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1、免疫遗传免疫遗传u免疫遗传学：免疫遗传学：u免免疫疫遗遗传传学学是是免免疫疫学学与与遗遗传传学学相相互互渗渗透透的的一一个个边边缘缘学学科科，主主要要研研究究免免疫疫系系统统的的免免疫疫作作用用的的遗遗传传基基础础与与遗遗传传调调控控，具具有有重重要要的的实实践践意意义义（如如输输血血、器器官官移移植植、疾疾病病的的预预防防、诊诊断断、预预后后判判断及治疗提供帮助），又丰富了遗传学理论断及治疗提供帮助），又丰富了遗传学理论。 1、抗原的遗传、抗原的遗传u抗抗原原（antigen）:是是能能够够刺刺激激机机体体产产生生（特特异异性性）免免疫疫应应答答，并并能能与与免免疫疫应应答答产产物物抗抗体体
2、和和致致敏敏淋淋巴巴细细胞胞在在体体内内外外结结合，发生特异性合，发生特异性免疫效应免疫效应的物质。的物质。u抗原具有特异性：抗原抗原具有特异性：抗原-抗体抗体u 抗原抗原-致敏细胞致敏细胞u抗抗原原的的特特异异性性以以抗抗原原分分子子的的结结构构为为基基础础-抗抗原原决决定定簇簇（决决定抗原特异性的抗原表面的某些特定的化学结构）定抗原特异性的抗原表面的某些特定的化学结构）u 1.红细胞抗原（血型抗原）遗传红细胞抗原（血型抗原）遗传u已已知知人人体体大大约约有有30种种血血型型系系统统，1995年年命命名名的的有有23个血型系统个血型系统 u什么叫血型系统：什么叫血型系统：u血型系统是指使用血
3、清学方法，用相应的抗体检血型系统是指使用血清学方法，用相应的抗体检出一组血型抗原，并且是由一个基因座位或数个出一组血型抗原，并且是由一个基因座位或数个相关基因座位所编码的抗原。相关基因座位所编码的抗原。u （1）ABO血型系统的遗传血型系统的遗传uABO抗原的遗传和生化特性抗原的遗传和生化特性u基因（三组）：基因（三组）： H和和h（19） L-岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶u Se和和se （19） HAB- H物质物质u A、B、O（9q34）u A酶酶 B酶酶 uHA抗原抗原 HB抗原抗原 H|O抗原抗原uhh基因型，没有基因型，没有H物质物质O型（孟买型）型（孟买型）uABO组织血型组织血型
4、u除红细胞外，淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细除红细胞外，淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等也存在该系统的抗原胞等也存在该系统的抗原u正常人血清中唯一存在天然抗体的血型系统正常人血清中唯一存在天然抗体的血型系统 uA型人型人抗体；抗体；uB型人型人抗体；抗体；uO型人型人和和两种抗体；两种抗体；uAB型人没有抗体型人没有抗体 u（2）Rh血型系统的遗传血型系统的遗传u1940年发现年发现uRh(+) Rh(-)uRh基因（基因（1p36.2p34）：）：u RHDD（+）和和D（-） 抗原抗原u RHCECE、Ce、cE、ce抗原抗原uD抗原的抗原性最强，抗原的抗原性最强， D抗原缺失即
5、抗原缺失即Rh(-)uRh(-)产生的原因：产生的原因：RHD缺失或缺失或RHD基因突变基因突变u新生儿溶血症新生儿溶血症uABO血型不相容溶血症血型不相容溶血症 u好发于好发于O型母亲所生的型母亲所生的A型婴儿，型婴儿，B型婴儿次之型婴儿次之u胎儿体内的血清和组织中胎儿体内的血清和组织中A抗原和抗原和B抗原对进入体抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血症的发生了溶血症的发生 uRh血型引起的新生儿溶血症血型引起的新生儿溶血症u病因：胎儿与母亲红细胞抗原不相容所引起病因：胎儿与母亲红细胞抗原不相容所引起u机理：机理：Rh（-）母亲
