt等调查发现，CRF对患者和其照护者在生理、情感、精神、社会活动和经济方面的影响显著。有疲乏经历的患者中，91%认为疲乏妨碍了正常生活；88%认为疲乏改变了日常生活规律；53%感到悲伤、受挫和易怒；75%调换了工作；65%的照护者在患者疲乏严重时候，每月平均要请假4-7d。一些研究表明，疲劳影响着约70%的化疗和放疗患者，它是癌症患者的一个主要症状，亦成为治疗的负担。疲劳亦会使机体代谢增加，与肿瘤恶病质相互影响，加重治疗的负担，延长住院时
17、间，增加住院及治疗费用。2024/8/1928一、定义及诊断标准一、定义及诊断标准 二、二、CRF相关因素及机制相关因素及机制三、三、CRF的不良影响的不良影响四、四、CRF的治疗的治疗2024/8/1929CRF评估与处理策略2024/8/1930四、CRF的治疗n非药物性干预非药物性干预n药物治疗药物治疗2024/8/1931四、CRF的治疗1. 非药物干预非药物干预n健康教育n锻炼 n休息和睡眠 n社会心理行为干预2024/8/1932四、CRF的治疗（1）健康教育n为患者提供关于疾病和治疗的初步认识。n得到关于可能面临情况的有效信息，有助于树立正确的预期。 n健康教育产生更为积极的情绪
18、结果，日常活动更少中断。2024/8/1933四、CRF的治疗（2）锻炼n2007年美国肿瘤护理学会循证医学小组研究人员指出，活动锻炼是有证据证实的唯一有效的CRF干预措施。n锻炼可减少功能性能力的丢失，降低疲劳程度。n有氧锻炼法，包括一些室内散步项目，锻炼对患者的心肺适应性有益。n煅炼耐力和功能性能力的测量方法为症状限制性锻炼或时控的步行测试。n国内外学者研究表明,每天累计运动30 min以上,每周安排35次,其中达到适宜心率的时间必须在5 min以上,即可取得最佳的健康效果。1有氧运动可以减轻癌症患者的疲乏和心理应激反应，改善其生理和心理状况。2由于内源性或外源性肿瘤坏死因子(TNF)使骨
19、骼肌蛋白的贮存减少，患者在运动、长时间站立或坐位时需要运用大量能量来产生足够的收缩力，导致肌肉消耗，因此单靠有氧运动无法得到最佳的治疗效果，癌症患者锻炼时除有氧运动外，还应进行肌肉抵抗训练。2024/8/1934四、CRF的治疗（3）休息和睡眠n癌症患者常有显著的睡眠障碍，本质的问题可能是睡眠质量而不是睡眠数量。 n癌症患者比健康人花更多的时间休息和睡觉，但其睡眠模式被严重破坏。 n通过睡眠卫生咨询、放松治疗、睡眠限制、药物等个体化方案干预，可以增加休息和睡眠从而改善疲劳 。2024/8/1935四、CRF的治疗（4）社会心理行为干预 疲劳是情绪模式的一部分，减轻压力和增加社会心理支持能够减轻
20、疲劳。n对肿瘤患者的研究表明，减轻紧张情绪和提高社会支持干预可降低患者的疲乏水平。n良好的支持为应激状态下的个体提供保护，利于患者维持良好的心身状态，增强机体免疫力，提高癌症治疗和康复的效果。2024/8/1936四、CRF的治疗2. 药物治疗 肿瘤患者常常因为贫血、骨髓抑制、疼痛、抑郁等因素引起疲劳，因此治疗上主张尽可能消除疲劳相关原因:纠正贫血、升白、抗抑郁药、加强营养等，另外精神兴奋剂、皮质醇、孕激素有利于患者减轻疲乏的感觉，增加食欲。（1）纠正贫血 贫血与疲劳呈正相关，有贫血比没贫血的患者更严重。如果血红蛋白7g/L 可考虑输全血或成分输血，应用促红细胞生成素纠正贫血时，患者的疲劳可以
21、减轻，并可降低输血率。 2024/8/1937四、CRF的治疗（2）抗抑郁、焦虑药： 硫苯酰胺、阿莫沙平、氟伏草胺、帕罗西汀、 安非他酮和丁螺环酮等。（3）纠正水电解质紊乱，补充足量维生素、微量元素、能量等。（4）5-HT受体拮抗剂：托烷司琼、昂丹司琼（5）孕酮类：可促进食欲，改善恶液质患者的厌食，从而改善患者的生活质量，增强对治疗的耐受能力。 常用如甲地孕酮。（6）皮质醇类：皮质醇类可以减轻疲乏，尽管它的作用机制还不是很明确，为避免副作用许多研究者建议泼尼松使用量为每日 2040 mg。2024/8/1938小结 尽管疲劳是肿瘤患者最常见症状之一，但对其进行评估和处理的相关研究还很少。CRF的发生机制复杂，可能是多种因素共同作用的最终结果，目前还缺乏有效的治疗手段。对生物医学和社会心理两大方面的发病机制进行的研究有助于诊断分析，建立合理的预防和治疗干预计划，选择合适的药物，可使疲劳等不良反应的发生减少，改善患者的生活质量。2024/8/1939下周晨读：奥沙利铂致周围神经毒性的机制及防治研究进展 毕炜 2024/8/1940
