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1、肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）定义：又称肝昏迷(Hepatic coma),是肝功能衰竭或门体分流引起的中枢神经系统神经精神综合症,临床表现可以从人格改变,行为失常,扑翼样震颤(flapping tremor or asterixis)到出现意识障碍,昏迷乃至死亡。 分类与命名：根据病因不同分为三型：A型（肝性脑病伴急性肝衰）与急性肝功能衰竭有关，常于起病两周内出现脑病。亚急性肝功能衰竭时，出现于2-12周。B型（肝性脑病伴门体旁路）为单纯门体旁路引起，无明确的肝细胞疾病。如门静脉及其分支的栓塞等。C型（伴肝硬化和门脉高压和/或门体分流）最常见。该型可分为 发作
2、性HE（有诱因，自发性，复发性） 持续性HE（轻度，重度和治疗依赖性HE） 轻微HE （minimal hepatic encephalopathy，MHE） 过去把无明显肝性脑病的临床表现和生化异常，而精细的智力测验和（或）电生理检测发现异常的情况称为亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）或隐性肝性脑病（latent hepatic encephalopathy）。由于概念不清，易被理解为发病机制不同的另外一种病症，故主张用轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）较为合适，表明是肝性脑病发病过
3、程中的一个阶段。发病机制：目前认为是多种因素共同作用的结果。主要病理生理基础包括： 1.循环毒素的产生 2.肝功能损伤和/或门体分流 3.突破血脑屏障，对脑功能产生损伤发病机理: 未解毒和清除来自肠道毒性代谢产物 侧支分流进入体循 肝透过血脑屏障大脑功能紊乱 大脑爆发性肝功能所致的肝性脑病与门体性肝性脑病的发病机制不尽相同发病机理（一）：氨中毒学说：氨的形成和代谢： 肾氨来源 肠道（主要门户）正常人产氨4g/日 骨骼肌 作用血循环中尿素 分解成氨 蛋白质 氨 尿素酶 氨基酸氧化酶弥散进入肠道黏膜 血脑屏障l当结肠PH6时。NH3大量弥散入血l当结肠PH6时。NH4 +从血液转到肠腔由粪便排出N
4、H3 NH4+H+OH-发病机理（一）：氨中毒学说机体清除氨的4条途径：l尿素合成（肝脏）：氨在肝脏转变成尿素(鸟氨酸循环）。 l合成谷氨酸和谷氨酰胺（脑、肝、肾）： -酮戊二酸 +NH3 谷氨酸 +NH3 谷氨酰氨l肾脏排出尿素同时排出大量NH+4l血氨过高可从肺部呼出少量Urea CycleOrnitine transcarbamoylaseOrnithineArginineCarbamoylphosphateCarbamoylphosphatesynthetaseArgininosuccinatesynthetase2 ATPCytrulineArgininosuccinateArgin
5、inosuccinatelyaseAspartateATPAMPPPi2 ADPFumarateArginaseH2OUrea发病机理（二）芳香族氨基酸与假性神经介质化学结构与儿茶酚胺相似，但作用仅1/10。 儿茶酚胺是大脑内兴奋性递质，当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍。发病机理（二）芳香族氨基酸与假性神经介质 游离色氨酸增多（白蛋白减少） 通过 血脑屏障 5-HT、5-HITT，属抑制性 递质，参与肝性脑病。与早期睡眠方式及昼夜节律改变有关。发病机理（二）芳香族氨基酸与假性神经介质血浆氨基酸测定肝硬化患者： 芳香族氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸） 支链氨基酸（