6、与母亲与Rh(+)胎儿胎儿 uRh(-)（白种人（白种人16.8%，中国人，中国人0.2-0.5%）u预预防防：Rh（-）母母亲亲在在出出生生第第一一胎胎Rh（+）婴婴儿儿后后，给抗给抗D血清制剂，以破坏胎儿红细胞。血清制剂，以破坏胎儿红细胞。1.组织相容性抗原（白细胞抗原组织相容性抗原（白细胞抗原)系统系统u造造成成移移植植物物排排斥斥反反应应的的抗抗原原组组织织相相容容性性抗抗原原，引引起起既既快快且且强强的的排排斥斥反反应应的的抗抗原原系系统统主主要要组组织织相容性抗原相容性抗原（MHA）uMHC编编码码主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原的的基基因因（连连锁锁）群群u人人类类的的MHC
7、:人人类类白白细细胞胞抗抗原原复复合合体体（HLA复复合合体）体）uHLA基因：基因：200多个位点，多个位点，2429个等位基因（个等位基因（2006）u位于位于6p21-31,4000kbu分为三大类分为三大类u特特点点：是是免免疫疫功功能能相相关关基基因因最最集集中中、最最多多的的一一个个区区域域，128个个功功能能性性基基因因中中39.8%具具有有免免疫疫功功能能；是是基基因因密密度度最最高高的的一一个个区区域域，平平均均每每16kb就就有有一一个个基基因因；是是最最富富有有多多态态性性的的一一个个区区域域，因因此此也也是是一一个个理理想想的的遗遗传传标标记记区区域域；是与疾病关联最为
8、密切的一个区域。是与疾病关联最为密切的一个区域。uHLA 类抗原基因区（类抗原基因区（2000kb）u经经典典HLA-类类基基因因（HLA-A、HLA-B、HLA-C）具具高高度度多态性，编码多态性，编码类抗原分子重链（类抗原分子重链（链）链）u非经典非经典HLA-类基因（类基因（HLA-E、F、G），），多态性有限多态性有限 u假基因（假基因（HLA-H、J）uMIC基因基因MICA、B、C、D、EuHLA-类基因区（类基因区（1000kb）u DR亚区：亚区：DRA、DRB1-9（其中的（其中的2-5个基因座）个基因座）u DQ亚区：（亚区：（DQA1、DQA2和和DQB1、DQB2、DQ
9、B3）u DP亚区亚区:（二对，（二对，DPA和和DPB）u DM区域区域:（DMA、DMB）u 与抗原加工、递呈和转移有关的基因：与抗原加工、递呈和转移有关的基因： TAP和和LMPuHLA-类基因区（类基因区（1000kb）u 补体基因补体基因C2、B因子（因子（Bf）、C4A和和C4Bu 21羟化酶基因（羟化酶基因（P450C21A、P450C21B）HLA复合体的遗传特征：复合体的遗传特征： HLA基因的多态性基因的多态性截止截止2007年年11月：月：A位点等位基因有位点等位基因有617个，个，B位点等位基位点等位基因有因有960个，个，DR等位基因有等位基因有626个个 HLA复合
10、体的遗传特征：复合体的遗传特征：单倍体遗传单倍体遗传u连锁不平衡连锁不平衡u连锁不平衡连锁不平衡是指实际观察到的某二个连锁基因出是指实际观察到的某二个连锁基因出现在同一条单体型上的频率与预期值有一定的差现在同一条单体型上的频率与预期值有一定的差异。如异。如u pA1=0.12,pB8=0.17u预期预期pA1-B8=0.120.170.0204u实际实际pA1-B8=0.09uHLA与疾病关联与疾病关联u关关联联（association）是是两两个个遗遗传传性性状状或或基基因因在在群群体体中中实实际际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象 u关联分
11、析关联分析： u研究某一等位基因（或性状）与某一种疾病相关联的程度研究某一等位基因（或性状）与某一种疾病相关联的程度称为称为关联分析关联分析；关联程度用相对风险（；关联程度用相对风险（RR）表示）表示u RR=ad/bc或或RR=(2a+1)(2d+1)/(2b+1)(2C+1)uRR=（P+C-）（P-C+） 例：例：u强直性脊椎炎（强直性脊椎炎（B27）RR=150u胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）（）（DQ8 RR=14） （DQ6 RR=0.02） DQ6/DQ8杂合时，抵抗发病最强。杂合时，抵抗发病最强。u风湿性关节炎：（风湿性关节炎：（DR4 RR=9）u系统性红
