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1、第第19章章免疫缺陷病免疫缺陷病【内容提要内容提要内容提要内容提要】一节一节 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病二节二节 获得性性免疫缺陷病获得性性免疫缺陷病 获得性性免疫缺陷综合征获得性性免疫缺陷综合征三节三节 免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则 1医疗医药免疫缺陷病的概念（免疫缺陷病的概念（immunodeficiencydisease,IDD)IDD的分类的分类原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD)获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD)其它按累及的
2、免疫系统划分其它按累及的免疫系统划分特异性特异性IDD非特异性非特异性IDD2医疗医药多能干多能干C定向干定向干C祖祖C前体前体C成熟成熟C过程：过程：造血干细胞由骨造血干细胞由骨髓发育髓发育3医疗医药免疫细胞的发育异常与免疫缺陷病免疫细胞的发育异常与免疫缺陷病4医疗医药IDD的共同特点的共同特点（一）易感染（一）易感染 最主要、最常见、最严重的表现和后果，也是主要死因；最主要、最常见、最严重的表现和后果，也是主要死因； 感染类型与免疫缺陷类型密切相关感染类型与免疫缺陷类型密切相关（二）肿瘤发生率高（二）肿瘤发生率高（三）易伴发自身免疫性疾病（三）易伴发自身免疫性疾病(AID)（四）临床表现及
3、病理损伤复杂多样（四）临床表现及病理损伤复杂多样 (五）五） 遗传倾向性遗传倾向性（六）发病年龄小（六）发病年龄小5医疗医药第一节第一节 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病主要的原发性免疫缺陷病主要的原发性免疫缺陷病一一、原发性原发性B细胞缺陷病细胞缺陷病 B细胞发育缺陷或细胞发育缺陷或B细胞对细胞对T细胞传递的信号细胞传递的信号反应低下所致的抗体生成障碍，以反应低下所致的抗体生成障碍，以体内体内Ig水平的水平的降低或缺失为主要特征降低或缺失为主要特征。外周血。外周血B细胞减少或缺细胞减少或缺陷，陷，T细胞数目正常，细胞数目正常，主要临床特征为反复化脓性主要临床特征为反复化脓性感染感染。 6医疗
4、医药原发性免疫缺陷病及基因缺失原发性免疫缺陷病及基因缺失表表7医疗医药原发性免疫缺陷病及基因缺失原发性免疫缺陷病及基因缺失续表续表8医疗医药1、全部、全部Ig缺失或极度降低：缺失或极度降低：性联无丙种球蛋白血症（性联无丙种球蛋白血症（XLA）本病为伴性隐性遗传病，由母亲遗传，男孩本病为伴性隐性遗传病，由母亲遗传，男孩(6-9个月时）发病。个月时）发病。X染色体染色体上上Bruton酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（btk）基因缺乏或突变，前）基因缺乏或突变，前B细胞不能发细胞不能发育为育为SmIg细胞，细胞，Ig缺乏。缺乏。T细胞免疫正常。细胞免疫正常。2、部分缺失：、部分缺失：选择性选择性IgA缺乏症
