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1、第十三章第十三章 细胞分裂与细胞周期细胞分裂与细胞周期 Cell Division and Cell CycleXiao Yong-qing 肖永清 中山大学中山医学院生物教研室 1细胞分裂 （Cell Divsion） 细胞分裂细胞分裂(cell division)无丝分裂(amitosis) 少见有丝分裂(mitosis) 主要发生在体细胞减数分裂(meiosis) 生殖细胞成熟阶段2无丝分裂是细胞增殖的特殊方式无丝分裂是细胞增殖的特殊方式 无丝分裂(amitosis)常见于低等动物。在动物上皮、结缔组织和肌细胞、骨细胞中也发现有。细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 无丝分裂简
2、要过程：核增大DNA复制，进入分裂后，染色质不凝集，核保持完整、拉长呈哑铃状，肌动蛋白丝组成的无丝分裂装置将核断开形成个核，胞质也环状缢缩，形成两个子细胞。不利于倍增的遗传物质等分给细胞3有丝分裂有丝分裂（mitosis） 是体细胞分裂的主要方式细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂细胞通过有丝分裂器有丝分裂器（包括中心体和各种纺锤体微管形成的纺锤体），将复制的遗传物质精确地分到两个子细胞，并伴随胞质分裂。这个过程保证了遗传物质的稳定性。有丝分裂过程的主要事件：核膜的崩解和重建；染色质凝聚形成染色体、染色质的重新形成；纺锤体的形成和染色体的运动；细胞质的分裂分为前、中、后、末
3、期，持续时间约0.5-2小时4前期前期 (prophase) 染色质凝集成染色体，核膜破裂、核仁缩小解体，分裂极确定、纺锤体形成细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 前期 染色质螺旋化并发生凝集 是进入前期的标志。 2条并列的染色单体由着丝粒相连，着丝粒两外侧有动粒，是微管的附着部位。5细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 前期核仁中的DNA缩回各自所属的染色体， rRNA合成停止，核仁中的蛋白质和RNA分散在胞质，核仁逐渐解体消失。 核膜下的核纤层蛋白磷酸化核纤层解体核纤层蛋白A、B、C 核膜小泡-核纤层B，分散到胞质中。6两个中心体（centroso
4、mes），继续移向两极。 细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 前期 每一中心体由一对中心粒（centrioles） 中心体是微管的组织中心之一，能发出大量微管，这些微管与中心体一起被称为星体 (aster) 马达蛋白以星体微管作为轨道，利用ATP水解能沿微管移动，由此牵引两个子中心体分离，分别移向细胞两极7纺锤体 (spindle) 出现于前期末，由星体微管、动粒微管、和重叠排列的极间微管组成。细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 前期极间微管动粒微管星体微管染色体中心粒前期末，染色体凝集程度增高，在动粒微管牵拉下，染色体逐渐移向赤道面，即染色体列队。
5、8中期中期 (metaphase) 的主要标志是染色体高度凝缩，并非随机排列在赤道面上。从侧面看，染色体排列成线状；从极面看，染色体排列成菊花状 细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 中期每个动粒可结合数十根微管纺锤体处于动力平衡状态 染色体两个动粒的微管长度相等 纺锤体赤道面直径变小，两极距离增长染色体最大程度凝集，使姐妹染色单体易于分离9后期后期(anaphase) 着丝粒分开，姐妹染色单体分离。并向细胞两级迁移。细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 后期着丝粒分裂，染色体分离成两条染色单体，分别被动粒微管拉向两极。后期A，动粒微管不断缩短，带动染色
6、体向两极。染色体两臂的移动常滞后于动粒，因此常可见形态上V形、J形或棒形的染色体后期B，极间微管增长、彼此滑动，星体微管向外的作用力，均使两极进一步分开染色单体的向两极的运动还与马达蛋白的作用有关 10末期末期 (telophase) 子代细胞核形成与胞质分裂。细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 末期染色体簇集在纺锤体两极；组蛋白H1去磷酸化，染色体开始解旋；RNA合成恢复，核仁重新形成两个子代核形成分散的核膜小泡向染色体表面聚集、融合，在每条染色体周围形成双层核膜，核孔重新组装核纤层蛋白去磷酸化，重新形成核纤层，并连接于核膜上高尔基体和内质网重新形成，胞质分裂形成两个子
7、细胞11收缩环中的肌动蛋白和肌球蛋白组成的微丝束，通过互相滑动使收缩环不断缢缩，细胞膜内陷形成分裂沟 (cleavage furrow)分裂沟至中体时，细胞断裂，胞质分裂完成纺锤体的位置决定细胞的大小胞质分裂和核分裂并不一定同时完成细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂 胞质分裂胞质分裂胞质分裂后期或末期初，中部质膜下方，出现由大量肌动蛋白和肌球蛋白聚集形成的环状结构，即收缩环(contractile ring)纺锤体解聚，残存的微管、囊泡聚集于子代细胞核之间的细胞中部，称为中体12有丝分裂的变异形式有丝分裂的变异形式封闭式有丝分裂（closed mitosis） 在整个细胞
