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1、第第1111章章免疫应答的分子机制免疫应答的分子机制山东省分子免疫学重点实验室山东省分子免疫学重点实验室潍坊医学院免疫学教研室潍坊医学院免疫学教研室牟牟 东东 珍珍Email: Phone: 0536-8462530免疫应答免疫应答(immune response, Ir)：是指免疫：是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。系统识别和清除抗原的整个过程。免疫应答免疫应答概述概述一、免疫应答的概念及类型一、免疫应答的概念及类型据免疫应答据免疫应答识别的特点识别的特点、获获得形式得形式及及效应机制效应机制，分为：，分为：固有性免疫固有性免疫Innate immunity适应性免疫适应性免疫Adapt
2、ive immunity适应性免疫应答：适应性免疫应答：是机体受抗原刺激后，体内是机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。分化或失能凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。免疫应答最基本的生物学意义免疫应答最基本的生物学意义 是识别是识别“自己自己”和和“异己（非己）异己（非己）” ” 并清除并清除“非己非己”成分，保护机体免受抗原成分，保护机体免受抗原性异物的侵袭。性异物的侵袭。免疫功能异常：免疫功能异常：应答过强应答过强 过敏性疾病过敏性疾病 应答过弱免疫逃逸（慢性感染和肿瘤）应答过
3、弱免疫逃逸（慢性感染和肿瘤） 免疫紊乱免疫紊乱 自身免疫性疾病如自身免疫性疾病如SLESLESites where lymphocytes develop Site where lymphocytes and accessory cells are localized, concentrated and respond to antigens;Sites where foreign antigens are transported and concentrated二、免疫应答的一般规律二、免疫应答的一般规律（一（一 ） 免疫应答的物质基础免疫应答的物质基础-免疫细胞免疫细胞免疫应答的免疫应答的
4、场所：场所：外周免疫器官外周免疫器官是免疫应答的主要场所。是免疫应答的主要场所。外周免疫器官外周免疫器官（Peripheral immune organ） ： 脾脏、淋巴结和粘膜相关淋巴组织脾脏、淋巴结和粘膜相关淋巴组织 免疫细胞定居和产生应答的部位免疫细胞定居和产生应答的部位（二）（二） 免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程分为个阶段：识别、增殖分化和效应分为个阶段：识别、增殖分化和效应1.APC1.APC摄取、加工处理抗原，摄取、加工处理抗原，T TB B通过通过TCRTCRBCRBCR识别抗原肽识别抗原肽2.T2.T活化增殖和分化阶段活化增殖和分化阶段3.3.效应性细胞的产生及效应阶段效
5、应性细胞的产生及效应阶段4.4.恢复阶段：恢复阶段：抗原识别阶段抗原识别阶段T细胞活化、增殖细胞活化、增殖和分化阶段和分化阶段效应效应T细胞的产生细胞的产生及效应阶段及效应阶段一、一、T细胞特异性识别抗原细胞特异性识别抗原第第1 1节节T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答在与特异抗原相遇之前，成熟的在与特异抗原相遇之前，成熟的T T细胞被细胞被称为初始称为初始T T细胞细胞( (naive T) )。初始初始T T通过其通过其TCRTCR与与APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽MHCMHC分子特分子特异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，