5、缺乏症：常染色体：常染色体性联高性联高IgM血症血症：（：（X）（X染色体染色体上上CD40L基因突变，活化的基因突变，活化的CD4+T细胞不表达细胞不表达CD40L，B细胞的细胞的Ig类别转换障碍，不产生类别转换障碍，不产生IgG、IgA、IgE）9医疗医药原发B细胞缺陷表15110医疗医药二、原发性二、原发性二、原发性二、原发性T T 细细细细 胞胞胞胞 缺陷病缺陷病缺陷病缺陷病1.先天性胸腺发育不全先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合征,伴有甲状腺功能低下,因妊娠早期第、咽囊神经脊发育障碍所致）2.T细胞活化（细胞活化（CD3链缺失）或功能缺陷链缺失）或功能缺陷11医疗医药三、联合免
6、疫缺陷病三、联合免疫缺陷病原发性原发性T细胞和细胞和B细胞联合免疫缺陷病所占的比例较大，约为细胞联合免疫缺陷病所占的比例较大，约为10251.性联重症联合免疫缺陷病(SCID)：IL-2R链基因突变所致2.腺苷脱氨酶（ADA）缺陷症：常染色体ADA基因缺陷ADA在T、B细胞含量、活性最高。3.MHC分子缺陷12医疗医药四、其它四、其它补体系统缺陷补体系统缺陷:例：遗传性血管神经性水肿例：遗传性血管神经性水肿吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷例：慢性肉芽肿病例：慢性肉芽肿病(CGD）13医疗医药第二节第二节获得性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病（AIDD)诱发因素：非感染性的和感染性的诱发因素：非感染性的和感
7、染性的主要的感染性病例获得性免疫缺陷综合征（获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)由人类免疫缺陷病毒（humanimmunedeficiencyvirus,HIV）所致14医疗医药AIDS传播途径常识传播途径常识15医疗医药男同性恋染艾男同性恋染艾两年增两年增3万人万人作者：海都资讯网文章来源：海峡都市报社点击数：更新时间：2007-11-309岁孤儿因母乳喂养染艾滋岁孤儿因母乳喂养染艾滋生生命垂危命垂危(图图)2007年11月30日04:22我来说两句字号：大中小来源：大洋网来源：大洋网-广州日报广州日报16医疗医药HIV电镜图AI
8、DS临床疾病期表现临床疾病期表现17医疗医药发病机制与免疫学异常发病机制与免疫学异常1.HIV包膜蛋白包膜蛋白gp120的受体是的受体是CD4分子分子也能结合也能结合T细胞、巨噬细胞、树突状细胞上的辅助受体细胞、巨噬细胞、树突状细胞上的辅助受体(趋化趋化性细胞因子受体性细胞因子受体CXCR4或或CCR5）2.CD4+T细胞是细胞是HIV攻击的主要靶细胞攻击的主要靶细胞也能损害巨噬细胞和树突状细胞也能损害巨噬细胞和树突状细胞3.HIV易发生变异易发生变异免疫逃逸免疫逃逸18医疗医药HIV结构示意结构示意HIV侵入侵入免疫细胞免疫细胞机制示意机制示意19医疗医药HIV感染过程感染过程HIV表面糖蛋
9、白表面糖蛋白宿主细胞（宿主细胞（CD4+T细胞，细胞，Mf f，DC）gp120CD4，CCR5/CXCR4(趋化因子受体趋化因子受体)gp41参与参与HIV外膜与靶细胞膜融合，外膜与靶细胞膜融合，HIV进入靶细胞进入靶细胞HIV多种酶激活多种酶激活HIVRNA逆转录呈双链逆转录呈双链DNA，整合入宿主细胞基因组内，整合入宿主细胞基因组内原病毒原病毒（可长期潜伏）（可长期潜伏）转录，翻译，复制转录，翻译，复制20医疗医药HIVHIV感染示意图感染示意图感染示意图感染示意图21医疗医药HIV对免疫系统的损害对免疫系统的损害1、CD4+T细胞丧失细胞丧失直接作用直接作用：损伤细胞膜：损伤细胞膜gp
