药物不良反应课件2

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1、 药物不良反应和临床试验药物不良反应和临床试验 中国医科大学附属第一医院中国医科大学附属第一医院临床流行病教研室临床流行病教研室第一节第一节 概述概述在与疾病长期斗争的过程中，药物的两重性早在与疾病长期斗争的过程中，药物的两重性早已为人类所认知，已为人类所认知，药物有治疗疾病，减轻病人的痛苦，保障人们健康药物有治疗疾病，减轻病人的痛苦，保障人们健康的一面，的一面，也有引起机体组织器官功能性或器质性损害，出现也有引起机体组织器官功能性或器质性损害，出现不良反应的一面。不良反应的一面。 国外实例国外实例19351935，二硝基酚，二硝基酚白内障白内障19501950，孕期服用过孕激素，孕期服用过孕

2、激素外生殖器男性化外生殖器男性化5050年代初，氯霉素年代初，氯霉素再生障碍性贫血再生障碍性贫血 1961 1961 ，反应停，反应停 “海豹肢海豹肢”新生儿新生儿 1970 1970 ，乙烯雌酚，乙烯雌酚 宫颈、阴道透明细胞腺癌宫颈、阴道透明细胞腺癌70 70 年代中期，心得宁引起眼年代中期，心得宁引起眼皮肤皮肤粘膜综合症粘膜综合症 国内实例国内实例 我国由于药品监测起步较晚，药物不良反应事我国由于药品监测起步较晚，药物不良反应事件统计并不完全件统计并不完全 19901990年统计资料，聋哑儿年统计资料，聋哑儿180180余万人，药物所致占余万人，药物所致占6060，约，约100100余万人

3、，并以余万人，并以2 24 4万人年的速度递增；万人年的速度递增；引起这种不可逆耳聋的药物中当属庆大霉素、链霉引起这种不可逆耳聋的药物中当属庆大霉素、链霉素等药物最为突出。素等药物最为突出。 概概 念念药物不良反应（药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADR） ： ：在常规用药量的前提下，因药物或药物相互作用所在常规用药量的前提下，因药物或药物相互作用所发生的与防治目的无关的有害反应。发生的与防治目的无关的有害反应。 世界卫生组织（世界卫生组织（WHO） 定定义： ：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常的药物剂

4、量时出现的任何有害的和与治疗给予正常的药物剂量时出现的任何有害的和与治疗目的无关的反应。目的无关的反应。 药物不良反应的具体范围包括：药物不良反应的具体范围包括：药品主管部门在药物的审批标签上未标明的反应。药品主管部门在药物的审批标签上未标明的反应。所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；所有危及生命、致残直至丧失劳动能力或死亡的不良反应；新药投产使用后所发生的各种不良反应；新药投产使用后所发生的各种不良反应；疑为药品所致的畸形、突变、癌变；疑为药品所致的畸形、突变、癌变；各种类型的过敏反应；各种类型的过敏反应；非麻醉药品产生的依赖性；非麻醉药品产生的依赖性；疑为药品间的相互作用导

5、致的不良反应；疑为药品间的相互作用导致的不良反应；其它一切意外的不良反应。其它一切意外的不良反应。误用和滥用药物以及服药自杀所造成的后果均不属于药物不良反应。误用和滥用药物以及服药自杀所造成的后果均不属于药物不良反应。 第二节第二节 药物不良反应分类药物不良反应分类按现代药理学知识分为两种类型，即根据药物不良反按现代药理学知识分为两种类型，即根据药物不良反应的临床表现与药理作用的关系，可分为：应的临床表现与药理作用的关系，可分为：A型药物不良反应型药物不良反应B型药物不良反应型药物不良反应A A型药物不良反应又称型药物不良反应又称量变型量变型不良反应不良反应主要是因为药物的药理作用增强所致。主

6、要是因为药物的药理作用增强所致。它的特点包括：它的特点包括：与药物用量有关，有剂量依赖性，反应的发生率高，但死亡与药物用量有关，有剂量依赖性，反应的发生率高，但死亡率低，可以预测。率低，可以预测。包括包括:副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。等。发生的原因往往是因发生的原因往往是因临床用药不合理临床用药不合理所致所致;若能坚持合理用药原则，可以降低或完全避免此型不若能坚持合理用药原则，可以降低或完全避免此型不良反应。良反应。药物的副作用药物的副作用是指药物按正常剂量服用时所出现的与治疗目的无关的是指药物按正常剂量服用时所出现的与治疗目的无关的其他作用。其

7、他作用。是由于药物的药理效应选择性低，作用较广而引起的，是由于药物的药理效应选择性低，作用较广而引起的，一般较轻微，且多数是可以恢复的机体功能性变化。一般较轻微，且多数是可以恢复的机体功能性变化。是在常用剂量下发生的，一般不太严重，可以预知，却是在常用剂量下发生的，一般不太严重，可以预知，却难以避免。难以避免。例如，阿托品例如，阿托品治疗胃肠平滑肌痉挛引起的腹痛，将治疗胃肠平滑肌痉挛引起的腹痛，将会引起口干、心悸、便秘、视力模糊、眼内压增高等副会引起口干、心悸、便秘、视力模糊、眼内压增高等副作用作用毒性作用毒性作用 是指由药物所引起的比较严重的机体功能紊乱或组织是指由药物所引起的比较严重的机体

8、功能紊乱或组织病理变化。病理变化。因药而异，那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较接近因药而异，那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较接近的药物往往容易引起毒性反应；的药物往往容易引起毒性反应；因人而异，一般来说病人的个体差异、病理状态或合用其他因人而异，一般来说病人的个体差异、病理状态或合用其他药物引起敏感性增强容易出现毒性反应。药物引起敏感性增强容易出现毒性反应。多在多在用药剂量过大用药剂量过大或或长期用药积蓄过多长期用药积蓄过多时出现，时出现，少数人可由于对药物过于敏感，或者肝、肾功能不正少数人可由于对药物过于敏感，或者肝、肾功能不正常，在常规治疗剂量范围就会出现毒性反应。常，在常规治疗

9、剂量范围就会出现毒性反应。 毒性反应又分急性和慢性毒性两种。毒性反应又分急性和慢性毒性两种。后遗效应后遗效应 是指停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的是指停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。遗留的时间有长有短。药理效应。遗留的时间有长有短。服用巴比妥类药物后，次晨的宿醉现象比较短暂；服用巴比妥类药物后，次晨的宿醉现象比较短暂；长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用而引起肾上腺皮质萎缩，且一旦停药，易导致肾上腺皮质功而引起肾上腺皮质萎缩，且一旦停药，易导致肾上腺皮质功能低下，往往数月内难以恢复。能低下，往往数

