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1、FDA唯一批准的血小板生长因子国际认可 安全有效专利工艺 性价优越持续化疗安全保障巨和粒巨和粒1造血干细胞多能干细胞髓系祖细胞 血小板淋巴系造血祖细胞 红细胞T淋巴C嗜硷C嗜酸C单核C中性CB淋巴CNKC肌肉干细胞肝干细胞间充质干细胞造血过程造血过程2血小板的功能（1）血小板有维护血管壁完整性的功能，可以融合入血管内皮细胞，其破裂后的产物对于凝血过程有很强的促进作用（2）正常成年人的血小板数量是100000-300000个/ul（100-300109/L）（3）当血小板减少到50000个/ul以下时，微小创伤或仅血压升高也使皮肤和粘膜下出现出血淤点，甚至出现大块紫癜和内源性出血。促进血液凝固，
2、防止出血，反之出血不止，尤其是脑部出血致死率高3血小板减少症原因肿瘤放化疗导致的骨髓抑制；再生障碍性贫血；自身免疫性血小板紫癜（ITP）；骨髓增生异常综合征（MDS）；骨髓移植；肝炎并发症红斑狼疮、牛皮癣4骨髓抑制成因化疗药物、射线主要杀伤增殖速度较快的肿瘤细胞，人体中骨髓造血干细胞、消化道黏膜胶质细胞、头皮毛囊的增殖速度快于普通体细胞，容易受到化疗药物及射线的伤害；实体瘤、白血病的化疗、放疗会导致骨髓造血干细胞增殖迟缓，形成骨髓抑制，从而使病人外周血中粒细胞、红细胞、血小板下降，其中又以血小板下降的恢复较为困难，骨髓抑制会影响化疗的正常进行并威胁病人安全。杀敌一万 自损五千5血小板减少症WH
3、O分级正 常： 100-300109/L度减少：75-99 10109 9 /L /L 度减少：50-74 10109 9 /L /L 度减少：25-49 10109 9 /L /L 度减少：2510109 9 /L /L 6血小板减少症的治疗输注血小板；中药；激素；细胞刺激因子：IL-11 IL-3 SCF TPO目前以输注血小板最为常见7血小板输注的危害反复输注血小板导致输注无效血液输注传播疾病 肝炎 爱滋病爱滋病感染窗口期 2周3月，有极少数人可长达6个月费用高昂，每个单采血小板（相当于250-270109个）1800元左右，只能维持3-5天 ？输注一个单采血小板相当于输注多少输注一个单
4、采血小板相当于输注多少 升全血？升全血？8血小板生成素（血小板生成素（TPO）存在争议的血小板生长因子目前全球仅有中国上市生产工艺尚不稳定安全性尚待验证长期应用是否产生抗体尚待验证价格极为高昂 800-1500元/支疗效表现平庸文献极少9国际认可、安全有效的血小板生长因子10FDA: Approval Date: 11/25/97美国同类产品美国同类产品11巨和粒质量优势巨和粒羟胺切割融合蛋白技术获中华人民共和国国家知识产权局发明专利，该技术保证了巨和粒的纯度、比活等各项质量指标与美国上市产品完全一致基因表达产物N-末端氨基酸序列与NEUMEGA一致 SDS-PAGE分子量测定、PI、胰蛋白酶
5、、肽图分析、紫外光谱扫描皆与NEUMEGA一致 美国G.I.公司NEUMEGA（rhIL-11）齐鲁重组人白介素11标准蛋白分子量12 G-CSFTPOTPOIL-11SCFIL-3IL-11IL-6IL-6TPOSCFTPOSCFIL-3IL-11IL-6TPO EPO血小板生成过程中细胞因子的作用巨和粒促进巨核细胞的增殖、分化13 IL-11是重要的造血调节因子，刺激巨核系、红系和粒系造血。 IL-11对巨核细胞增殖、成熟和分化均有作用，与IL-3等细胞因子协同作用可缩短早期造血细胞的G 0 期，使骨髓巨核系集落体积数量增多，巨核细胞倍体增加，血小板生成增多造造 血血 功功 能能14 IL
6、-11 IL-11 信信 号号 传传 递递 途途 径径预示疗效预示疗效IL-11 IL-11 通过与受体结合发挥作用通过与受体结合发挥作用病人体内的病人体内的IL-11IL-11受体水平与疗效相关受体水平与疗效相关15IL-11的功能16IL-11背景资料1990年Paul SR等在非人灵长类骨髓基质细胞株PU-34培养基上清中发现白介素-11(Interleukin-11)，并筛选出其cDNA序列1991年IL-11基因被克隆，转入大肠杆菌成功表达1992年12月进入期临床研究1993年12月进入期临床研究1995年11月进入期临床研究1997年美国GI(Genetics Institute