6、T T细细胞活化、扩增，分化成为能清除病原生物的细胞，胞活化、扩增，分化成为能清除病原生物的细胞，称称效应效应T T细胞，细胞，进而完成对抗原的清除。进而完成对抗原的清除。初始初始T细胞细胞效应性效应性T细胞细胞抗原抗原致敏致敏T T细胞（细胞（primed Tprimed T）：指初始）：指初始T T细胞细胞初次受抗原刺激而增殖和分化的初次受抗原刺激而增殖和分化的T T细胞。细胞。效应效应T T细胞细胞（effector T）: :指活化和分化指活化和分化后获得新的生物学功能并参与清除抗原后获得新的生物学功能并参与清除抗原的的T T细胞。细胞。记忆性记忆性T T细胞细胞（memory T）:
7、 :免疫应答过免疫应答过程中所产生，可长期存活、可识别与其程中所产生，可长期存活、可识别与其初始初始T T相同抗原并迅速产生应答的相同抗原并迅速产生应答的T T细胞。细胞。APCAPC向细胞提呈抗原的过程向细胞提呈抗原的过程外外源源性性抗抗原原由由APCAPC处处理理后后与与MHCMHC类类分分子子相结合，提呈给相结合，提呈给CD4CD4+ +T T细胞细胞内内源源性性抗抗原原由由APCAPC处处理理后后与与MHCMHC类类分分子子相结合，提呈给相结合，提呈给CD8CD8+ +T T细胞细胞APCAPC与与T T细胞的相互作用细胞的相互作用（一）（一）T T细胞与细胞与APCAPC的非特异性结
8、合的非特异性结合（二）（二）T细胞与细胞与APC的特异性结合的特异性结合（一）（一）T细胞与细胞与APC的非特异性结合的非特异性结合ICAM1 LFA1CD2 LFA3T CELLAPC T细胞与细胞与APC间的粘附分子配对；间的粘附分子配对； T细胞与细胞与APC的作用可逆而且短暂的作用可逆而且短暂; 未能与识别特异性抗原肽的未能与识别特异性抗原肽的T细胞与细胞与APC分离，并再次进入分离，并再次进入淋巴细胞循环淋巴细胞循环； T细胞从抗原肽细胞从抗原肽-MHC复合物中复合物中筛选筛选相应的特异性抗原肽。相应的特异性抗原肽。TCRTCR识别相应的抗原肽识别相应的抗原肽-MHC-MHC复合物复
9、合物特异性特异性结合，结合，CD3CD3向胞内传递识别信号，导致向胞内传递识别信号，导致IFA-1IFA-1构象改变构象改变LAF-1/ICAM-1亲和力增强，稳定并延长亲和力增强，稳定并延长T细胞与细胞与APC的结的结合。合。（二）（二） T T细胞与细胞与APCAPC的特异性结合的特异性结合：TCRTCR与与APCAPC的特异性稳定结合可持续数日，有效地诱导抗原特异的特异性稳定结合可持续数日，有效地诱导抗原特异性性T T细胞激活和增殖。增殖的子代细胞激活和增殖。增殖的子代T T细胞仍与细胞仍与APCAPC黏附，直至分黏附，直至分化为效应细胞。化为效应细胞。（三）（三）T T细胞对抗原的识别
10、细胞对抗原的识别CD4CD4和和CD8CD8分子分别识别分子分别识别MHCMHC和和MHCMHC分子，分子，增强增强TCRTCR与抗原肽与抗原肽MHCMHC复合物的亲合力复合物的亲合力共刺激分子共刺激分子相互配对相互配对维持和加强维持和加强APCAPC与与T T的的直接接触，并提供协同刺激信号直接接触，并提供协同刺激信号TCRTCR活化信号胞内转导主要有两条途径：活化信号胞内转导主要有两条途径： PLC-PLC-途径途径和和MAPMAP激酶途径激酶途径APCAPC与与 T T相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊结构成了一个特殊结构超分子黏附复
11、合物超分子黏附复合物(super molecular adhesion complex,SMAC)或称免疫突触或称免疫突触“免疫突触免疫突触”来源于来源于“神经突触神经突触”一词，意为两种一词，意为两种免疫细胞的接触。免疫细胞的接触。免疫突触免疫突触（immunological synapse）又称又称T T细胞突细胞突触触（T cell synapse）指指T T细胞和细胞和APCAPC识别结合的过程识别结合的过程中，多种跨膜分子中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的的“筏筏”状结构上状结构上，并相互靠拢成簇并相互靠拢成簇，形成细胞间，形成细胞间相互结合的