10、月内难以恢复。有一些药物还可能引起难以恢复的器质性损害，有一些药物还可能引起难以恢复的器质性损害，氨基糖甙类抗生素、奎宁和大剂量的呋塞米等引起的听力丧氨基糖甙类抗生素、奎宁和大剂量的呋塞米等引起的听力丧失等也属后遗反应。失等也属后遗反应。 继发反应继发反应 继发反应不是药物本身的药理作用，而是药物作用所继发反应不是药物本身的药理作用，而是药物作用所诱发的反应诱发的反应应用某些抗菌药物引起菌群失调、二重感染等。应用某些抗菌药物引起菌群失调、二重感染等。往往病情和预后都比较严重，多需作紧急处理。往往病情和预后都比较严重，多需作紧急处理。 B B型药物不良反应又称型药物不良反应又称质变型质变型不良反

11、应不良反应 与正常药理作用完全无关的异常反应。反应的发生与与正常药理作用完全无关的异常反应。反应的发生与剂量无关，但是对同一敏感个体来说药物的量与反应剂量无关，但是对同一敏感个体来说药物的量与反应强度相关，强度相关，特点包括：一般很难预测，发生率低，但死亡率高。特点包括：一般很难预测，发生率低，但死亡率高。又包括药物异常性和病人异常性两种。药物异常性是又包括药物异常性和病人异常性两种。药物异常性是指药物本身的异常所造成的不良反应。在药物研究阶指药物本身的异常所造成的不良反应。在药物研究阶段的常规毒理学试验中难以发现，如变态反应、特异段的常规毒理学试验中难以发现，如变态反应、特异质反应等。质反应

12、等。变态反应变态反应 又称之为过敏反应，是致敏病人对某种药物的又称之为过敏反应，是致敏病人对某种药物的病理性的免疫反应。病理性的免疫反应。常见于过敏体质的病人，临床表现各不相同，常见于过敏体质的病人，临床表现各不相同，反应性质与药理效应无关，用药理拮抗药解救反应性质与药理效应无关，用药理拮抗药解救无效。无效。发生变态反应的严重程度差异很大，也与剂量发生变态反应的严重程度差异很大，也与剂量无关无关特异质反应特异质反应 有些人服用某些药物后能出现一些与药物本身药理作用无关的有些人服用某些药物后能出现一些与药物本身药理作用无关的反应，这种反应和一般人群的反应是不同的，其中大多数是由反应，这种反应和一

13、般人群的反应是不同的，其中大多数是由于个体生化机制异常所致，于个体生化机制异常所致，如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪时，有时能出现代谢障碍，可引起全身红如乙酚化酶缺乏者服用肼屈嗪时，有时能出现代谢障碍，可引起全身红斑狼疮综合征。斑狼疮综合征。有些人红细胞中缺乏葡萄糖有些人红细胞中缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶，体内还原型谷胱甘肽不磷酸脱氢酶，体内还原型谷胱甘肽不足，服用具有氧化作用的药物如伯氨喹、阿斯匹林、非那西丁、磺胺类、足，服用具有氧化作用的药物如伯氨喹、阿斯匹林、非那西丁、磺胺类、维生素维生素K等时，均可引起溶血反应等时，均可引起溶血反应。反应类型反应类型首字母记忆法首字母记忆法特征特征举例举例管理管

14、理A A类：剂量相关性类：剂量相关性（Dose-relatedDose-related）AugmentedAugmented( (剂量增大剂量增大) )常见常见与药理作用有关与药理作用有关可预测可预测死亡率低死亡率低毒性作用：毒性作用：地高辛毒性；血清素选择地高辛毒性；血清素选择性再摄取抑制剂引起血清性再摄取抑制剂引起血清素综合症素综合症副作用：副作用：三环类抑郁药的抗胆碱能三环类抑郁药的抗胆碱能作用作用减量或停药减量或停药考虑药物的相互作考虑药物的相互作用用B B类：剂量无关型类：剂量无关型（Non-dose-relatedNon-dose-related）BizarreBizarre（异乎

15、寻常）（异乎寻常）不常见不常见与药理作用无关与药理作用无关无法预测无法预测死亡率高死亡率高免疫反应：免疫反应：青霉素的高敏性青霉素的高敏性特应性反应：特应性反应：急性卟啉症急性卟啉症恶性体温过高恶性体温过高停药，今后避免使停药，今后避免使用用C C类：剂量相关和时间类：剂量相关和时间相关型相关型（Dose-related and Dose-related and time-relatedtime-related）ChronicChronic( (慢性慢性) )不常见不常见与药物累积剂量有与药物累积剂量有关关皮质类固醇引起下丘脑皮质类固醇引起下丘脑垂体肾上腺轴抑制垂体肾上腺轴抑制减量或停药；停药

16、须减量或停药；停药须缓慢缓慢D D类：时间相关型类：时间相关型（Time-relatedTime-related）DelayedDelayed( (迟发迟发) )不常见不常见通常与剂量有关通常与剂量有关药物应用一段时间药物应用一段时间后反应才发生或变得后反应才发生或变得明显明显畸形发生畸形发生癌发生（例如已烯雌酚癌发生（例如已烯雌酚引起阴道腺癌）引起阴道腺癌）迟发性运动障碍迟发性运动障碍通常难治通常难治E E类：停药型类：停药型（WithdrawalWithdrawal）End of useEnd of use( (终止使用终止使用) )不常见不常见停药后很快发生停药后很快发生阿片类停药综合症

17、阿片类停药综合症心肌缺血（停用心肌缺血（停用受体受体阻断药）阻断药）再次给药，缓慢停再次给药，缓慢停药药F F类：治疗意外失败型类：治疗意外失败型（Unexpected failure Unexpected failure of therapyof therapy）FailureFailure( (失败失败) )常见常见与剂量有关与剂量有关通常由药物相互作通常由药物相互作用引起用引起口服避孕药剂量不当，口服避孕药剂量不当，特别在特定酶诱导剂合用特别在特定酶诱导剂合用时时增加剂量增加剂量考虑药物的相互作考虑药物的相互作用用第三节第三节 药物不良反应发生的原因药物不良反应发生的原因由于药物的种类繁

18、多，用药的途径和方法不同，由于药物的种类繁多，用药的途径和方法不同，又存在个体差异，致使引起药物不良反应的原又存在个体差异，致使引起药物不良反应的原因非常复杂。因非常复杂。药物方面的原因药物方面的原因 机体方面的原因机体方面的原因 药物方面的原因药物方面的原因 药物的理化性质和化学结构药物的理化性质和化学结构 口服药物的脂溶性越强，在胃肠道越容易吸收，在短时间内易口服药物的脂溶性越强，在胃肠道越容易吸收，在短时间内易达到较高浓度，容易产生达到较高浓度，容易产生A型不良反应。型不良反应。药物的剂量、剂型和给药途径药物的剂量、剂型和给药途径 用药量过大，易发生中毒反应，甚至死亡。用药量过大，易发生