7、)公司利用研制出重组人白介素-11（rhIL-11，商品名Neumega ）获得FDA批准上市 。2001年8月国产基因重组白介素11（巨和粒，齐鲁制药）完成期临床试验2003年巨和粒批准上市17IL-11背景资料 IL-11IL-11IL-11IL-11由纤维细胞、上皮细胞和软骨细胞等基质细胞受由纤维细胞、上皮细胞和软骨细胞等基质细胞受刺激产生刺激产生 ，是细胞因子，是细胞因子gp130gp130家族成员。家族成员。直接作用于骨髓造血祖细胞、巨噬细胞、T细胞、胃肠道上皮细胞、肝细胞等。 IL-11IL-11基因的的cDNAcDNA编码编码199199个氨基酸前肽，个氨基酸前肽，位于19号染色
8、体19q13.3-q13.4,有有2 2个长度为个长度为1.5kb1.5kb和和2.5kb2.5kb的的RNARNA转转录体，成熟肽分子量为录体，成熟肽分子量为19.2kDa19.2kDa。 IL-11IL-11IL-11IL-11是一种多功能细胞因子多功能细胞因子，具有促进造血、调控免疫、抗炎诱导诱导和保护黏膜上皮等功能，最主要作用是最主要作用是刺激巨核祖细胞形成。刺激巨核祖细胞形成。 18适应症适应症用于实体瘤、非髓系白血病化疗后、度血小板减少症的治疗；实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生、度血小板减少症（即血小板50109/L）者，下一疗程化疗前使用本品，以减少病人因血小板减少引
9、起的出血和对血小板输注的依赖性。同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）。 19适 应 症巨和粒是一种多能性细胞因子，临床应用前景广阔预防和治疗放、化疗引起血小板降低保护放、化疗引起的胃肠道损害降低口腔粘膜炎、菌血症的发病率减轻移植物抗宿主病(GVHD)促进移植物抗白血病(GVL)效应再障、ITP20巨和粒临床应用 118例化疗后PLT减少患者治疗 安慰剂对照周期PLT50109/L的比例， 先给安慰剂后给rhIL-11组高于先给rhIL-11 后给安慰剂组(分别为32.20%和16.95%) rhIL-11治疗周期PLT最低值和化疗第21天 PLT计数均高
10、于安慰剂对照周期rhIL-11可促进重度骨髓抑制病人的PLT恢复储大同等，中华肿瘤杂志 2003; 3:272-4治疗实体瘤化疗导致的血小板降低疗效明确21巨和粒临床应用治疗实体瘤化疗导致的血小板降低疗效明确巨和粒巨和粒巨和粒巨和粒治疗治疗34例实体瘤化疗后化疗后PLTPLT减少患者（减少患者（ 25 gkgd 25 gkgd , d4, d416 d, 16 d, 或至或至PLTPLT升高升高501050109/L/L），），第2周期比第1周期应用rhIL-11的天数减少，化疗后PLT300109 /L，PLTPLT计数最高值计数最高值 出现在出现在rhIL-11rhIL-11应用后第应用后
11、第10101717天天( (中位时间中位时间14 d).14 d). 用药前的血清IL-11水平与用药后PLT计数最高值呈负相关 副反应：水肿、乏力、头晕头痛和肌肉、关节疼痛副反应：水肿、乏力、头晕头痛和肌肉、关节疼痛 结论 rhIL-11rhIL-11治疗化疗后PLT减少安全有效, 作用持久作用持久; ;检检测用药前血清测用药前血清IL-11IL-11水平可能预测水平可能预测IL-11IL-11疗效疗效. .黎莉，中华肿瘤杂志，2005;6:377-922巨和粒临床应用治疗白血病化疗导致的血小板降低疗效明确 17个医疗中心78例初发急性白血病患者进入治疗组。同期我院血液科收治的78例患者进入
12、对照组。治疗组患者在化疗方案化疗结束后24小时给予rhIL-11治疗。用法为rhIL-11 50ug/kg，皮下注射，每日1次，连用14日。对照组化疗后不给予rhIL-11治疗。 结果结果 在化疗有效组（CR+PR），治疗组应用rhIL-11总有效率为73.8%；在化疗无效组（NR），治疗组应用rhIL-11总有效率为52.9%，和同期未应用rhIL-11的对照组相比，疗效有显著性差异。 沈志祥等 中华血液学杂志 2006;4华东地区巨和粒临床协作成果23巨和粒临床应用在在 骨骨 髓髓 衰衰 竭竭 性性 疾疾 病（病（BMFBMF）中）中 的的 临临 床床 应应 用用MDS、AA、BMT失败等