6、亮氨酸、异亮氨酸）芳香族氨基酸其衍生物是中枢神经的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，可能与昏迷有关发病机理（三）-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说 GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质。在爆发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GABA血浓度增高，血脑屏障通透性增高，大脑突触后神经元的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA接合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓（benzodiazepines,BZS）类药物结合，故称为GABA/BZs复合体。上述三者的任何一种与受体结合后，都能使氯离子进入突触后神经元，引起神经传导抑制，此时VEP异常。发病机理（三）-
7、氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说神经冲动的传导通过递质来完成。 兴奋神经递质 抑制：r氨基丁酸(GABA)为大脑的主 要抑制性神经递质。（由肠道 产生）门体分流和肝衰竭时： GABA绕过肝进入体循环血脑屏障神经传导抑制发病机理（三）-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说 肠道细菌谷氨酸脱羧形成-氨基丁酸（抑制性神经递质）通过门体分流进入体循环通过血脑屏障结合并激活大脑突出后神经细胞GABA受体与苯二氮卓受体组成苯GABA/BZ复合体调节氯离子通道氯离子内流神经传导抑制发病机理（四）其他 锰中毒。肝病时锰不能正常排出并流入体循环，在大脑中聚集产生毒性。发病机理（五）协同毒
8、性作用肝臭可能是甲基硫醇和二甲基硫化物挥发的气味。实验动物中，单独使用胺、硫醇和短链脂肪酸这三种毒性物质的任何一种，如用量较小，都不足以诱发HE，如果联合使用，即使剂量不变也能引起脑部症状，为此，有学者提出胺、硫醇、短链脂肪酸对中枢神经系统的协同毒性作用，可能在HE发病机理中有重要地位。发病机理：对中枢神经系统的影响氨 干扰神经的传导GABA假性介质色氨酸锰发病机理：对中枢神经系统的影响氨对中枢神经系统的毒性作用l 氨干扰脑的能量代谢 l l 从而使大脑抑制增加。抑制丙酮酸脱氢酶活性乙酰辅酶A减少耗竭ATP谷氨酸兴奋发病机理：对中枢神经系统的影响星形细胞与脑水肿发病机理：对中枢神经系统的影响发
9、病机理：诱发因素 外源性体外摄入过多含氮食物肠内转化成氨（2） 内源性消化道出血停留后分解成氨（1） 低钾碱中毒 NH3 （3） 低血容量与缺氧 肾前性尿素 （4） 便秘：接触时间延长，利于吸收 （7） 感染：蛋白质分解 （5） 低血糖：能量减少，氨毒性增加 （7） 镇静剂 （6）l代谢清除过少： Pathogenesis of Hepatic EncephalopathyBRAINLIVERToxic N2 metabolitesFrom IntestinesPorta systemic shunts病理：急性肝衰所致肝性脑病患者脑部常无明显解剖异常慢性肝性脑病可出现大脑和小脑灰质异常（皮质