19、中毒反应，甚至死亡。 如口服阿斯匹林的剂量每天为如口服阿斯匹林的剂量每天为600mg889mg时，耳聋发生时，耳聋发生率达率达0.1，当剂量为，当剂量为900mg1199mg发生率可达发生率可达4.5。同种药物可因剂型不同，而产生不同的副作用。同种药物可因剂型不同，而产生不同的副作用。 如沙丁胺醇气雾剂用于治疗支气管哮喘，仅需要如沙丁胺醇气雾剂用于治疗支气管哮喘，仅需要0.1 mg0.2 mg（即喷吸（即喷吸12次），而片剂需每日口服次），而片剂需每日口服6mg12mg，两，两者相比前者剂量小，无首过效应，副作用明显减少。者相比前者剂量小，无首过效应，副作用明显减少。连续用药的时间连续用药的时

20、间 同一剂量服用安体舒通，同一剂量服用安体舒通，l至至8周内未发现男性乳房增大；服药周内未发现男性乳房增大；服药24周后，男性乳房增大的发生率为周后，男性乳房增大的发生率为66。药物的质量问题药物的质量问题 同一种药物，可因采用不同的生产工艺和所使用的原辅料不同同一种药物，可因采用不同的生产工艺和所使用的原辅料不同或产生去除杂质的程度不同，而影响其不良反应的发生率。或产生去除杂质的程度不同，而影响其不良反应的发生率。如氨苄青霉素中的蛋白质是发生药疹的主要原因；如氨苄青霉素中的蛋白质是发生药疹的主要原因； 药物的相互作用药物的相互作用 某些药物可通过影响另一些药物的吸收、分布、代谢、排泄以某些药

21、物可通过影响另一些药物的吸收、分布、代谢、排泄以及与血浆蛋白结合等机制，而产生不良的相互作用，使不良反及与血浆蛋白结合等机制，而产生不良的相互作用，使不良反应的发生率增高。应的发生率增高。据国内报道，当联合用药据国内报道，当联合用药23种时，不良反应发生率为种时，不良反应发生率为1.82.71；46种时为种时为3.886. 41；710种时为种时为7.298.26。机体方面的原因机体方面的原因 种族差异种族差异 有色人种与白色人种之间对药物敏感程度明显不一致；有色人种与白色人种之间对药物敏感程度明显不一致；甲基多巴诱发的溶血性贫血，甲基多巴诱发的溶血性贫血，高加索人服用此药后，进行抗球蛋白试验

22、，其阳性者可达高加索人服用此药后，进行抗球蛋白试验，其阳性者可达15;而中国人和非州人服药后均不发生阳性反应；而中国人和非州人服药后均不发生阳性反应；抗血吸虫药物甲硫蒽酮，在黑人中很少引起肝脏及中枢神抗血吸虫药物甲硫蒽酮，在黑人中很少引起肝脏及中枢神经系统的损害，而在其他的种族较易引起不良反应经系统的损害，而在其他的种族较易引起不良反应。性别性别 据据Hurtwitz报告，男性药物不良反应的发生率为报告，男性药物不良反应的发生率为7.3（50682），女性为），女性为14.2%（68478）；）；如保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，表现为女性的发生如保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，表现为女性

23、的发生率为男性的率为男性的3倍；倍；患慢性气喘症的病人服用阿斯匹林诱发过敏反应，男性占患慢性气喘症的病人服用阿斯匹林诱发过敏反应，男性占39，女性占，女性占61；在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比约为在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比约为3：2。 年龄年龄 老年人、儿童对药物的反应与成年人不同，老年人、儿童对药物的反应与成年人不同，老年人由于脏器功能退化，排泄药物慢，药物的半衰期长，老年人由于脏器功能退化，排泄药物慢，药物的半衰期长，并且老年人的血浆蛋白低，血浆中游离药物增加，因而药物并且老年人的血浆蛋白低，血浆中游离药物增加，因而药物的不良反应发生率较高，据统计的不良反应发生率较

24、高，据统计60岁以下者的不良反应发生岁以下者的不良反应发生率为率为6.30（42667），而），而60岁以上的人为岁以上的人为15.4（76493）。）。婴幼儿也同样由于脏器功能发育不健全，代谢和排泄药物能婴幼儿也同样由于脏器功能发育不健全，代谢和排泄药物能力缓慢，自然对药物的敏感性也高，同样易发生不良反应。力缓慢，自然对药物的敏感性也高，同样易发生不良反应。血型血型 据报道，女性口服避孕药可引起血栓症，其中据报道，女性口服避孕药可引起血栓症，其中A型血的妇女型血的妇女中出现不良反应的发生率比中出现不良反应的发生率比O型血的妇女高。型血的妇女高。用药者的病理状态用药者的病理状态 病理状态能影响

25、机体各项功能，因而也影响药物的作用，病理状态能影响机体各项功能，因而也影响药物的作用，例如：腹泻时，口服药物吸收差，作用就减小。例如：腹泻时，口服药物吸收差，作用就减小。当患者有肝脏疾病时，由于血中血浆蛋白含量减少，导致游当患者有肝脏疾病时，由于血中血浆蛋白含量减少，导致游离药物的血药浓度升高易引起不良反应。离药物的血药浓度升高易引起不良反应。 肾病患者由于常容易产生低蛋白血症，可使血中游离的药肾病患者由于常容易产生低蛋白血症，可使血中游离的药物浓度增加，引起药物的不良反应，同时患有肾脏疾病的人，物浓度增加，引起药物的不良反应，同时患有肾脏疾病的人，由于机体脂肪的贮存量减少，也容易使血药浓度增

26、加而引起由于机体脂肪的贮存量减少，也容易使血药浓度增加而引起一些不良反应。一些不良反应。 饮酒和食品对药物不良反应的影响饮酒和食品对药物不良反应的影响 乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂，可能会降低某些药物的疗乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂，可能会降低某些药物的疗效，同时少量饮酒可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，效，同时少量饮酒可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，从而引起一些不良反应。从而引起一些不良反应。脂肪含量高的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收。脂肪含量高的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收。维生素维生素B缺乏时，可加重异烟肼对神经系统的损害。对缺乏缺乏时，可加重异烟肼对神经系统的损害。对缺乏烟

27、酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强。烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻醉时，作用增强。个体差异个体差异 300名男子服用水杨酸钠，约名男子服用水杨酸钠，约23的人在总量达的人在总量达6.513.0g时出现不良反应，少数人在时出现不良反应，少数人在3.25g时就出现，有的人在总量时就出现，有的人在总量达达30.0g时才出现，引起反应的剂量在不同个体中相差近时才出现，引起反应的剂量在不同个体中相差近10倍。倍。第四节第四节 药物不良反应的研究方法药物不良反应的研究方法药物不良反应的研究方法主要包括药物不良反应的研究方法主要包括描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究试验性研究试验性研究 系统综

28、述系统综述描述性研究描述性研究 横断面研究、生态学研究、个案报告等横断面研究、生态学研究、个案报告等 横断面研究（横断面研究（cross-sectional study）又称现况研究，是在某人群某时点上描述该人群的又称现况研究，是在某人群某时点上描述该人群的药物暴露状况及与相关事件的关系。药物暴露状况及与相关事件的关系。主要特点是利用大的样本优势并根据事件发生的频主要特点是利用大的样本优势并根据事件发生的频率提示某种可能性，为进一步的研究奠定基础。如：率提示某种可能性，为进一步的研究奠定基础。如：研究某种药物发生不良反应的状况、抗菌素滥用情研究某种药物发生不良反应的状况、抗菌素滥用情况的调查等