12、斑狼疮：（补体成分缺失）系统性红斑狼疮：（补体成分缺失）u小鼠组织相容性抗原系统小鼠组织相容性抗原系统H-2复合体复合体uH-2复合体位于复合体位于17号染色体，号染色体，0.3-1.5 cMu图图17-62、抗体遗传、抗体遗传u2.1 抗体及其多样性抗体及其多样性u抗体（抗体（antibody)，又称免疫球蛋白，又称免疫球蛋白u抗体具有高度特异性抗体具有高度特异性u抗体具有多样性抗体具有多样性u免免疫疫球球蛋蛋白白的的分分子子遗遗传传学学研研究究进进展展，得得力力于于一一种种多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤u2.2 免疫球蛋白的基本结构和类型免疫球蛋白的基本结构和类型u（1 1）免疫球蛋白的基本结构
13、）免疫球蛋白的基本结构uH链、链、L链链uH、L链链N端端可变区（可变区（V）： VH、VLu 高变区高变区u 骨架区骨架区u C端端恒定区（恒定区（C）：CH、CLuVH、VL的的高高变变区区在在三三维维结结构构上上形形成成抗抗原原结结合合部部位位，与与抗抗原决定簇互补原决定簇互补uC区：是区：是Ig分类和分型的依据分类和分型的依据uCH：三三个个功功能能区区CH1、CH2、CH3，其其中中CH1与与CH2之之间有一交链区间有一交链区u（2）免疫球蛋白类型）免疫球蛋白类型u根根据据重重链链恒恒定定区区（CH）结结构构上上的的不不同同，产产生生不不同同的的血血清清学学特性，并继之区分为许多类、
14、亚类特性，并继之区分为许多类、亚类u以以重重链链抗抗原原性性分分类类：分分为为、 、五五类类，相相应应的免疫球蛋白为的免疫球蛋白为IgG 、IgA、 IgM、 IgD、 IgEu同同一一类类可可分分若若干干亚亚类类，如如IgG分分为为IgG1、 IgG2、 IgG3、 IgG4，链分别是链分别是1、2、3、4u以轻链抗原性分型以轻链抗原性分型u根据恒定区，分为根据恒定区，分为Kappa()和和Lamda()型型u根根据据轻轻链链可可变变区区的的氨氨基基酸酸序序列列差差异异，链链可可分分为为1、 2 、3 、4亚型。亚型。2.3免疫球蛋白的基因组成免疫球蛋白的基因组成u（1）V区和区和C区分别由
15、两个基因编码区分别由两个基因编码u1965年年，W.Dryer和和J.Bennett提提出出了了“两两个个基基因因，一一个个多肽多肽”的假说的假说u（2）人类免疫球蛋白（）人类免疫球蛋白（Ig）的基因结构）的基因结构u重、轻链：重、轻链： Ig H、Ig、 Igu相应基因：相应基因：IGH、IGK、IGLuIGK：u人类人类2p12-11，总长，总长2Mbu图图17-8：90个个V基因（大约半数假基因）、基因（大约半数假基因）、5个个J基因、基因、1个个C基因基因uIGL：u人类人类22q11，总长，总长880kbu图图17-8： 60个个V基因（基因（30个功能基因）、个功能基因）、2个个V
16、PREB基因、基因、3个个IGLL基因、基因、7个个J基因和基因和7个个C基因基因uIGH：u位于位于14q32,总长总长1.3Mbu图图17-8：95个个V基因（基因（50个功能基因）、个功能基因）、 32个个D基因、基因、9个个J基因、基因、11个个C基因，另外在基因，另外在V基因之间还散布着另外的基因之间还散布着另外的23个个D基因基因uVH基因片段编码基因片段编码V区信号序列和区信号序列和CDR1、CDR2uDH基因编码第基因编码第3高变区（高变区（CDR3）的一部分）的一部分uJH基因编码第基因编码第3高变区的余下部分高变区的余下部分u轻链的轻链的CDR1、CDR2和大部分和大部分C
17、DR3由由V基因编基因编码，码，CDR3的其余部分由的其余部分由J基因编码基因编码u2.4 免疫球蛋白基因的表达免疫球蛋白基因的表达u（1）活性轻链基因的形成）活性轻链基因的形成u轻链胚系基因片段（轻链胚系基因片段（V、J、C），没有表达活性），没有表达活性uB细胞发育过程中经过重排，形成有表达活性的轻链基因细胞发育过程中经过重排，形成有表达活性的轻链基因u图图17-9 轻链轻链V-J-C基因的连接重排，基因的连接重排，V-J的拼接在的拼接在DNA水水平上，平上，VJ与与C的拼接发生在的拼接发生在RNA水平上水平上u（2）重链基因的重排）重链基因的重排u第第1步：步：D-J连接连接u第第2步：