12、部位。相互结合的部位。中心是中心是TCRTCR与抗原肽与抗原肽-MHC-MHC复合物，以及复合物，以及T T的辅助分子的辅助分子（CD4CD4分子和分子和CD28CD28）和相应配体，周边是黏附分子。和相应配体，周边是黏附分子。Different molecular couples-the T cell receptor (TCR) and peptide-MHC, LFA-1 and ICAM-1, CD2 and CD48, CD28 and CD80-contribute to the formation of an immunological synapse between a T c
13、ell and an antigen presenting cell.免疫突触的结构：免疫突触的结构：1.1.外周外周SMACSMAC，免疫突触的外环，免疫突触的外环- -黏黏附分子。附分子。2.2.中心中心SMACSMAC，密封圈的内环：信，密封圈的内环：信号区和分泌区号区和分泌区免疫突触形成意义免疫突触形成意义l增强增强TCR-pMHC复合物亲和力复合物亲和力l聚集放大聚集放大TCR信号，信号，T细胞激活细胞激活l细胞骨架系统和细细胞骨架系统和细胞器结构及功能变胞器结构及功能变化，参与激活和效化，参与激活和效应功能的发挥应功能的发挥TCRMHCCD4 or CD812DCT cellT细胞
14、识别抗原，特异性信号细胞识别抗原，特异性信号协同刺激分子，协同刺激分子，协同刺激信号协同刺激信号促进促进IL-2基因转录基因转录(3倍倍)和稳定和稳定IL-2 mRNA从而使蛋白合成增从而使蛋白合成增加加20-30倍，导致倍，导致IL-2表达量增表达量增加加100倍。倍。q T细胞活化的双信号细胞活化的双信号1.第一信号；第一信号；2.第二信号第二信号CD28B7二、二、T细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化（一）（一）T细胞活化细胞活化第二信号的调控：第二信号的调控：活化活化T表达的表达的CD40L-CD40（APC）-双双向传递活化信号向传递活化信号活化的活化的T T细胞表达细胞表达C
15、TLA-4CTLA-4，与，与B7B7配对，抑制配对，抑制T T细胞活化。细胞活化。只有几种特定类型的细胞才表达只有几种特定类型的细胞才表达协同刺激分子协同刺激分子，最强有力的协同刺激分子只高表达于专职的最强有力的协同刺激分子只高表达于专职的APCAPC上上如如DCDC、单核巨噬细胞、活化的单核巨噬细胞、活化的B B细胞。细胞。临床意义：临床意义：1.维持自身耐受自身反应性维持自身耐受自身反应性T2.2.肿瘤细胞转基因，高表达肿瘤细胞转基因，高表达B7B7抗肿瘤抗肿瘤3.3.移植排斥移植排斥B7B7或或C28mAbC28mAb 活化的活化的T T细胞表达细胞表达CTLA-4CTLA-4，发挥免
16、疫负调的作用。发挥免疫负调的作用。3.3.细胞因子促进细胞因子促进T T细胞充分活化。细胞充分活化。除除了了上上述述双双信信号号外外，T T细细胞胞的的充充分分活活化化还还有赖于许多细胞因子的参与有赖于许多细胞因子的参与活活化化的的APCAPC和和T T细细胞胞可可分分泌泌IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-12IL-12等等多多种种细细胞胞因因子子，在在T T细细胞胞激激活中发挥重要作用。活中发挥重要作用。多种细胞因子参与了多种细胞因子参与了T T细胞的活化，其中最重细胞的活化，其中最重要的是要的是IL-2IL-2。 临床临床：环孢霉素环孢霉素A A和和FK506FK