29、。况的调查等。 类别类别药物药物服药人服药人数数不良反不良反应应例数例数构成比构成比（）（）钙离子钙离子拮抗剂拮抗剂硝苯地硝苯地平控释平控释片片硝苯地硝苯地平片剂平片剂667294踝部水踝部水肿肿低血压低血压牙龈出牙龈出血血皮肤搔皮肤搔痒痒心率快心率快踝部水踝部水肿肿心率快心率快皮肤搔皮肤搔痒痒嗜睡嗜睡小便不小便不利利6542113742219.750.600.300.150.1512.591.360.680.680.34利尿剂利尿剂吲达帕吲达帕胺胺232低血钾低血钾恶心恶心高尿酸高尿酸血症血症18637.762.591.29ACEI类类贝那普贝那普利利依那普依那普利利卡托普卡托普利利1011

30、6662干咳干咳干咳干咳干咳干咳1828617.8216.879.68受体受体阻滞剂阻滞剂美托洛美托洛尔尔263心动过心动过缓缓咳嗽咳嗽牙龈出牙龈出血血6212.280.760.38受体受体阻滞剂阻滞剂特拉唑特拉唑嗪嗪138直立性直立性低血压低血压96.52表表2 门诊老年高血压患者服用降压药物的常见不良反应门诊老年高血压患者服用降压药物的常见不良反应生态学研究（生态学研究（ecological study）又称相关性研究（又称相关性研究（correlation study），），它是以人群组为单位收集和分析资料，以进行某种它是以人群组为单位收集和分析资料，以进行某种疾病的发生与用药的关系判定

31、。这种研究方法主要疾病的发生与用药的关系判定。这种研究方法主要用于药物副作用的研究。用于药物副作用的研究。分为生态比较研究和生态趋势研究。分为生态比较研究和生态趋势研究。个案报告个案报告临床医生在日常医疗工作中，如果发现应用某种药临床医生在日常医疗工作中，如果发现应用某种药物出现了以往没有报道的药物不良反应，如果确定物出现了以往没有报道的药物不良反应，如果确定该反应确实由该药物引起，可以以个案报告的形式该反应确实由该药物引起，可以以个案报告的形式写成论文报给医学期刊，如果不良反应较为罕见或写成论文报给医学期刊，如果不良反应较为罕见或者较为严重，应尽快上报。者较为严重，应尽快上报。分析性研究分析

32、性研究 病例对照研究（病例对照研究（case-control study） 回顾性研究，其基本思想是将病例组（或不良反应回顾性研究，其基本思想是将病例组（或不良反应组）的既往暴露于某种可疑药物的暴露率与对照组组）的既往暴露于某种可疑药物的暴露率与对照组的暴露率进行比较。若病例组的暴露率高于对照组的暴露率进行比较。若病例组的暴露率高于对照组且有统计学意义，则说明该种药物可能与这种疾病且有统计学意义，则说明该种药物可能与这种疾病或不良反应的发生有关。或不良反应的发生有关。反映两者间联系强度的指标为反映两者间联系强度的指标为OR值。值。 在病例对照研究中可以用在病例对照研究中可以用1 1配对，也可用

33、配对，也可用1 2、1 3、1 4配比。配比。在病例数发生较少的情况下，可以加大对照的在病例数发生较少的情况下，可以加大对照的数目以增加研究的效力。数目以增加研究的效力。如：阴道腺癌与乙烯雌酚的关系研究就是用如：阴道腺癌与乙烯雌酚的关系研究就是用1 4的配比来完成的。的配比来完成的。 病例号病例号母亲年龄母亲年龄病例对照病例对照母亲吸烟母亲吸烟病例对照病例对照此次怀孕此次怀孕出血出血病例对照病例对照以往流产以往流产史史病例对照病例对照此次怀孕此次怀孕用雌激素用雌激素病例对照病例对照母亲哺乳母亲哺乳病例对照病例对照此次怀孕此次怀孕照过照过X线线病例对照病例对照125 32Y 2/4N 0/4Y

34、1/4Y 0/4N 0/4N 1/4230 30Y 3/4N 0/4Y 1/4Y 0/4N 1/4N 0/4322 31Y 1/4Y 0/4N 1/4Y 0/4Y 0/4N 0/4433 30Y 3/4Y 0/4Y 0/4Y 0/4Y 2/4N 0/4522 27Y 3/4N 1/4N 1/4N 0/4N 0/4N 0/4621 29Y 3/4Y 0/4Y 0/4Y 0/4N 0/4N 1/4730 27N 3/4N 0/4Y 1/4Y 0/4Y 0/4N 1/4826 28Y 3/4N 0/4Y 0/4Y 0/4N 0/4Y 1/4合计合计7/8 21/323/8 1/326/8 5/327

35、/8 0/323/8 3/321/8 4/3220.534.527.1623.222.350P值值0.500.050.010.000010.20表表3 病人与配对对照部分资料摘要病人与配对对照部分资料摘要 优点：所需的样本量小、省时间、费用小。在一些情优点：所需的样本量小、省时间、费用小。在一些情况下，它是况下，它是ADR研究的唯一可行的方法。研究的唯一可行的方法。缺点：容易产生偏倚缺点：容易产生偏倚(bias)。病例对照研究用于药物不良反应时，由于往往不易收病例对照研究用于药物不良反应时，由于往往不易收集到病例，一般来讲对照的数量往往大于病例数，配集到病例，一般来讲对照的数量往往大于病例数，

36、配比研究用得较多；在设计时要特别考虑特征偏倚。比研究用得较多；在设计时要特别考虑特征偏倚。队列研究（队列研究（cohort study）是在描述性研究或病例对照研究的基础上，对发现是在描述性研究或病例对照研究的基础上，对发现的可疑病因作进一步验证。的可疑病因作进一步验证。是按暴露与否将人群分为两组，前瞻观察一段时间，是按暴露与否将人群分为两组，前瞻观察一段时间，确定各自的发生率，计算预定发生的某种结局的相确定各自的发生率，计算预定发生的某种结局的相对危险度及特异危险度。对危险度及特异危险度。队列研究适用于某个人群较普遍地暴露于某种药物队列研究适用于某个人群较普遍地暴露于某种药物的研究。前瞻性队

