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1、LOGO指指导教教师：杨丽娟娟 u 浅谈肿瘤的免疫治疗方法 u肿瘤的发病机理目前尚不十分清楚。一般认肿瘤的发病机理目前尚不十分清楚。一般认为：人体内存在两类基因，一是抑癌基因，一为：人体内存在两类基因，一是抑癌基因，一是促癌基因。通常二者处于平衡状态，在外界是促癌基因。通常二者处于平衡状态，在外界不良因素不断作用下（化学致癌因素、物理致不良因素不断作用下（化学致癌因素、物理致癌因素、病毒致癌因素等），二者平衡发生紊癌因素、病毒致癌因素等），二者平衡发生紊乱，出现异常细胞乱，出现异常细胞 并不断增殖而并不断增殖而 导致肿瘤导致肿瘤 的发生。的发生。 LOGO u人体的免疫状况与肿瘤的发生、发展、
2、转人体的免疫状况与肿瘤的发生、发展、转移及复发有着密切的关系。免疫系统是我移及复发有着密切的关系。免疫系统是我们人体的们人体的防御部队防御部队，它可以消灭外来的各，它可以消灭外来的各种有害微生物侵袭。亦时刻监视着我们体种有害微生物侵袭。亦时刻监视着我们体内有害细胞的生成，一旦发现异常的有害内有害细胞的生成，一旦发现异常的有害细胞（肿瘤细胞）立即进行消灭，清除。细胞（肿瘤细胞）立即进行消灭，清除。LOGO u免疫功能低下者易得肿瘤，其原因有以下几个方免疫功能低下者易得肿瘤，其原因有以下几个方面：面：u1、肿瘤细胞的、肿瘤细胞的免疫原性弱免疫原性弱。u2、肿瘤抗原被封闭。、肿瘤抗原被封闭。u3、肿
3、瘤诱发免疫抑制：肿瘤产生免疫抑制细胞，、肿瘤诱发免疫抑制：肿瘤产生免疫抑制细胞，肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。u4、肿瘤细胞漏逸，生长迅速，超越了机体抗肿、肿瘤细胞漏逸，生长迅速，超越了机体抗肿瘤免疫效应，使宿主不能有效清除瘤免疫效应，使宿主不能有效清除LOGO u通过人为的方法来恢复、增强人体免通过人为的方法来恢复、增强人体免疫功能，从而抑制或消除肿瘤生长的疫功能，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法，称为治疗方法，称为肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗。u肿瘤免疫治疗的肿瘤免疫治疗的最大优点最大优点是针对肿瘤细胞，是针对肿瘤细胞，即使是自然杀伤细胞（即使是自然杀伤细胞（natu
4、ral killer，NK）等非特异性杀伤细胞对肿瘤细胞的）等非特异性杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤性仍比正常细胞强，这对免疫功能已杀伤性仍比正常细胞强，这对免疫功能已受累还需要放、化疗的患者来说，尤为宝受累还需要放、化疗的患者来说，尤为宝贵。贵。 外科治疗放疗免疫治疗化疗目前的肿瘤治疗方案LOGO u在现代分子生物学和基因工程技术飞在现代分子生物学和基因工程技术飞速发展的推动下，免疫治疗日益受到速发展的推动下，免疫治疗日益受到重视，显示出良好的效果及应用前景，重视，显示出良好的效果及应用前景，成为世界公认肿瘤治疗的第四模式。成为世界公认肿瘤治疗的第四模式。 u不同人群的肿瘤易不同人群的肿瘤易患程度
5、不同，这与患程度不同，这与我们每个人自身免我们每个人自身免疫能力有着密切关疫能力有着密切关系，这也就是我们系，这也就是我们临床上常见肿瘤在临床上常见肿瘤在老年人和儿童高发老年人和儿童高发的原因。的原因。u还有一种情况是免疫力还有一种情况是免疫力正常的人亦能得肿瘤，如正常的人亦能得肿瘤，如年轻体壮的人亦得肿瘤，年轻体壮的人亦得肿瘤，这主要是肿瘤细胞逃脱了这主要是肿瘤细胞逃脱了我们的免疫监视。我们的免疫监视。LOGO u肿瘤的免疫治疗相关假说肿瘤的免疫治疗相关假说 1、免疫编辑假说、免疫编辑假说 2、获得性局部免疫豁免假说、获得性局部免疫豁免假说 3、双相调节假说、双相调节假说 LOGO 一、非特
6、异性免疫治疗一、非特异性免疫治疗u概念：指应用一些概念：指应用一些免疫调节剂免疫调节剂通过通过非特异非特异性性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。LOGO u优点：晚期肿瘤病人大多伴有免疫功能紊乱，在优点：晚期肿瘤病人大多伴有免疫功能紊乱，在手术切除肿瘤后，使用免疫增强药物有利于调整手术切除肿瘤后，使用免疫增强药物有利于调整机体的免疫功能，提高机体抗肿瘤作用，减少肿机体的免疫功能，提高机体抗肿瘤作用，减少肿瘤的复发。在肿瘤放疗和化疗以后，机体免疫功瘤的复发。在肿瘤放疗和化疗以后，机体免疫功能
7、受到明显损害，使用免疫增强药物可以促进机能受到明显损害，使用免疫增强药物可以促进机体免疫功能的恢复。体免疫功能的恢复。LOGO u参与药物：目前在肿瘤治疗中应用较多的参与药物：目前在肿瘤治疗中应用较多的如卡介苗，短小棒状杆菌，酵母多糖，香如卡介苗，短小棒状杆菌，酵母多糖，香菇多糖，菇多糖，OK432以及一些细胞因子如以及一些细胞因子如IL-2等均属于此类。等均属于此类。LOGO uIL2：IL2可引起可引起T淋巴细胞及大颗粒淋巴细胞增殖并淋巴细胞及大颗粒淋巴细胞增殖并产生肿瘤溶解活性，产生产生肿瘤溶解活性，产生IFN、TNF及及IL2受体受体(IL2R) 。IL2治疗最敏感的肿瘤是黑色素瘤及肾