10、下组织的原浆性星形细胞肥大和增多）。病程较长者，大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部片状坏死。临床表现：急性肝性脑病（爆发性肝衰竭所至，诱因不明显）：起病急、进展快、可无前驱期严重肝功能受损的临床表现：黄疸、肝臭、出血、多脏器衰竭精神错乱、昏睡或昏迷临床表现：慢性肝性脑病： 门体分流侧枝循环存在，反复发作，多有诱因（摄入大量蛋白质、出血、感染、放腹水、大量利尿、镇静剂应用、便秘、创伤、大手术），由轻到重多见于肝硬化和门体分流术后患者。临床表现：慢性肝性脑病：精神错乱、行为异常、昏睡或昏迷严重肝功能受损：黄疸、肝臭、出血、多脏器衰竭。血氨升高扑翼样震颤等阳性神经体征和脑电图改变临床表现：
11、根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变将肝昏迷分为四期； 分期 表现前驱期（期）昏迷前期（期）昏睡期（期）昏迷期（期）意识障碍轻度性格改变和行为失常意识错乱、睡眠障碍昏睡和精神错乱昏迷神经系统表现扑翼样震颤Flapping tremor扑翼样震颤asterixis扑翼样震颤，锥体束征阳性反射消失，呼吸慢而深，可闻肝臭脑电图正常异常异常明显异常临床表现轻微肝性脑病（亚临床或隐性肝性脑病）患者，由于没有任何临床表现视为健康人。但这些患者的操作和反应能力下降，在驾车和高空作业时，易出现意外事故。因此对于从事这些职业的肝硬化患者，应作有关检查。 实验室检查和其他检查：血氨：血氨增高（正常值：空腹静
12、脉血氨4070mg/dl ）脑电图检查：脑电图有诊断意义。表现为：两侧前额及顶部出现对称的高慢波诱发电位： 分为 视觉诱发电位(VEP) 听觉诱发电位(AEP) 驱体诱发电位(SEP)实验室检查和其他检查简易智力测验：目前认为简易智力测验对诊断早期肝性脑病包括轻微肝性脑病最有用。测验包括：书写、构词、画图、搭积木（block design)等，常规使用的是数字连 接 实 验 （ number connection test,NCT）。实验室检查和其他检查五。影像学：CT或MRI检查可发现脑水肿（急性），不同程度脑萎缩（慢性）。 磁共振波谱分析（magnetic resonance spectr
13、oscopy,MRS 是一种在高磁场强磁共振扫描机上测定活体部位某些部位代谢物质含量的方法）。六。临界视觉闪烁频率检测。轻度星形细胞肿胀是早期HE的病理改变，而星形细胞肿胀（Alsheimer II型）会改变胶质-神经元的信号传导，视网膜胶质细胞在HE时形态学变化与Alzheimier II型细胞相似，故视网膜胶质细胞病变可作为HE时大脑胶质星形细胞病变的标志，通过测定视觉闪烁频率定量诊断HE。诊断和鉴别诊断诊断依据：l严重肝病和/或广泛门体侧支循环l精神紊乱、昏睡和昏迷l肝性脑病的诱因l明显肝功能损害或血氨增高，扑翼样震颤和典型的脑电图改变对肝硬化患者进行数字连接和心理智能测验个发现轻微HE
14、。鉴别诊断：糖尿病低血糖尿毒症脑血管意外脑部感染镇静剂过量等精神症状为唯一突出表现的HE。治疗：一般治疗基本原则：祛除HE发作的诱因。1.调整饮食结构：HE应限制蛋白摄入，保证热能。III-IV期患者禁止从胃肠道补充蛋白。I-II期患者蛋白在20g/天，病情好转，每3-5天增加10g蛋白，恢复到0.8-1g/天/kg。植物蛋白优于动物蛋白。2.慎用镇静剂：GABA/BZ，药物半衰期延长。3.纠正电解质和酸碱平衡紊乱：进食少，利尿过度，大量放腹水等引起低钾碱中毒，诱发HE。4.止血和清除肠道积血：5.其它：缺氧，低血糖，感染等治疗：药物治疗消除诱因（氨中毒是主要诱因）：减少肠道氨的生成和吸收：抑
15、制细菌生长：灌肠、导泻 l口服乳果糖1020ml tid，为人工合成的酸性双糖（PH3.8），不被人体内双糖酶破坏，进入结肠后被细菌分析为乳酸，醋酸，使肠内PH下降，并有轻泻作用，能起到“酸透析”和清除有害细菌的作用，不良反应腹胀、腹痛、恶心、呕吐。l乳梨醇10g tid或qid，机理与乳果糖相似,甜度低于乳果糖 。l灌肠或导泻清除肠内积食或积血，有利于清除肠内蛋白或积存血液，可用生理盐水或弱酸溶液（盐水+白醋）灌肠，使肠内PH控制在5-6以下，使NH3盐排除体外，即“酸透析”或口服25%硫酸镁导泻。治疗：药物治疗l乳糖，100g/天。l口服不吸收抗生素。 新霉素2g tid，甲硝唑0.2 g