37、列研究应用的较多。的研究。前瞻性队列研究应用的较多。暴露情况暴露情况胎胎 儿儿 数数有肢体畸形有肢体畸形 无肢体畸形无肢体畸形合计合计畸形率畸形率（%）怀孕怀孕8周间服用反应停周间服用反应停10 14 2442怀孕早期未服用反应停怀孕早期未服用反应停51 2143421485 0.24合计合计61 2144821509 0.28表表5 母亲服用反应停与胎儿出现肢体畸形的前瞻性队列研究母亲服用反应停与胎儿出现肢体畸形的前瞻性队列研究母亲服用反应停者其胎儿发生肢体短缺的相对危险度为母亲服用反应停者其胎儿发生肢体短缺的相对危险度为175，特异危险度，特异危险度为为41.76% 优点：是可以计算暴露组

38、和非暴露组的率，从而可计优点：是可以计算暴露组和非暴露组的率，从而可计算相对危险度、归因危险度，并能直接估计因果间的算相对危险度、归因危险度，并能直接估计因果间的联系强度，所得结果比较可靠，产生的偏倚相对较小。联系强度，所得结果比较可靠，产生的偏倚相对较小。缺点：工作任务繁重，设计工作要求严密，投入量大，缺点：工作任务繁重，设计工作要求严密，投入量大，花费时间长。花费时间长。注意：注意：设计时，首先要考虑随访观察期，确定是固定随访时间，还设计时，首先要考虑随访观察期，确定是固定随访时间，还是弹性随访时间，两者相比后者有一定的灵活性；是弹性随访时间，两者相比后者有一定的灵活性；二要仔细判断结局，

39、并且不应该干扰患者的生活及其自身的二要仔细判断结局，并且不应该干扰患者的生活及其自身的用药或治疗方法；用药或治疗方法；三是要注意可能产生的偏倚。三是要注意可能产生的偏倚。随着学科彼此间的交融、渗透，出于实际研究随着学科彼此间的交融、渗透，出于实际研究工作的需要，衍生了多种改进的混合型研究设工作的需要，衍生了多种改进的混合型研究设计，或称多阶段复合设计研究。计，或称多阶段复合设计研究。病例队列研究（病例队列研究（Casecohort studies）巢式病例对照研究（巢式病例对照研究（nested case-control studies）病例一病例研究病例一病例研究(case-only stu

40、dy)用于药物不良反应研究，对以往传统的分析性研究用于药物不良反应研究，对以往传统的分析性研究是一个补充，其结果分析更为可靠，但是设计、计是一个补充，其结果分析更为可靠，但是设计、计算过程较为复杂。算过程较为复杂。病例交叉设计（病例交叉设计（case-crossover design） 该方法主要用于研究短暂暴露对罕见疾病发生的作用。该方法主要用于研究短暂暴露对罕见疾病发生的作用。基本思想是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴基本思想是比较相同研究对象在急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况，即如果药物使露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况，即如果药物使

41、用与某种药物相关事件相关联，那么，在事件发生前一段时间用与某种药物相关事件相关联，那么，在事件发生前一段时间内暴露的发生频率应该比较远的时间内更频繁。内暴露的发生频率应该比较远的时间内更频繁。 如：急性心肌梗死之前病人服用了某种药物，急性心梗的发生如：急性心肌梗死之前病人服用了某种药物，急性心梗的发生是否与该种药物有关的研究；另外交通事故、意外伤害等，药是否与该种药物有关的研究；另外交通事故、意外伤害等，药物与事件之间究竟有无关系，均可用此设计加以研究。物与事件之间究竟有无关系，均可用此设计加以研究。 试验性研究试验性研究 主要用来评价药物的治疗作用，预防作用，药主要用来评价药物的治疗作用，预

42、防作用，药物的安全性及副作用物的安全性及副作用 临床试验研究临床试验研究 社区试验研究社区试验研究 现场干预试验现场干预试验 临床试验研究（临床试验研究（clinical trial）代表方法是随机对照试验（代表方法是随机对照试验（randomized control trial，RCT）。）。需要严格的设计，其中研究对象要有良好的代表性，紧密的需要严格的设计，其中研究对象要有良好的代表性，紧密的合作性，诊断标准的可靠统一性。合作性，诊断标准的可靠统一性。样本大小要适宜，样本大小要适宜，既可以在药物上市前应用，也可以在药物上市后应用。而且既可以在药物上市前应用，也可以在药物上市后应用。而且特别

43、适用于长期使用的药物对慢性疾病疗效的评价。特别适用于长期使用的药物对慢性疾病疗效的评价。典范事例：乙酰水杨酸预防心肌梗塞的效果，轻度高血压治典范事例：乙酰水杨酸预防心肌梗塞的效果，轻度高血压治疗意义的评价，多因素干预试验等。疗意义的评价，多因素干预试验等。注意伦理学的问题注意伦理学的问题 社区试验研究（社区试验研究（community trial）以个体为单位的临床试验不同，社区试验是在人群以个体为单位的临床试验不同，社区试验是在人群中进行，多以无病或来到医院就诊的人为研究对象中进行，多以无病或来到医院就诊的人为研究对象 如：在人群中应用阿斯匹林预防心肌梗死的试验、如：在人群中应用阿斯匹林预防

44、心肌梗死的试验、应用维生素应用维生素C预防流感的试验等等，它既可以评预防流感的试验等等，它既可以评价药物的作用又可以评价药物的安全性。价药物的作用又可以评价药物的安全性。社区试验需要的样本量较大，随访的难度增加，研社区试验需要的样本量较大，随访的难度增加，研究对象的依从性可能较差，失访率高等现象，使质究对象的依从性可能较差，失访率高等现象，使质量可能受到不同程度的影响。量可能受到不同程度的影响。现场干预试验（现场干预试验（intervention study）多用于药物不良反应的研究，是人为施加某种因素，对因素多用于药物不良反应的研究，是人为施加某种因素，对因素变化前后进行比较，以证明不良反应

45、是否存在。变化前后进行比较，以证明不良反应是否存在。胎儿肢体畸形事件初步证明是由于反应停引起后，西德政府胎儿肢体畸形事件初步证明是由于反应停引起后，西德政府下令禁止出售此药，经观察此后畸形儿的数量下降下令禁止出售此药，经观察此后畸形儿的数量下降系统综述（系统综述（systematic review 或或 overview）和和Meta分析分析 目前的药物不良反应资料以散在的个案报告居多，目前的药物不良反应资料以散在的个案报告居多，即使是分析性或试验性的临床试验研究，独立性的研即使是分析性或试验性的临床试验研究，独立性的研究也受到样本量的限制，而且质量难以保证，究也受到样本量的限制，而且质量难以

46、保证，所观测的所观测的ADR发生率不适合外推至更加广大、多样的发生率不适合外推至更加广大、多样的人群。人群。 系统综述系统综述针对某一具体的临床问题针对某一具体的临床问题系统全面地收集全世界所有已发表或未发表的相关的临床研系统全面地收集全世界所有已发表或未发表的相关的临床研究文章，究文章，用统一的科学评价标准，筛选出符合标准、质量好的文献，用统一的科学评价标准，筛选出符合标准、质量好的文献，用统计方法进行综合，得到定量的结果，并加以说明，得出用统计方法进行综合，得到定量的结果，并加以说明，得出可靠的结论。可靠的结论。 以住院患者的药物不良反应总发生率为例，最低的保以住院患者的药物不良反应总发生