10、120与胞内与胞内CD4结合的毒性作用结合的毒性作用病毒病毒RNA与未整合与未整合DNA的毒性作用的毒性作用干扰细胞蛋白质合成与表达干扰细胞蛋白质合成与表达影响细胞内信号转导，细胞凋亡或功能失常影响细胞内信号转导，细胞凋亡或功能失常间接作用间接作用：HIV特异的特异的CTL对对CD4+细胞的杀伤细胞的杀伤抗抗HIV抗体通过抗体通过ADCC杀伤靶细胞杀伤靶细胞gp120与与CD4交联，交联，T细胞凋亡细胞凋亡HIV超抗原引起某些超抗原引起某些TCRVb b链的链的CD4+细胞死亡细胞死亡22医疗医药2 2、免疫功能降低、免疫功能降低 CD4+T CD4+T细胞持续下降，细胞持续下降， CD4+T
11、/CD8+TCD4+T/CD8+T比值下降，比值下降，Th1/Th2Th1/Th2失调失调 HIVHIV为为B B细胞的超抗原，多克隆激活细胞的超抗原，多克隆激活B B细胞细胞多种自身抗体多种自身抗体 最后最后CD4+TCD4+T细胞与细胞与DCDC、MfMf耗竭耗竭3 3、HIVHIV的持续复制使外周淋巴组织的损毁的持续复制使外周淋巴组织的损毁的持续复制使外周淋巴组织的损毁的持续复制使外周淋巴组织的损毁23医疗医药HIVHIV诱导的免疫应答及诱导的免疫应答及诱导的免疫应答及诱导的免疫应答及HIVHIV逃逸免疫攻击的机制（了解）逃逸免疫攻击的机制（了解）逃逸免疫攻击的机制（了解）逃逸免疫攻击的
12、机制（了解）1.机体感染机体感染HIV后，后，1周周3个月出现抗个月出现抗HIV的细的细胞免疫和体液免疫胞免疫和体液免疫2.HIV能激活能激活60B细胞，细胞，1112天缓慢出现抗体，天缓慢出现抗体，如抗如抗gp120和和gp41的中和抗体，可抑制病毒，阻断的中和抗体，可抑制病毒，阻断其向淋巴器官播散，也可通过其向淋巴器官播散，也可通过ADCC而损伤靶细胞而损伤靶细胞3.HIV感染后，特异性激活感染后，特异性激活CD8T（CTL)，通过细，通过细胞毒效应杀伤胞毒效应杀伤HIV感染的靶细胞。感染的靶细胞。CD4T可分泌可分泌多种细胞因子，增强体液免疫和细胞免疫效应多种细胞因子，增强体液免疫和细胞
13、免疫效应24医疗医药爱滋病预防 AIDS 疫苗疫苗 中和抗体疫苗中和抗体疫苗 T细胞疫苗细胞疫苗 治疗性疫苗治疗性疫苗25医疗医药迄今为止迄今为止, 完成了后期临床实验的完成了后期临床实验的HIV疫苗有两种疫苗有两种: 一种是一种是VaxGen公司研制的公司研制的gp120中和抗体疫苗中和抗体疫苗,这种疫苗能诱导这种疫苗能诱导针对一定型别的针对一定型别的HIV病毒株的抗体病毒株的抗体,但中和抗体产生太弱但中和抗体产生太弱,在在期临床期临床实验中实验中,完全不能中和完全不能中和HIV病毒的感染病毒的感染另一种是另一种是Merk公司研制的含公司研制的含HIV-1 gag-pol-nef基因的复制缺
14、陷性基因的复制缺陷性腺病毒载体疫苗腺病毒载体疫苗,该疫苗为该疫苗为T细胞疫苗细胞疫苗, 目标是诱导细胞免疫反应目标是诱导细胞免疫反应以控制病毒复制以控制病毒复制,却也止步于却也止步于b临床阶段临床阶段, 它对高危人群没有保护它对高危人群没有保护作用作用, 反而增加了感染的风险反而增加了感染的风险26医疗医药国务院有关人员最近指出，农民工和大学生这两个群体是开展艾滋病预防宣传教育的重点人群；了解艾滋病防治知识，学会保护自己，免受艾滋病的侵袭，使他们能够健康的生活、健康的工作。性传播今天已经成为我国艾滋病主要传播途径，预防艾滋病通过性活动传播的ABC,就是：A(abstinence)节欲；B(be