17、506的作用机制就是抑制的作用机制就是抑制IL-2IL-2基因的转录基因的转录。IL-2IL-2受体受体由由链组成，静止的链组成，静止的T T细胞表达细胞表达中等亲和力的中等亲和力的IL-2RIL-2R（），激活的激活的T T细胞表细胞表达高亲和力受体（达高亲和力受体（）并分泌并分泌IL-2IL-2，T T细细胞接受胞接受IL-2IL-2刺激增殖分化。刺激增殖分化。（二）（二）T细胞增殖和分化细胞增殖和分化高亲和力高亲和力IL-2 受体受体g g g g 低亲和力低亲和力IL-2IL-2受体受体中等亲和力中等亲和力IL-2 IL-2 受体受体IL-2IL-2 IL-2 受受 体体低亲和力低亲和
18、力IL-2R高亲和力高亲和力IL-2R初始初始T细胞细胞活化活化T细胞细胞抗原抗原IL-2分泌分泌自分泌自分泌IL-2选择性作用于活化选择性作用于活化T细胞细胞q 除了除了IL-2外，外，IL-4，6，10，15，18等也在等也在T细胞细胞增殖和分化中发挥重要作用。增殖和分化中发挥重要作用。1.CD4+T1.CD4+T的增殖、分化的增殖、分化iTregTGF-IL-10,TGF-2.CD82.CD8+ +T T细胞的增殖分化细胞的增殖分化ThTh细胞依赖性的细胞依赖性的：需要：需要APCAPC和和CD4CD4+ +T T细胞的辅助。细胞的辅助。CD8+TCD8+T作用的靶细胞一般低表达或不表达
19、协同刺激分作用的靶细胞一般低表达或不表达协同刺激分子，不能有效激活初始子，不能有效激活初始CD8+TCD8+T。 此种情况下，此种情况下，CD4+TCD4+T和和CD8+TCD8+T需识别同一需识别同一APCAPC所提呈所提呈的特异性抗原。的特异性抗原。 （1 1）CD40L-CD40CD40L-CD40刺激刺激APCAPC上调协同共刺激分子；上调协同共刺激分子； （2 2）分泌）分泌IL-2IL-2IL-2Th细胞非依赖性细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染的：高表达协同刺激分子的病毒感染的DC，无需无需Th细胞的辅助直接刺激细胞的辅助直接刺激CD8+T细胞分化为细胞分化为CTL。q
20、CD8+T细胞的增殖分化细胞的增殖分化三、三、 效应性效应性T细胞介导的效应细胞介导的效应（一）效应（一）效应T T细胞的生物学特征细胞的生物学特征（1 1）分泌的产物：效应）分泌的产物：效应T T细胞可合成、分泌多种效应分子，细胞可合成、分泌多种效应分子，如细胞毒素、各种蛋白酶、细胞因子等。如细胞毒素、各种蛋白酶、细胞因子等。（2 2）表面抗原：）表面抗原：表达表达FASLFASL 缺乏缺乏L-L-选择素，但表达整合素（选择素，但表达整合素（VLA-4VLA-4） 高表达高表达CD2CD2和和LFA-1 LFA-1 不表达不表达CD45RACD45RA，表达，表达CD45ROCD45RO 表
21、达表达CD40L BCD40L B细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞功能：功能：出淋巴结出淋巴结/ /脾，迁移并停留在外周炎症组织，清除抗原。脾，迁移并停留在外周炎症组织，清除抗原。不参与淋巴细胞再循环。不参与淋巴细胞再循环。q 效应：效应：杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞杀伤胞内寄生病原体（病毒、某些胞内寄生菌等）的细胞、肿瘤细胞等，可识别内寄生菌等）的细胞、肿瘤细胞等，可识别MHC MHC I I类分子提呈的抗原。类分子提呈的抗原。（二）（二） CTL细胞的细胞毒效应细胞的细胞毒效应q CD4+T细胞中也有部分的细胞中也有部分的CTL细胞，可识别细胞，可识别MHC II类类分子提呈的抗原。分子提