47、率为例，最低的保守估计是守估计是1.2%，最高可达，最高可达24.1%以上以上1998年年Lazaro等人从等人从4个数据库中搜索出个数据库中搜索出19661996年间公开发表的报道住院患者药物不良反应发生率的年间公开发表的报道住院患者药物不良反应发生率的153篇文献，从中筛选出符合条件的篇文献，从中筛选出符合条件的39项研究，项研究，严重严重ADR的总发生率为的总发生率为6.7% （95% CI，5.2%8.2%），致命的），致命的ADRs总发生率为总发生率为0.32 （95% CI，0.232%0.41%）。）。 结果建立在众多单项研究之上，结果建立在众多单项研究之上，优点优点:研究样本足

48、够大；研究样本足够大；患者呈多样性，比单项研究的患者总体更具有代表性；患者呈多样性，比单项研究的患者总体更具有代表性；针对可能产生的各种偏倚，采取了有效的控制手段。针对可能产生的各种偏倚，采取了有效的控制手段。局限性局限性: 原始文献的结果之间存在矛盾冲突，就不适合运用系原始文献的结果之间存在矛盾冲突，就不适合运用系统性综述法归并这类数据。统性综述法归并这类数据。第五节第五节 药物不良反应的评估物不良反应的评估药物不良反应的发生机制受到许多因素的影响，有时药物不良反应的发生机制受到许多因素的影响，有时极为复杂，需要认真仔细评估做出判断。极为复杂，需要认真仔细评估做出判断。由临床医师、临床药师、

49、护理及各科临床专家，运用由临床医师、临床药师、护理及各科临床专家，运用各学科知识综合分析判断，评估因果关系或进行流行各学科知识综合分析判断，评估因果关系或进行流行病学研究以及验证药物不良反应。病学研究以及验证药物不良反应。药物不良反应评价原则药物不良反应评价原则 开始用药的时间与可疑不良反应出现的时间有无合理开始用药的时间与可疑不良反应出现的时间有无合理的先后关系的先后关系;可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型可疑的不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型; 所怀疑的不良反应能否用患者的病理状况、并用药、所怀疑的不良反应能否用患者的病理状况、并用药、并用疗法或曾用疗法的影响来解释并用

50、疗法或曾用疗法的影响来解释;停药或降低剂量后，可疑不良反应是否消失或减轻停药或降低剂量后，可疑不良反应是否消失或减轻 ;再次接触同样药物后是否重新出现同样反应。再次接触同样药物后是否重新出现同样反应。 药物不良反应的分级判定药物不良反应的分级判定 分级标准分级标准项目项目1 1项目项目2项目项目3项目项目4项目项目5肯肯 定定+很可能很可能+？可可 能能+？可可 疑疑+？不可能不可能+说明：说明：+表示肯定答案表示肯定答案 表示难以肯定或否定表示难以肯定或否定 表示否定答案表示否定答案 ?表示情况不同表示情况不同 肯定有关肯定有关如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时如果一

51、个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时相关系相关系;不能用疾病本身或同时服用的化学物质解释不能用疾病本身或同时服用的化学物质解释;停止药物停止药物(去激发去激发)后有合理的临床反应后有合理的临床反应;并且确实是一个药理学可以解释的临床事件并且确实是一个药理学可以解释的临床事件;那么就应当认为该事件与服用药物肯定有关，必要时可使用再激发那么就应当认为该事件与服用药物肯定有关，必要时可使用再激发试验予以证实。试验予以证实。 很可能有关很可能有关如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时相关系的时相关系;不能用疾病本

52、身或同时服用的化学物质解释不能用疾病本身或同时服用的化学物质解释;停止药物停止药物(去激发去激发)后有合理的临床反应后有合理的临床反应;那么就应当认为该事件与服用药物很可能有关，即使没有再激那么就应当认为该事件与服用药物很可能有关，即使没有再激发试验也能作出该项判断。发试验也能作出该项判断。 可能有关可能有关如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物有合理的时相关系物有合理的时相关系;但是也可能用疾病本身或同时服用的其他药物解释但是也可能用疾病本身或同时服用的其他药物解释;那么仍然可以认为该事件与服用药物可能有关那么仍然可以认为该事件与服用药

53、物可能有关;该项判断标准可能缺乏停止药物该项判断标准可能缺乏停止药物(去激发去激发)后临床反应后临床反应的证据，或不清楚是否做过相关的去激发试验。的证据，或不清楚是否做过相关的去激发试验。 可疑：可疑：系指患者用药事实虽然明确，但导致不良事件的非药物因素大于药物因系指患者用药事实虽然明确，但导致不良事件的非药物因素大于药物因素，只有在机缘巧合的情况下，药物才成为导致该不良反应的主要原因。素，只有在机缘巧合的情况下，药物才成为导致该不良反应的主要原因。不可能：不可能：如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物之间不能通过时如果一个临床事件或实验室检查的异常结果与服用药物之间不能通过时相关系

54、判断因果联系相关系判断因果联系;并且可能用疾病本身或同时服用的其他药物合理解释并且可能用疾病本身或同时服用的其他药物合理解释;那么可以认为该事件与服用药物不可能有关。那么可以认为该事件与服用药物不可能有关。此推论一般用在排除药物是临床不良事件的原因似乎更为合理的情况。此推论一般用在排除药物是临床不良事件的原因似乎更为合理的情况。第六节第六节 药物不良反应的监测药物不良反应的监测 药物不良反应监测的意义：药物不良反应监测的意义： 动物与人在许多方面都存在着较大的种属差异；动物与人在许多方面都存在着较大的种属差异； 病例数太少，不足以监测少见的病例数太少，不足以监测少见的ADR；临床试验的目的太简

55、单，往往把注意力集中于疗效的证实，临床试验的目的太简单，往往把注意力集中于疗效的证实，对安全性方面注意不够；对安全性方面注意不够；临床试验分析对象太集中于中年人，往往并不包括儿童和老临床试验分析对象太集中于中年人，往往并不包括儿童和老年人；年人；对病人的用药条件控制太严，在临床试验期间尽量避免合并对病人的用药条件控制太严，在临床试验期间尽量避免合并用药或合并其它疗法；用药或合并其它疗法；临床试验的观察时间太短，不足以观察蓄积作用和潜伏期长临床试验的观察时间太短，不足以观察蓄积作用和潜伏期长的的ADR 。 。19701970年世界卫生组织在日内瓦设立了年世界卫生组织在日内瓦设立了WHOWHO药物

56、监测中心，药物监测中心，19971997年更名为乌普沙拉监测中心（简称年更名为乌普沙拉监测中心（简称UMCUMC）。）。截止截止20022002年世界上已有年世界上已有7676个国家参加了个国家参加了WHOWHO国际药物监国际药物监测合作计划，其中正式成员国有测合作计划，其中正式成员国有7070个，非正式成员国个，非正式成员国有有6 6个，中国于个，中国于19981998年成为该计划的正式成员国。年成为该计划的正式成员国。迄今为止，包括我国在内的许多国家都明确规定，监迄今为止，包括我国在内的许多国家都明确规定，监测药物疗效并及时向药品监督管理部门报告药物不良测药物疗效并及时向药品监督管理部门报