16、id，肠道中厌氧的革兰氏阴性杆菌如拟杆菌是肠道内主要的产氨菌，灭滴灵具有抗厌氧菌作用，能有效用于HE的治疗。利福昔明(rifaximin) （大环内酯类 ）l生态制剂：粪肠球菌疗效确切，嗜乳酸杆菌不确切，双歧杆菌 治疗：药物治疗降血氨药物（促进体内肝的代谢）：l谷氨酸 或谷氨酸钠23支溶入葡萄糖液 l精氨酸1020g，gd 静点（国外认为无效）lL-鸟氨酸-L-天门冬氨酸（OA）:OA能刺激肝内尿素合成以及谷氨酰胺合成而降低血氨水平。 OA治疗HE的有效率在60%80%，这与乳果糖、乳梨醇或新霉素治疗获得的效果相似。研究认为OA较易为患者所接受，安全、副作用少。此外由于OA和乳果糖治疗肝性脑病
17、的机制不同，因此两者合用治疗HE可产生更好的作用。l苯甲酸钠，鸟氨酸-a酮戊二酸治疗：药物治疗GABA/BZ复合受体拮抗剂：氟马西尼 近年的动物实验和临床研究发现，内源性苯二氮卓类增多，GABA介导的抑制性神经传导可能是诱发肝性脑病发生的主要原因之一。氟马西尼是一种苯二氮卓类受体拮抗剂，研究发现氟马西尼有明显的防治肝性脑病作用，提示氟马西尼对肝性脑病特异性改善可能是抵销了GABA/苯二氮卓类受体复合物的作用，使GABA原性系统的张力下降的结果。氟马西尼用于肝性脑病患者，大多数病人有程度不同的神志改善，少数病人可能完全清醒，但目前该药价格较昂贵，使其应用受到限制。 治疗：药物治疗减少和拮抗假神经
18、介质：纠正氨基酸失衡：可输入支链氨基酸250500ml/d。根据HE血浆氨基酸模式异常，Fischer于1975年首先提出用BCAA治疗HE，在门腔分流所致的HE的动物模型中，经静脉输注含丰富BCAA的氨基酸液后，血苯丙氨酸和酪氨酸水平下降，而BCAA上升，BCAA/AAA比值恢复正常，动物从昏迷中苏醒。然而国外学者在总结了大量临床治疗的资料后发现与乳果糖/新霉素等比较BACC对HE治疗并无显著作用。 但对于不能耐受蛋白质的营养不良者，补充BCAA又助于改善氮平衡。治疗：药物治疗纳络酮（naloxane） Yurdaydin等发现肝性脑病患者血清和脑脊液中内啡呔浓度显著高于健康对照者，提示内源
19、性阿片类物质的积聚与肝性脑病的发病有关。纳络酮为阿片受体拮抗剂。Celik等在急性肝功能衰竭大鼠模型中发现纳络酮能改善脑病症状。纳络酮用于肝性脑病患者治疗，清醒率及清醒时间与对照组差异有显著性。 治疗：其他治疗减少门体分流。人工肝肝移植Molecular Adsorbent Recirculating System MARS 分子吸附再循环系统分子吸附再循环系统MARS的原理:一种新的清除血浆白蛋白结合毒素的透析方法MARS：在一个闭环的含白蛋白透析液的循环中，其一侧有一个具有新型膜分离系统、可高通过饱和白蛋白透析液的透析器，此白蛋白透析液的循环依次经过三个步骤，一个正常透析或过滤的透析器，活性碳吸附，离子交换树脂吸附，然后再回到饱和白蛋白透析器治疗：对症治疗 纠正水、电解质和酸碱平衡失调，记录每日出入液量，肝硬化腹水病例每日输液重量不宜过多，一般为24h尿量+1000ml，以免血液稀释，血钠过低而加重昏迷，及时纠正缺钾和碱中毒。 保护脑细胞功能，用冰帽。保持呼吸道通畅，深昏迷者，应气管切开。防治脑水肿。防治出血与休克。 预后：诱因明确或门体分流预后较好。暴发性肝炎所致预后最差。腹水、黄疸、出血倾向预后也差。预防：积极防治肝病肝病患者应避免肝性脑病的一切诱因。早期发现并诊治肝昏迷的前驱期和昏迷前期。早期预防用药。 THANKS