13、骨髓衰竭性疾病治疗 IL-11治疗16例患者中6例出现有效反应 平均PLT上升峰值为95109/L ，持续时间在 1230周之间，以后血小板数渐渐回落 有2例呈多细胞系反应，其中1例MDS仅单用 IL-11，另1例AA同时联用EPO、G-CSF 骨髓象中出现有核细胞增生程度上升、巨核 细胞增多 Kurzrock et al . J Clin Oncol. 200124巨和粒临床应用在在 骨骨 髓髓 衰衰 竭竭 性性 疾疾 病（病（BMFBMF）中）中 的的 临临 床床 应应 用用 低剂量低剂量IL-11治疗骨髓衰竭性疾病疗效分析治疗骨髓衰竭性疾病疗效分析14例例MDS，16例例AA， 3例例H
14、SCT或化疗后长期或化疗后长期PLT减少患者应用减少患者应用低剂量低剂量IL-11（ 10g/kg10g/kg .d .d 连续两周连续两周）治疗）治疗 9例例(27%)对对IL-11有反应（有反应（MDS6例，例，AA3例）例） 3例获多系反应（例获多系反应（ 1例单用例单用IL-11， 2例联合应例联合应 用其它因子）用其它因子）中位反应期中位反应期0.9个月（个月（0.3-11月）月）,中位反应持续期中位反应持续期 3个月个月 (1.4-34.5余月余月),反应后血小板中位数反应后血小板中位数111109/L (43-165) 结论结论 BMF患者应用患者应用低剂量低剂量IL-11安全有
15、效安全有效Tsimberidou et al . Ann Oncol. 200525巨和粒临床应用在在 骨骨 髓髓 衰衰 竭竭 性性 疾疾 病（病（BMFBMF）中）中 的的 临临 床床 应应 用用急性重型再障患者急性重型再障患者rhIL-11rhIL-11治疗治疗治疗治疗观察观察 在基础治疗和细胞因子在基础治疗和细胞因子在基础治疗和细胞因子在基础治疗和细胞因子(G-CSF(G-CSF、EPO)EPO)外外外外 10例例患者采用患者采用ATG+CSA/FK506联合免疫抑制方案，联合免疫抑制方案， 分别在疗程的分别在疗程的5-47天起应用小剂量天起应用小剂量rhIL-11(20-25ug/kg
16、/d) 15例例仅采用仅采用仅采用仅采用ATG+CSA+ATG+CSA+细胞因子治疗细胞因子治疗细胞因子治疗细胞因子治疗 rhIL-11组与对照组相比，组与对照组相比， 血小板恢复正常、骨髓获得缓解的时间明显缩短血小板恢复正常、骨髓获得缓解的时间明显缩短 PLT20109/L和和100109/L的平均时间延长，人均输的平均时间延长，人均输 注血小板的次数显著减少注血小板的次数显著减少 在应用在应用在应用在应用ATGATG为主的联合免疫抑制方案治疗重型再障的基础上，为主的联合免疫抑制方案治疗重型再障的基础上，为主的联合免疫抑制方案治疗重型再障的基础上，为主的联合免疫抑制方案治疗重型再障的基础上，
17、rhIL-11rhIL-11与其他造血因子有协同作用，能增加缓解率与其他造血因子有协同作用，能增加缓解率与其他造血因子有协同作用，能增加缓解率与其他造血因子有协同作用，能增加缓解率冯莹等，血栓与止血，200526巨和粒临床应用在在 骨骨 髓髓 衰衰 竭竭 性性 疾疾 病（病（BMFBMF）中）中 的的 临临 床床 应应 用用巨和粒治疗再障引起的血小板降低全国临床协作研究应用方法：50ug/kg/天，应用14-90天初步结果：重型再障80例，慢再38例，总有效率超过50% 专家认为结果令人鼓舞上海瑞金医院哈尔滨血研所山东大学齐鲁医院苏州大学第一医院西京医院浙江省中医院浙江医大第一医院广州医学院第
18、一医院参加单位27IL-IL-11在在免免疫疫性性血血小小板板减减少少病病人人中中的的临临床床应应用用巨和粒临床应用IL-11IL-11治疗治疗SLESLE伴发难治性免疫性血小板减少伴发难治性免疫性血小板减少 1 1例例SLESLE患者经激素、丙种球蛋白冲击、血浆置换、患者经激素、丙种球蛋白冲击、血浆置换、脾切、免疫抑制剂等治疗，血小板持续在脾切、免疫抑制剂等治疗，血小板持续在(2-5)10(2-5)109 9/L/L，需每，需每日输注血小板日输注血小板 予予rhIL-11 25ug/kg.d5rhIL-11 25ug/kg.d5天，天，4848小时内小时内PLTPLT由由 2102109 9