57、告药物不良反应是所有医疗卫生工作者的责任。反应是所有医疗卫生工作者的责任。药物不良反应监测的方法药物不良反应监测的方法 自愿性报告系统：自愿性报告系统： 正式报告系统：正式报告系统： “黄卡系统黄卡系统”（yellow card system）。）。非正式报告系统：特点是资料来源可靠，结论可信，但从不良反应发生非正式报告系统：特点是资料来源可靠，结论可信，但从不良反应发生后到正式报告的时间较长后到正式报告的时间较长优点：对新药及老药都可以进行监测；覆盖面大；不常用的药物、不常优点：对新药及老药都可以进行监测；覆盖面大；不常用的药物、不常见的不良反应进行监察；药物不良反应的机理研究提供线索见的不

58、良反应进行监察；药物不良反应的机理研究提供线索 。 缺点：报告中存有一定的随意性缺点：报告中存有一定的随意性 ；报告中不知道每种药品的实际用药人；报告中不知道每种药品的实际用药人数，因而无法计算药物不良反应的发生率数，因而无法计算药物不良反应的发生率 特定时期内的强化监测报告：特定时期内的强化监测报告：指在一定时间（数年、数月）、一定范围（一个地区或几个指在一定时间（数年、数月）、一定范围（一个地区或几个地区的几个医院或几个病房）内根据研究的目的毫无遗漏地地区的几个医院或几个病房）内根据研究的目的毫无遗漏地详细记录全部药物和药物不良反应发生的情况。详细记录全部药物和药物不良反应发生的情况。优点

59、：记录可靠、病例多、易随访，而且可以计算出药物不优点：记录可靠、病例多、易随访，而且可以计算出药物不良反应的发生率。良反应的发生率。缺点：耗资多，受医院规模、用药特点、疾病种类等因素的缺点：耗资多，受医院规模、用药特点、疾病种类等因素的限制而代表性较差。限制而代表性较差。 自动化记录联结：自动化记录联结：自动化记录联结是利用计算机将个人的有关资料（一般状况）自动化记录联结是利用计算机将个人的有关资料（一般状况）及诊断、用药种类和名称、剂量、不良反应联结起来，通过及诊断、用药种类和名称、剂量、不良反应联结起来，通过分析来揭示药物与疾病间的关系。分析来揭示药物与疾病间的关系。这种方法目前在计算机应

60、用较广泛的美国、英国等国家已被这种方法目前在计算机应用较广泛的美国、英国等国家已被采用。采用。 药物不良反应的报告药物不良反应的报告 程序程序医疗预防保健机构的上报程序医师、护师、药师填医疗预防保健机构的上报程序医师、护师、药师填写药物不良反应报告表，按规定时间向所在省、自写药物不良反应报告表，按规定时间向所在省、自治区、直辖市药物不良反应监测专业机构报告。治区、直辖市药物不良反应监测专业机构报告。制药企业和药品经营企业的上报程序企业的药品安制药企业和药品经营企业的上报程序企业的药品安全监测机构随时收集产品的不良反应，按规定的时全监测机构随时收集产品的不良反应，按规定的时间向所在省、自治区、直

61、辖市药物不良反应监测专间向所在省、自治区、直辖市药物不良反应监测专业机构报告。业机构报告。 报告的范围和要求报告的范围和要求上市上市5 5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，需报告该药年以内的药品和列为国家重点监测的药品，需报告该药品引起的所有的可疑不良反应，包括进口不足品引起的所有的可疑不良反应，包括进口不足5 5年的药品。年的药品。上市上市5 5年以上的药品主要报告该药品的严重、罕见或新的不良年以上的药品主要报告该药品的严重、罕见或新的不良反应，严重的不良反应是指造成器官功能损害，导致住院治疗反应，严重的不良反应是指造成器官功能损害，导致住院治疗或延长住院时间的反应，以及发生致畸。致癌、

62、致残、致死、或延长住院时间的反应，以及发生致畸。致癌、致残、致死、出生缺陷等严重后果的反应。出生缺陷等严重后果的反应。报告时限报告时限 药物不良反应报告集中后评价药物不良反应报告集中后评价国家药品不良反应监测专业机构需及时对严重、罕见或新的国家药品不良反应监测专业机构需及时对严重、罕见或新的药物不良反应病例报告进行调查核实或组织药物不良反应专药物不良反应病例报告进行调查核实或组织药物不良反应专家咨询委员会进行分析、评价，向国家药品监督管理局和卫家咨询委员会进行分析、评价，向国家药品监督管理局和卫生部报告。其他药物不良反应发生情况以统计资料形式按季生部报告。其他药物不良反应发生情况以统计资料形式

63、按季度报告。度报告。国家药品监督管理局不定期通报药物不良反应监测情况，公国家药品监督管理局不定期通报药物不良反应监测情况，公布药品再评价结果。布药品再评价结果。未经国家药品监督管理局公布的药物不良反应监测统计的资未经国家药品监督管理局公布的药物不良反应监测统计的资料，各级药物不良反应监测专业机构和个人均不得向国内外料，各级药物不良反应监测专业机构和个人均不得向国内外机构、组织、学术团体或个人提供和引用。机构、组织、学术团体或个人提供和引用。 第七节第七节 新药的临床试验评价新药的临床试验评价 新药临床试验的分期新药临床试验的分期 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。期临床试验：初

64、步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。药方案提供依据。期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。则，进一步评价有效性、安全性。IVIV期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用

65、条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。效和不良反应（注意罕见不良反应）。 新药临床试验的特点新药临床试验的特点 新药的临床试验必须符合新药的临床试验必须符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言和国际医和国际医学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德学科学组织委员会颁布的人体生物医学研究国际道德指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者指南的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。最大限度受益和尽可能避免损害。人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素、人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素、心理作用、精神状态是导致试验结果产生偏性的主要心理作用、

66、精神状态是导致试验结果产生偏性的主要原因。原因。临床试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究临床试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性、依从性等。临床试验中研究者不能完对象的同质性、依从性等。临床试验中研究者不能完全支配病人的行为，只能对病人提出一些要求，以避全支配病人的行为，只能对病人提出一些要求，以避免干扰试验的行为。免干扰试验的行为。新药临床试验设计新药临床试验设计 临床试验方案临床试验方案 （Protocol） 是指导所有参与临床试验的研究者如何启动和实施临床试是指导所有参与临床试验的研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要验的研