22、呈的抗原。q CTL细胞可以高效、特异性的杀伤靶细胞，而细胞可以高效、特异性的杀伤靶细胞，而不损伤正常组织。不损伤正常组织。1. 效效-靶细胞结合靶细胞结合初始初始CD8+T细胞细胞抗原抗原效应性效应性 CTL 趋化性趋化性细胞因子细胞因子感染部位感染部位ICAM1 LFA1CD2 LFA3T CELLAPC非特异性结合非特异性结合特异性结合特异性结合2. CTL的极化的极化 辅助受体向效靶接触部位聚集，辅助受体向效靶接触部位聚集，CTL内细胞骨内细胞骨架结构、高尔基体及胞浆颗粒等均向效架结构、高尔基体及胞浆颗粒等均向效-靶接触部位靶接触部位聚集聚集并重新排列和分布并重新排列和分布，从而保证，
23、从而保证CTL分泌的非特分泌的非特异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会附近异性效应分子只作用于所接触的靶细胞而不会附近正常的细胞产生影响。正常的细胞产生影响。3. 3. 致死性攻击致死性攻击v1.1.细胞毒素：细胞毒素：穿孔素颗粒酶途径穿孔素颗粒酶途径 穿穿孔孔素素（perforin），在在靶靶细细胞胞膜膜上上穿穿孔孔，导导致致靶细胞裂解；靶细胞裂解； 颗颗粒粒酶酶（granzyme），属属丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶，通通过过激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡。激活凋亡相关的酶系统介导靶细胞凋亡。v2.2.细胞因子和膜分子：细胞因子和膜分子： CTLCTL表达表达FasL-FASFasL-F
24、AS，介导靶细胞凋亡，介导靶细胞凋亡 CTLCTL可分泌可分泌TNF-TNF-、TNF-TNFRI-TNF-TNFRI-凋亡凋亡 CTLCTL分分泌泌IFN-,IFN-,抑抑制制病病毒毒复复制制；激激活活巨巨噬噬细细胞胞；诱诱导表达导表达MHCMHC分子，提高靶细胞对分子，提高靶细胞对CTLCTL攻击的敏感性。攻击的敏感性。三、三、 Th细胞介导的效应细胞介导的效应（一）（一） Th1细胞的生物学活性细胞的生物学活性1、对巨噬细胞的作用对巨噬细胞的作用激活巨噬细胞：激活巨噬细胞：IFN, CD40L等等诱生并募集巨噬细胞：诱生并募集巨噬细胞：T细胞与巨噬细胞提呈的抗原作用诱导巨噬细胞活化细胞与
25、巨噬细胞提呈的抗原作用诱导巨噬细胞活化活化的巨噬细胞杀伤病原体通过：活化的巨噬细胞杀伤病原体通过：诱导诱导NONO和超氧离子产生和超氧离子产生促进溶酶体和内体融合促进溶酶体和内体融合合成和释放各种抗菌肽和蛋白酶合成和释放各种抗菌肽和蛋白酶 Th1Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位：细胞募集巨噬细胞到感染部位：细胞募集巨噬细胞到感染部位：细胞募集巨噬细胞到感染部位： - - 二种方式二种方式二种方式二种方式 - - 分泌分泌分泌分泌IL-3IL-3和和和和GM-CSF GM-CSF 刺激骨髓内新单核细胞刺激骨髓内新单核细胞刺激骨髓内新单核细胞刺激骨髓内新单核细胞的产生；的产生；的产生；的产生； -
26、 - 分泌分泌分泌分泌TNFTNF 、 TNFTNF 和和和和MCP-1MCP-1 改变血管内改变血管内改变血管内改变血管内皮细胞粘附分子皮细胞粘附分子皮细胞粘附分子皮细胞粘附分子( (如如如如ICAM-1)ICAM-1)的表达的表达的表达的表达 吸引聚集巨噬细胞吸引聚集巨噬细胞吸引聚集巨噬细胞吸引聚集巨噬细胞2、对淋巴细胞的作用对淋巴细胞的作用分泌分泌IL-2等促进等促进Th1和和CTL细胞增殖细胞增殖辅助辅助B细胞产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬作用细胞产生抗体，增强巨噬细胞的吞噬作用IL-23.Th3.Th细胞对中性粒细胞的作用细胞对中性粒细胞的作用淋巴毒素和淋巴毒素和TNF-TNF-活化中