8、治疗最敏感的肿瘤是黑色素瘤及肾癌。癌。uIFN可分为可分为、三型，具有广泛的生物学作用。三型，具有广泛的生物学作用。IFN治疗恶性肿瘤的作用与以下效应有关：抗增殖效应，诱导治疗恶性肿瘤的作用与以下效应有关：抗增殖效应，诱导细胞分化，上调肿瘤细胞的细胞分化，上调肿瘤细胞的MHC分子表达，降低原癌基因分子表达，降低原癌基因的表达，激活巨噬细胞等。的表达，激活巨噬细胞等。IFN可明显协同可明显协同IL-2的抗肿瘤的抗肿瘤作用。作用。u其它进入临床试验的细胞因子：目前已试用于临床治疗肿其它进入临床试验的细胞因子：目前已试用于临床治疗肿瘤的细胞因子尚有瘤的细胞因子尚有TNF、IL4、IL6、IL12等。
9、等。二、二、被动免疫治疗被动免疫治疗u肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。在机体内发挥治疗肿瘤作用。 目前主要有以下两大类：目前主要有以下两大类： （一）（一）抗肿瘤导向治疗抗肿瘤导向治疗 （二）（二）过继免疫疗法过继免疫疗法LOGO u参与药物：目前效果肯定的药物：干扰素、参与药物：目前效果肯定的药物：干扰素、白介白介、胸腺肽、胸腺肽、胸腺肽、胸腺肽1等。等。u其它如：香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖其它如：香菇多糖、猪苓多糖、酵母多糖等。等。LOGO （一）抗肿
10、瘤导向治疗（一）抗肿瘤导向治疗 利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞。目前根据所用的杀伤分子的性质不同，瘤细胞。目前根据所用的杀伤分子的性质不同，肿瘤的导向治疗可分为：肿瘤的导向治疗可分为：LOGO u放射免疫治疗（放射免疫治疗（radioimmunotherapy），将高能放），将高能放射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞；死肿瘤细胞；u抗体导向化学疗法（抗体导向化学疗法（antib
11、ody-mediated chemotherapy）,抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的史疫偶联物，可以将药物导向肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，的史疫偶联物，可以将药物导向肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，常用的有氨甲蝶呤（常用的有氨甲蝶呤（MTX）、阿霉素等；）、阿霉素等；LOGO u免疫毒素疗法（免疫毒素疗法（immunotoxintherapy），将毒素与），将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。强杀伤活性。u常用的毒素有两类：一类是植物毒素，包括篦麻籽毒素常用的毒素有两类：一类是植物毒素，
12、包括篦麻籽毒素（RT）、相思子毒素（）、相思子毒素（abrin）、苦瓜毒素（）、苦瓜毒素（MD）等。）等。另一类是细胞毒素，包括白喉毒素（另一类是细胞毒素，包括白喉毒素（DT）、绿脓杆菌外毒）、绿脓杆菌外毒素（素（PE）。）。LOGO （二）过继免疫疗法（二）过继免疫疗法u继承免疫治疗（继承免疫治疗（AIT）：又称过继免疫治疗）：又称过继免疫治疗（adoptive immunotherapy）是取对肿瘤）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤者，或取患有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使
13、其在患者体内发挥肿瘤作用。入患者体内，使其在患者体内发挥肿瘤作用。LOGO u LOGO u目前目前过继免疫疗法的效应细胞具有异质性如过继免疫疗法的效应细胞具有异质性如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activated killercells,LAK)和肿瘤浸润性淋巴细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lympbocytes,TIL)等都在杀伤肿瘤细胞中起等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。作用。LOGO u淋巴因子激活的杀伤细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）是外周血淋巴细胞在体是外周血淋巴
