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1、RARA治疗的温故知新谈传治疗的温故知新谈传统统DMARDSDMARDS的地位的地位类风湿关节炎的早期诊断理念类风湿关节炎的达标治疗理念风湿科医生应负责风湿科医生应负责 RARA的诊治的诊治风湿科医生和患者共同明确最佳诊治为目标风湿科医生和患者共同明确最佳诊治为目标医疗费用及相关费用均应该被考虑在内医疗费用及相关费用均应该被考虑在内类风湿关节炎的达标治疗理念?MTX与与LEFRA治疗的里程碑治疗的里程碑类风湿关节炎的治疗药物传统的DMARDs传统的DMARDsArthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625639类风湿关节炎的
2、分层达标治疗理念类风湿关节炎的分层病情轻？重？轻？重？轻？重？轻？重？类风湿关节炎的分层预后好？坏？好？坏？好？坏？好？坏？小分子DMARDs仍然是目前RA治疗的主流传统DMARDs主导不同严重程度的类风湿关节炎的治疗在本次调查研究中，约75的类风湿关节炎患者接受传统DMARDs治疗Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.712.223
3、.53.90.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.436.15.30.2SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Tota
4、l189.1234.0275.4232.7KOLPerspective“We use traditional DMARDs for ordinary arthritis even without a diagnosis. Therefore anyone who has some inflammation in rheumatoid arthritis gets a DMARD.”EU key opinion leaderRheumatoidarthritis-RisingcompetitionbylineandseverityMTXMTX疾病活动度高中低246且246否有病程(月)预后不良指
5、征LEFLEFMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXLEFLEFHCQHCQLEFLEFMINMINMINMINSSZSSZMTX+HCQMTX+HCQHCQ+SSZHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+LEFMTX+HCQMTX+HCQSSZSSZ来氟米特指南推荐（ACR2008指南）非生物制剂非生物制剂DMARD治疗建议治疗建议Arthritis Rheum 2008, 59:762-784免疫调节作用：抑制NF-B的表达 by Y. Aikawa et al. Inflamm. res. (2002) 抑制B淋巴细胞产生的免
6、疫球蛋白-by Tanaka K, et al (2003). 抑制炎症因子的产生：IL-1，IL-6, IL-17,TNF etc. -by Tanaka K, et al(1992). Kawakami A, et al(1999). Aikawa Y, et al(2002). Du F, et al (2008)独特的骨保护作用：促进成骨细胞分化:目前发现的唯一促进成骨细胞分化的DMARD by Kuriyama K, et al, (2002)抑制破骨细胞生成by H. Murao , et al, (2012) 抑制金属蛋白酶MMP-1，MMP-3，保护关节软骨 by Du F,
7、et al, (2012) 艾拉莫德结构式艾拉莫德作用机制：艾拉莫德作用机制：艾拉莫德与MTX的联用依据滑膜细胞艾拉莫德选择性下调FLS的IL-17信号通路，而不影响IFN-；而MTX抑制IFN-，却不抑制IL-17信号；淋巴细胞艾拉莫德抑制B细胞的增殖活化，但对T细胞的作用弱于MTX骨细胞艾拉莫德抑制成熟破骨细胞的骨吸收作用，上调Oxs，促进成骨细胞分化艾拉莫德和MTX的作用靶点不同，联合应用可具有协同互补作用：研究发现，艾拉莫德+MTX治疗24周，对主要疗效指标的改善作用显著优于安慰剂+MTX组（即单用MTX）P0.001P0.001P0.0115研究发现，二者联用52周的ACR20与24
8、周相似，但ACR50和ACR70的改善显著优于24周缓 解 率 (%)NS：无显著性NSP=0.003P=0.048IGU + MTX16甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs的核心药物，处方医生也是将甲氨蝶呤作为首选，基于以下的理由：给药方便，副作用小，价格便宜，有效率高2010年传统DMARDs在1-4线治疗中各类药物使用的比例Rheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity来氟米特=甲氨蝶呤Long-termefficacyofleflunomideondiseaseactivi