67、究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。依据。 研究者和统计学家根据试验方案拟定病例报告表（研究者和统计学家根据试验方案拟定病例报告表（case report form，CRF） 统计学家根据试验方案和病例报告表拟定统计分析计划书统计学家根据试验方案和病例报告表拟定统计分析计划书（statistical analysis plan） 试验方案、病例报告表和统计分析计划是临床试验设计的三试验方案、病例报告表和统计分析计划是临床试验设计的三个核心文件个核心文件 临床试验中受试对象的选择临床试验中受试对象的选择新药临床试验的受试对象应具有同质性。临床试验新药临床试验的受试对象应具有同质性

68、。临床试验中必须明确规定受试对象的适应证，并统一诊断标中必须明确规定受试对象的适应证，并统一诊断标准。此外，还要严格规定纳入标准（准。此外，还要严格规定纳入标准（inclusion criteria）与排除标准（）与排除标准（exclusion criteria），其），其目的除确保研究对象的同质性外，目的除确保研究对象的同质性外，伦理上充分考虑受试对象的安全，受试对象如果是伦理上充分考虑受试对象的安全，受试对象如果是孕产妇，还要考虑到胎儿或哺乳期婴儿的安全性。孕产妇，还要考虑到胎儿或哺乳期婴儿的安全性。新药的新药的期临床试验受试者一般是正常人，有时也期临床试验受试者一般是正常人，有时也可以是

69、病人。可以是病人。，IV期临床试验的受试者均必期临床试验的受试者均必须为病人。须为病人。 受试者权益与安全性保障受试者权益与安全性保障 我国我国GCP规定凡参加临床试验的医疗机构应成立伦规定凡参加临床试验的医疗机构应成立伦理委员会（理委员会（ethic committee）。）。参加临床试验的研究单位必须是国家药品临床研究参加临床试验的研究单位必须是国家药品临床研究基地基地 新药的申办者（新药的申办者（sponsor）应与研究者共同迅速研）应与研究者共同迅速研究和处理所发生的严重不良事件，采取必要措施究和处理所发生的严重不良事件，采取必要措施 受试者均应知情同意受试者均应知情同意 临床试验中对

70、照组的设置临床试验中对照组的设置临床试验中对照组的设置原则上应遵循临床试验中对照组的设置原则上应遵循“对等、对等、同步、专设同步、专设”的原则的原则安慰剂对照；安慰剂对照；空白对照；空白对照；阳性药物对照阳性药物对照；剂量反应对照；剂量反应对照；外部对照。外部对照。研究指标研究指标临床试验中的指标有疗效指标和安全性指标；临床试验中的指标有疗效指标和安全性指标；疗效指标又分主要疗效指标和次要疗效指标；疗效指标又分主要疗效指标和次要疗效指标；研究指标有客观指标和主观指标之分。试验设计中应研究指标有客观指标和主观指标之分。试验设计中应尽可能选取客观指标。尽可能选取客观指标。 样本含量样本含量我国我国

71、新药审批办法新药审批办法中规定，中规定，I期临床试验中参加试验的试验组人数不少于期临床试验中参加试验的试验组人数不少于 20例，例，期临床试验中试验组与对照组的病人数不少于期临床试验中试验组与对照组的病人数不少于100对，对，期临床试验中试验组病人数不少于期临床试验中试验组病人数不少于300例，例，IV期临床试验中试验组人数不少于期临床试验中试验组人数不少于 2000例。例。多中心临床试验中，各中心试验组的病例数应不少于多中心临床试验中，各中心试验组的病例数应不少于20例，例，各中心试验组与对照组的病例数的比例应与试验组与对照组各中心试验组与对照组的病例数的比例应与试验组与对照组的总病例数的比

72、例相同。的总病例数的比例相同。对于避孕药，对于避孕药，期临床试验应完成不少于期临床试验应完成不少于100对对6个月经周个月经周期的随机对照研究；期的随机对照研究；期临床试验中试验组应完成不少于期临床试验中试验组应完成不少于1000例例12个月经周期的观察。个月经周期的观察。 新药临床试验中常用的研究设计方法新药临床试验中常用的研究设计方法 平行组设计；平行组设计；交叉设计；交叉设计；析因设计；析因设计；成组序贯试验设计成组序贯试验设计 双盲临床试验双盲临床试验 设盲：双盲（设盲：双盲（double blind）、单盲（）、单盲（single blind）、）、非盲（非盲（open label）

73、揭盲规定：揭盲规定：双盲临床试验中，如果试验组与对照组的设计例数相等，则双盲临床试验中，如果试验组与对照组的设计例数相等，则一般采用两次揭盲法。一般采用两次揭盲法。两次揭盲均应有药品监督管理局行政人员的监督。两次揭盲均应有药品监督管理局行政人员的监督。第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件（第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件（A组或组或B组）而并不标明组）而并不标明A、B两组哪一个为试验组，两组哪一个为试验组，当统计分析结束，进行第二次揭盲，即当统计分析结束，进行第二次揭盲，即A、B两组中哪一个两组中哪一个组别为试验药。组别为试验药。 多中心临床试验多中心临床试验 优点优点多中

74、心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的单位完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例可以在较短的时间内招募到足够的病例 质量控制（质量控制（quality control）试验前必须共同拟定一个试验方案，各中心必须严格遵循。试验前必须共同拟定一个试验方案，各中心必须严格遵循。由于多中心试验的研究计划、管理、试验的执行都比单中心由于多中心试验的研究计划、管理、试验的执行

75、都比单中心试验复杂，故要求各分中心应充分合作。试验复杂，故要求各分中心应充分合作。对各分中心的测量仪器进行校验，对分中心有关工作人员事对各分中心的测量仪器进行校验，对分中心有关工作人员事先应充分培训。疗程较长的试验，试验中期还需增加培训，先应充分培训。疗程较长的试验，试验中期还需增加培训，以维护各中心的一致性。以维护各中心的一致性。制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法、量化制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法、量化标准，标准，CRF中的记录应便于计算机录入和统计分析。中的记录应便于计算机录入和统计分析。多中心试验涉及工作人员较多，即使事前作了严格培训。多中心试验涉及工作人员

76、较多，即使事前作了严格培训。 新药临床试验的数据管理与统计分析新药临床试验的数据管理与统计分析 全分析集（全分析集（full analysis set）根据意向性分析（根据意向性分析（intentiontotreat，ITT）的基本原则，）的基本原则，主要分析应包括所有经随机化分组的受试者。主要分析应包括所有经随机化分组的受试者。符合方案集（符合方案集（Per Protocol，PP），），亦称为亦称为“合格病例合格病例”或或“可评价病例可评价病例”样本。它是全分析集样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，即至少接受的一个子集，这些受试者对方案更具依从性，即至少接受23以上疗程的治疗，用药量为规定的以上疗程的治疗，用药量为规定的80120，主要，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等。观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等。安全性评价数据集（安全性评价数据集（safety set） 所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。在完成上述各个所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。在完成上述各个步骤后，数据库中的数据已具备了供统计分析的条件，生物步骤后，数据库中的数据已具备了供统计分析的条件，生物统计人员可以完成统计分析（略）统计人员可以完成统计分析（略）