27、性粒细胞，促进活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤功能其吞噬杀伤功能。TH cells play a central role in the immune system（二）（二）Th2Th2细胞的生物学活性细胞的生物学活性1.1.辅助体液免疫应答通过辅助体液免疫应答通过IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-10IL-10、IL-13IL-13等细胞因子等细胞因子2.2.参与超敏反应性和抗寄生虫感染参与超敏反应性和抗寄生虫感染。SelectionofeffectormechanismsbyTh1andTh2cells.Inadditiontodeterminingvariouseffectorp
28、athwaysbyvirtueoftheirlymphokineproduction,Th1cellsswitchoffTh2cellsandviceversa四、效应四、效应T T细胞的转归细胞的转归-效应效应T T被清除被清除记忆性记忆性T T细胞细胞四、效应四、效应T T细胞的转归细胞的转归-1.1.活化增殖的效应活化增殖的效应T T细胞被清除细胞被清除活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death， AICD）活化后的活化后的T T细胞高表达死亡受细胞高表达死亡受体配体（体配体（FasLFasL），），膜型和可溶型膜型和可溶型FasLF
29、asL与与表达表达FasFas的的T T细胞结合后可启动细胞结合后可启动caspasecaspase途径的级联途径的级联反应，导致细胞凋亡。反应，导致细胞凋亡。q 有助于控制免疫应答的强度；有助于控制免疫应答的强度；q 适时终止免疫应答和维持自身耐受。适时终止免疫应答和维持自身耐受。活化淋巴细胞凋亡的途径活化淋巴细胞凋亡的途径活化诱导的凋亡（活化诱导的凋亡（AICD）被动细胞死亡被动细胞死亡免疫应答后期，淋巴细胞免疫应答后期，淋巴细胞接受的抗原刺激和生存信号减少，导致线接受的抗原刺激和生存信号减少，导致线粒体释放细胞色素粒体释放细胞色素C C，通过通过caspasecaspase级联反级联反应
30、，导致细胞凋亡。应，导致细胞凋亡。2. 2. 记忆性记忆性T T细胞的形成细胞的形成TmTm细胞是细胞是CD45RACD45RA- -、CD45ROCD45RO+ +，初始初始T T细胞是细胞是CD45RACD45RA+ +、CD45ROCD45RO- -免疫记忆可产生更快、更强、更有效的再免疫记忆可产生更快、更强、更有效的再次免疫应答次免疫应答-相对低浓度的抗原即可激相对低浓度的抗原即可激活活TmTm细胞；对协同刺激信号的依赖性低，细胞；对协同刺激信号的依赖性低，分泌更多的细胞因子，对细胞因子的敏感分泌更多的细胞因子，对细胞因子的敏感性高。性高。免疫应答第免疫应答第5 5天，由效应性天，由效
31、应性T T细胞转化成的细胞转化成的抗原特异性的记忆性抗原特异性的记忆性T T细胞达到高峰。细胞达到高峰。记忆性记忆性CD8CD8+ +T T细胞的产生机制：细胞的产生机制： 无需抗原持续刺激和无需抗原持续刺激和B B细胞的参与，需细胞的参与，需ThTh 细胞的辅助（提供细胞的辅助（提供CD40LCD40L和和IL-2IL-2）。）。记忆性记忆性T T细胞分为：细胞分为： 中枢性记忆性中枢性记忆性T T：辅助记忆性：辅助记忆性B B细胞激活细胞激活 效应性记忆性效应性记忆性T T：接受抗原刺激后迅速成为效应：接受抗原刺激后迅速成为效应T T，并分，并分泌泌IL-4IL-4、IL-5IL-5、IFN-IFN-五、五、T T细胞介导的细胞免疫应答的细胞介导的细胞免疫应答的生物学意义生物学意义1.1.抗感染：抗感染：主要是胞内寄生的病原体，包括细菌、病毒、真菌及寄生虫。2.2.抗肿瘤：抗肿瘤：CTL特异性杀伤 巨噬细胞及NK； 细胞因子直接或间接的胞毒效应3.3.免疫损伤作用：免疫损伤作用：IV型超敏反应；移植排斥移植排斥、某些自身免疫病。thank you