9、tyandinhibitionofjointdamage:retrospectivecomparisonwithmethotrexateforJapaneserheumatoidarthritispatients.ModRheumatol.2009;19(5):513-21.回顾性研究：比较了分别用LEF和MTX治疗大约3年的RA病人，用DAS28-ESR比较它们在延缓关节损伤和改善临床症状方面的治疗效果。日本临床实践发现，与MTX标准治疗相比，LEF有明显的临床和放射学改善分组n平均剂量平均病程（年）平均DAS28-ESR评分单用LEF2916.1mg/日7.15.79单用MTX或联用其他D
10、MARDs267.4 mg/周6.95.69LEF对放射学有明显改善ModRheumatol.2009;19(5):513-21.图1. 治疗前后DAS28-ESR图2. 评分年变化的累积概率图. LEF对放射学较MTX有明显改善分组n平均剂量平均病程（年）平均DAS28-ESR评分单用LEF2916.1mg/日7.15.79单用MTX或联用其他DMARDs267.4 mg/周6.95.69MTXMTX疾病活动度高中低246且246否有病程(月)预后不良指征LEFLEFMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXLEFLEFHCQHCQLEFLEFMINMINMINMINSSZ
11、SSZMTX+HCQMTX+HCQHCQ+SSZHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+LEFMTX+HCQMTX+HCQSSZSSZ来氟米特指南推荐（ACR2008指南）非生物制剂非生物制剂DMARD治疗建议治疗建议Arthritis Rheum 2008, 59:762-784生物制剂生物制剂RA治疗的里程碑治疗的里程碑传统的DMARDs联合Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 625639传统的DMARDs联合传统的DMARDs联合多中心RCT研究，24周MTX 10-20mg
12、/w；LEF 100mg3d20mg/dKremeretal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-33LEF+MTX联合效果优于MTX单用P0.001P0.001P=0.015CombinationLeflunomideandMethotrexate(MTX)TherapyforPatientswithActiveRheumatoidArthritisFailingMTXMonotherapy:Open-LabelExtensionofaRandomized,Double-Blind,PlaceboControlledTrial.J.Rheumatol.2004Aug
13、;31(8):1521-31.LEF+MTX联合优于MTX单用; 有效治疗MTX治疗失败的RA患者图1. 双盲和开放阶段的试验设计。 * 下列4条中有3条定义为疾病活动： 9个疼痛关节； 6个肿胀关节； 45分钟晨僵；ESR 28mm/hCombinationLeflunomideandMethotrexate(MTX)TherapyforPatientswithActiveRheumatoidArthritisFailingMTXMonotherapy:Open-LabelExtensionofaRandomized,Double-Blind,PlaceboControlledTrial.J
14、.Rheumatol.2004Aug;31(8):1521-31.A.0-24周之间ITT人群（n=263）（Kremer, et al 2002） LEF+MTX联合优于MTX单用; 有效治疗MTX治疗失败的RA患者图2. ACR 20响应比例：B.24-48周之间继续开放阶段治疗的患者（n=192）LEF+MTX联合优于MTX单用LEF和MTX联合有效治疗传统DMARDs效果不好的RA患者Leflunomideandmethotrexatecombinationtherapyindailyclinicalpractice.AnnRheumDis2006;65:833834.图1. 接受来氟
15、米特治疗30个月后的治疗持续时间和患者百分比全部的接受LEF治疗的患者队列（n=60n=37）LEF和MTX联合治疗（n=40n=26）LEF单治疗（n=20n=11）此外，MTX剂量也逐渐减少， 14 (35%) 患者剂量减少，另外11 (27.5%) 患者停用MTX支持两药联合用药的有益效果表1. 实验室检测肝酶升高MTXMTX与与LEFLEF治疗的安全性治疗的安全性ARD.2010.69(1):4347.MTX+LEF治疗肝损害的风险性高于MTX或LEF单药治疗风险大小与MTX剂量有关：MTX 10-17.5 mg/周时，OR=2.91；MTX 20 mg/周时，OR=3.98MTXMTX与与LEFLEF治疗的安全性治疗的安全性来氟米特RA治疗的基石TGP?来氟米特与MTX的起始联合总结早期分层快速持续达标早期分层快速持续达标总结挑战类风湿关节炎1.如何提高RA治疗依从性？2.RA个体化治疗方案如何把握？3.RA治疗中如何减药或加药？4.难治性RA不能选择生物制剂的患者，如何制定治疗方案？5.RA并发症及药物导致的并发症治疗？6.RA的复发率？?结束！结束！