15、faithful)，就是对性伴侣忠诚，不要有多个性伴侣；C(condom)安全套,如果A和B都做不到，那只有用安全套了。预防艾滋病经过性传播，使用安全套是国际公认的“最佳实践”之一。27医疗医药药物治疗药物治疗至今已研制出的抗至今已研制出的抗AIDSAIDS药物有几百种，已有药物有几百种，已有2626种种抗抗HIVHIV药物以及药物以及6 6种由这些药物组成的复方制剂被美国种由这些药物组成的复方制剂被美国FDAFDA批准用于临床治疗但到目前为止尚未有某种特效批准用于临床治疗但到目前为止尚未有某种特效药或特定的疗法能彻底治愈药或特定的疗法能彻底治愈AIDSAIDS当前临床上治疗当前临床上治疗AI
16、DSAIDS的主要目标有的主要目标有3 3个：个：1 1抗病毒治疗抗病毒治疗2 2改善患者的免疫功能改善患者的免疫功能3 3对各种机会性感染进行针对性治疗对各种机会性感染进行针对性治疗 其中最根本、最关键的是抗病毒治疗其中最根本、最关键的是抗病毒治疗爱滋病的治疗爱滋病的治疗28医疗医药什么是鸡尾酒疗法？什么是鸡尾酒疗法？ 对对于于艾艾滋滋病病的的抗抗病病毒毒治治疗疗，开开始始是是单单用用一一种种抗抗病病毒毒药药物物如如齐齐多多夫夫定定（AZTAZT）等等，后后来来发发现现很很容容易易产产生生耐耐药药，影影响响疗疗效效。19951995年年美美籍籍华华人人科科学学家家何何大大一一首首先先提提出出
17、将将两两大大类类（核核苷苷类类逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂及及非非核核苷苷类类逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂为为一一类类，蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂为为一一类类）中中的的2 23 3种种药药组组合合在在一一起起使使用用，即即为为“鸡鸡尾尾酒酒疗疗法法”，又又称称“高高效效抗抗 逆逆转转录录病病毒毒治治疗疗方方法法”（HAARTHAART），因因其其与与鸡鸡尾尾酒酒配配制制形形式式相相似似而而得得名名。如如选选用用双双汰汰芝芝 （含含齐齐多多夫夫定定（ATZATZ）和和拉拉米米夫夫定定（3TC3TC）和和佳佳息息患患（英英地地那那韦韦）联联合合使使用用等等。此此方方法法可可使使血血浆浆中中的的病病毒
18、毒明明显显减减少少，甚甚至至可可以以达达到到检检测测不不出出的的水水平平；并并且且可可以以长长期期维维持持这这一一疗疗效效。此此外外，经经过过治治疗疗后后还还可可使使被被HIVHIV破破坏坏的的人人类类免免疫疫功能获得恢复或部分恢复功能获得恢复或部分恢复29医疗医药AIDS免疫学诊断免疫学诊断1.检测病毒抗原检测病毒抗原(可通过可通过PCR在早期检测病毒感染）在早期检测病毒感染）2.检测病毒抗体检测病毒抗体3.检测淋巴细胞种类、数目、功能检测淋巴细胞种类、数目、功能正常人体正常人体CD4+T/CD8+T比值约为比值约为1.72.0AIDS患者患者CD4+T受损可达受损可达80以上，造成该比值下降，以上，造成该比值下降，甚至倒置甚至倒置迟发型变态反应皮试阴性，有丝分裂源刺激反应低下迟发型变态反应皮试阴性，有丝分裂源刺激反应低下30医疗医药第三节第三节第三节第三节 免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则免疫缺陷病的治疗原则骨髓移植骨髓移植实质上是干细胞移植实质上是干细胞移植基因治疗基因治疗正常外源基因正常外源基因受体细胞受体细胞输入输入Ig或免疫细胞或免疫细胞IVIg替补疗法替补疗法抗感染抗感染31医疗医药结束32医疗医药