19、/L/L升至升至251025109 9/L/L，最高最高501050109 9/L/L，以后以后 两月维持在两月维持在251025109 9/L/L rhIL-11 rhIL-11对该例免疫性血小板减少有效对该例免疫性血小板减少有效 Feinglass . Arthritis Rheum. 2001对红斑狼疮病人血小板减少有效28IL-11IL-11联合肾上腺皮质激素治疗联合肾上腺皮质激素治疗2020例例ITPITP患者患者 联合治疗组总有效率高于单用激素组联合治疗组总有效率高于单用激素组 联合治疗组对于快速控制出血症状，血小板回升联合治疗组对于快速控制出血症状，血小板回升 时间，时间， 近期
20、血小板达峰时间均优于单用激素组近期血小板达峰时间均优于单用激素组 IL-11IL-11远期疗效有待观察远期疗效有待观察 巨和粒临床应用IL-IL-11在在免免疫疫性性血血小小板板减减少少病病人人中中的的临临床床应应用用张华等, 临床血液学杂志, 200529 报报告告1 1例例特特发发性性血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜（ITPITP）, ,女女性性，2929岁岁，病病程程1 1年年，经经糖糖皮皮质质激激素素、静静脉脉注注射射人人丙丙种种球球蛋蛋白白、环环孢孢菌菌素素A A等等治治疗疗无无效效，且且继继发发肝肝功功能能损损害害、严严重重肺肺部部感感染及类固醇性糖尿病。染及类固醇性糖尿病。 用用
21、 重重 组组 人人 白白 介介 素素 -11-11（ rhuIL-11rhuIL-11， 巨巨 和和 粒粒 ）5050g/kg/dg/kg/d1313天天 ， 骨骨 髓髓 巨巨 核核 细细 胞胞 增增 多多 ， 血血 小小 板板 由由171710109 9/L/L恢恢复复至至正正常常并并持持续续4 4个个月月。副副作作用用：一一过过性性血血红红蛋蛋白白下下降降。结结论论：rhuIL-11rhuIL-11有有可可能能通通过过刺刺激激巨巨核核细细胞胞增增殖殖、成熟使血小板生成增加从而在成熟使血小板生成增加从而在ITPITP的治疗中发挥作用。的治疗中发挥作用。巨和粒临床应用IL-IL-11在在免免疫
22、疫性性血血小小板板减减少少病病人人中中的的临临床床应应用用李振玲等, 肿瘤防治杂志, 200530巨和粒临床应用IL-IL-11治疗化疗引起的口腔溃疡疗效显著 前景看好301医院张雪花等，现代护理杂志 2005 40例化疗后口腔溃疡的患者随机分组观察治疗组治疗组2020例给予例给予IL-11IL-11漱口液治疗漱口液治疗4 4次次/ /日，日，对照组对照组2020例给予例给予1 1：50005000呋喃西林液漱口，呋喃西林液漱口， 4 4次次/ /日，维生素日，维生素B12 10mgB12 10mg口服口服3 3次次/ /日。日。 观察结果观察结果观察项目例数疼痛持续时间（天）溃疡愈合时间（天
23、）治疗组对照组P值20202.550.944.35 1.500.014.551.707.00 1.840.01巨和粒漱口液制备及含漱方法：生理盐水100ml中加入1.5mg摇匀，保存在0-4冰箱内，保存期限7天；含漱方法：每日4次（三餐前30分钟及睡前），每次10ml，每次含漱10-15分钟31用法用量用法用量根据本品临床研究结果，推荐本品应用剂量为50g/kg，于化疗结束后24-48小时开始或发生血小板减少症后应用，用前每支白介素-11以1ml注射用水稀释后立即皮下注射。每天一次，疗程一般7-14天。血小板计数恢复后应及时停药。 32禁忌症禁忌症对白介素-11及本品中其它成分过敏者禁用，对血液制品及大肠杆菌表达的其他生物制剂有过敏史者慎用。 33注意事项注意事项1 本品稀释后应立即皮下注射。溶解时，将注射用水直接沿壁注入，轻微振荡，不可过度或剧烈振晃。 2 本品应在化疗后使用，不宜在化疗前或化疗疗程中使用。 3 使用本品过程中应定期检查血象（一般隔日一次），注意血小板数值的变化，在血小板升至100109/L时应及时停药。 4 器质性心脏病患者，尤其充血性心衰及心房纤颤、心房扑动病史的患者慎用。 5 使用期间应注意毛细血管渗漏综合征的监测，如体重、浮肿、浆膜腔积液等。 6 该药仅供医嘱或在医生指导下使用。 34拥有巨大市场潜力的产品！35