18、步：V基因片段与基因片段与DJ基因片段连接，成为活性基因基因片段连接，成为活性基因u第第3步：转录及剪切，形成步：转录及剪切，形成CmRNAu（3）免疫球蛋白基因重排的机制）免疫球蛋白基因重排的机制u在在V基因基因3端、端、D基因两端、基因两端、J基因基因5端存在端存在DNA重排的识别信号。（重排的识别信号。（7聚体回文序列、聚体回文序列、9聚体回文聚体回文序列和间隔区）序列和间隔区）u实现重组拼接实现重组拼接u图图17-11 IG基因重排示意图基因重排示意图u2.5 免疫球蛋白基因的表达调控免疫球蛋白基因的表达调控u（1）等位排斥等位排斥(allelic exclusion)u抗抗体体基基因
19、因重重排排时时，一一对对同同源源染染色色体体中中，母母源源染染色色体体上上的的Ig基基因因重重排排时时，可可抑抑制制父父源源染染色色体体上上Ig基基因因重重排排而而不不表表达达，称为等位排斥称为等位排斥u基因重排是先重链、后轻链基因重排是先重链、后轻链u重链重排：重链重排：u先先D-J，再与，再与V连接连接uD-J连接往往最下游的连接往往最下游的D与最近的与最近的J结合概率最高结合概率最高u与与DJ（与（与D）片段最近的）片段最近的V片段优先参与重排片段优先参与重排u等位排斥发生在等位排斥发生在V与与DJ重排的阶段重排的阶段u轻链重排：轻链重排：u链先重排，重排成功，链先重排，重排成功，基因不
20、重排基因不重排u2条条染染色色体体上上的的链链重重排排无无效效，才才会会启启动动基基因因重重排排，称称为为轻链类型排斥轻链类型排斥u在人类、小鼠编码在人类、小鼠编码链的链的B细胞中发现在细胞中发现在基因下基因下游存在活跃重组的游存在活跃重组的RS序列（重组酶识别位置），序列（重组酶识别位置），介导介导C 或或J -C 的缺失，导致的缺失，导致基因重排失败。基因重排失败。uRS序列看作活化序列看作活化基因重排信号基因重排信号u（2）免疫球蛋白重链基因的类别转换）免疫球蛋白重链基因的类别转换u类别转换：类别转换：uH基因：先总是形成基因：先总是形成 V-D-JC基因基因u在对抗原的应答中，在对抗原
21、的应答中， V-D-J从从C转换到转换到C或其它或其它位置位置u转换只涉及重链恒定区转换只涉及重链恒定区u转换重排从转换重排从5端向端向3端方向进行端方向进行u转换的确切机制还不清转换的确切机制还不清u2.6免疫球蛋白多样性的遗传机制免疫球蛋白多样性的遗传机制u多个胚系基因片段的随机组合：多个胚系基因片段的随机组合：uH基因：基因：50V（23+32）D 9J（不计（不计C类别）类别）=24750u基因：基因：45V 5J=225u基因：基因：30V 7J=210u连接区的序列多样性连接区的序列多样性u连接区核苷酸的插入连接区核苷酸的插入 可可变变区区氨氨基基酸酸序序列列的的多多样样性性数数目
22、目大大于于种种系系基基因因中中VDJ或或VJ连接数目连接数目u体细胞突变（主要在体细胞突变（主要在V片段）片段）u轻链和重链的随机配对轻链和重链的随机配对u多样性多样性1010以上以上拓展 T细胞抗原受体（细胞抗原受体（TCR）u参与细胞免疫参与细胞免疫u细胞免疫机制：细胞免疫机制：u抗原肽与抗原肽与MHC分子（受体）结合分子（受体）结合 复合体复合体 u TCR所识别所识别 从而启动免疫反应。从而启动免疫反应。uTCR分子的结构和类型分子的结构和类型u异二聚体异二聚体 uTCR（、）uTCR（、 ）95%u、链均可链均可 分为三段分为三段uTCR基因基因结构和定位基因基因结构和定位uTCR基
23、因定位基因定位uTCR基因：可变区基因：可变区（V）片段片段u 多样性（多样性（D）片段片段u 连接基因（连接基因（J）片段片段u 保守基因片段（保守基因片段（C）u uTCR多样性的分子基础（体细胞的基因重排）多样性的分子基础（体细胞的基因重排）u多个胚系基因（多个胚系基因（germline gene)片段片段uVJ和和VDJ重排多样性重排多样性u连接机动性连接机动性u连接区核苷酸插入多样性连接区核苷酸插入多样性u、链组合多样性链组合多样性u（表17-9）链：链：5060（VJ至少）至少）=3000链：链：75313+7537（VDJ）至少）至少）=4500TCR ：3000 4500HLA基因图17-14