14、细胞在体外经过外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性，有人认为限制性，有人认为LAK细细胞主要成分是胞主要成分是NK细胞。它具有广普的抗肿瘤活性，所以杀细胞。它具有广普的抗肿瘤活性，所以杀瘤谱更广，可杀伤瘤谱更广，可杀伤NK细胞所不能杀伤的肿瘤细胞。对全身细胞所不能杀伤的肿瘤细胞。对全身各部位肿瘤有较好疗效，对预防肿瘤的转移和复发有较好各部位肿瘤有较好疗效，对预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。另外，在杀伤肿瘤细胞的同时，可以显著改善患的效果。另外，在杀伤肿瘤细胞的同时，可以显著改
15、善患者的全身症状，恢复患者骨髓功能，可表现为患者面色红者的全身症状，恢复患者骨髓功能，可表现为患者面色红润，食欲增进，体力改善，症状减轻，精神状态好转。润，食欲增进，体力改善，症状减轻，精神状态好转。LOGO u肿瘤浸润性淋巴细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞（T I L细胞）细胞）是从实体肿瘤组织中分是从实体肿瘤组织中分离得到的淋巴细胞，是自体肿瘤特异性杀伤细胞。经体外离得到的淋巴细胞，是自体肿瘤特异性杀伤细胞。经体外IL-2培养后可获得比培养后可获得比LAK细胞更强的杀伤活性。细胞更强的杀伤活性。CTL是是TIL细胞的主要成分。但因耗时费力、容易污染、不易培养细胞的主要成分。但因耗时费力、容易污染、
16、不易培养扩增等而难以广泛应用扩增等而难以广泛应用u目前已将目前已将LAK细胞，细胞，TIL与与IL-2合用对临床治疗晚期肿瘤合用对临床治疗晚期肿瘤患者，对于某些类型肿瘤患者如黑色素瘤、肾细胞癌确有患者，对于某些类型肿瘤患者如黑色素瘤、肾细胞癌确有一定治疗效果一定治疗效果LOGO 三、主动免疫（三、主动免疫（ASI）：）：u概念：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的概念：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发以治疗肿瘤的方法阻止肿瘤的生长、扩散和复发以治疗肿瘤的方法u应用前提：肿瘤抗原能刺
17、激机体产生免疫反应。应用前提：肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。LOGO u参与药物：目前最常用的肿瘤疫苗：根据参与药物：目前最常用的肿瘤疫苗：根据制备方法不同可分为多肽疫苗、核酸疫苗、制备方法不同可分为多肽疫苗、核酸疫苗、含蛋白疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、含蛋白疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等。疫苗等。LOGO u肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过疫苗接要不是用于肿瘤的预防，而是通过疫苗接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤。对手术后清除微小转移灶和隐匿灶，瘤。对手术后清除微小转
18、移灶和隐匿灶，预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。预防肿瘤的转移和复发有较好的效果。LOGO u分类：分类： （一）活瘤苗（一）活瘤苗 由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。定的危险性，较少用。LOGO（二）减毒或灭活的瘤苗（二）减毒或灭活的瘤苗 自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，丝裂霉素自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，丝裂霉素C，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。LOGO （三）异构的瘤苗（三）异构的瘤苗自体或同种肿
19、瘤细胞经过碘乙酸盐，神经自体或同种肿瘤细胞经过碘乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗应用作疫苗应用LOGO （四）基因修饰的瘤苗（四）基因修饰的瘤苗将某些细胞因子的基因或将某些细胞因子的基因或MHC类抗原分子的基类抗原分子的基因，粘附分子如因，粘附分子如B7基因等转移入肿瘤细胞后，可基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤苗在实验动物研究中，取得了肯定的效化的肿瘤苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果果LOGO （五）抗独特型抗体（五）抗独特型抗体抗独特型抗体是抗原的内影像，可代替肿瘤抗原抗独特型抗体是抗原的内影像，可代替肿瘤抗原进行主动免疫。目前已用于治疗进行主动免疫。目前已用于治疗B淋巴细胞瘤。淋巴细胞瘤。 谢谢老师以及同学们谢谢老师以及同学们的观看！的观看！欢迎大家提出问题共欢迎大家提出问题共同探讨！同探讨！研究框架（研究框架（1）u研究的展开思路研究的展开思路和论文结构和论文结构u右边是一个例子右边是一个例子