8、分裂过程中，核膜保持完整，纺锤体形成、染色体分离等活动均发生在细胞核里。如 许多单细胞生物：酵母、 黏菌等开放式有丝分裂(open mitosis) 如前所述细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 有丝分裂13减数分裂减数分裂（meiosis）发生于有性生殖细胞的成熟过程中，DNA复制一次，细胞连续分裂两次。其细胞遗传物质减半，形成具有单倍体遗传物质的配子细胞生殖细胞在早期原始阶段主要是通过有丝分裂进行增殖减数分裂分为第一次减数分裂（减数分裂 I ）和第二次减数分裂（减数分裂 II ） 。细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂14前期前期I (prophase I)
9、持续时间长，不同种属变化很大。此期染色体凝集、同源染色体交换细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂I 前期I细线期细线期(leptotene) 核增大，核仁明显，同源染色体配对、呈细线状偶线期偶线期(zygotene) 染色体端粒丛集在核被膜一侧的内表面，使染色体看上去像一个花束；电镜下可见同源染色体形成联会复合体(synaptonemal complex, SC)，呈拉链状15SC的装配最早发生于细线期，在偶线期完成。 SC 单体从胞质进入胞核，与染色体结合在姐妹染色单体之间、沿染色体全长，聚合成一条侧生成分(lateral element) 的轴心偶线期初，同源姐妹染色体
10、单体靠近，各自沿其侧生成分的轴心垂直方向产生纤维细丝，形成SC中间区SC使同源染色体紧密配对SC的形成可能还有DNA的参与现在认为，SC不是遗传重组所必需的，而是作为一种支架，让相互作用的染色单体完成交换细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂I 前期I16电镜下可见许多直径100nm左右的高电子密度小体，不规则分布在SC 的中央，称为重组小结重组小结(recombination nodule)，它含有一些酶装置，促进遗传重组合成特有组蛋白进行少量DNA合成，即 P-DNA，在交换过程中，在修复、连接方面起作用粗线期粗线期 (pachytene) 始于同源染色体联会之后，染色体
11、进一步浓集，同源染色体之间出现染色体片段的交换和重组细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂I 前期I17SC 的的侧生部分侧生部分和和中间部分中间部分。侧生部分的两外侧为同源染色体DNA。同源染色体通过SC连接，含有4条染色单体，称四分体四分体(tetrad)，也称二价体二价体(bivalent)。中间部分中央电子密度密集侧生成分与中央部分以横向的L-C细纤维丝相连除去染色体纤维后的SC 电镜图细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂I 前期I18 每个染色体至少有一个交叉。交叉结与重组小结在数量上相等此过程中，二价体可呈现V、8、X、O等形状双线期双线期 (
12、diplotene) 始于SC解体。细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂I 前期I染色体继续浓缩，与核膜脱离，SC消失，同源染色体四分体结构非常清晰，父源和母源的各一条染色单体之间，仅保留一些联结点，称交叉(chiasmata)，交叉的位置不断向染色体两端移动，交叉数量也减少，直至消失，这个过程成为交叉端化（chiasma terminalization）19双线期是卵母细胞发生最漫长的一个时期，此期代谢活动非常频繁。灯刷染色体，大量 RNA合成。人卵细胞此期可停留几十年终变期终变期(diakinesis) 染色体继续浓集，同源染色体重组完成终变期末，交叉仅存于染色体端部或
13、完全消失四价体分散在核中，核膜、核仁逐渐消失中心体开始移向两极形成纺锤体纺锤体伸向核区，染色体向赤道面移动细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion） 减数分裂I 前期I20中期中期I (metaphase I) 染色体排列在赤道面上。动粒微管与姊妹染色单体的一侧相连后期后期I (anaphase I)同源染色体分离，父源和母源的染色体随机组合，被拉向两极末期末期I (telophase I) 染色体到达细胞两极，胞质分裂，形成两个子细胞。减数分裂减数分裂II 减数分裂I完成后，新生子细胞经过短暂的间期即进入减数分裂II，过程与有丝分裂似:核膜崩解，染色体凝集，排列在赤道面上，动粒微管与姊妹
14、染色单体的两侧相连，姊妹染色单体分离，形成两个染色体数目减半的子细胞。脊椎动物的卵母细胞的减数分裂II 停滞在中期停滞在中期II，只有在卵受精后才能解除细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion）21受精次级卵母细胞初级卵母细胞卵极体极体卵原细胞生长与分化有丝分裂（几个世代）精原细胞生长减数分裂初级精母细胞次级精母细胞精细胞分化4个精细胞卵子发生精子发生脊椎动物配子形成过程：精子与卵子形成的比较脊椎动物配子形成过程：精子与卵子形成的比较细胞分裂细胞分裂 （Cell Divsion）22细胞周期及其调控细胞周期及其调控细胞周期细胞周期(the cell cycle)是指细胞从上一次有丝分裂有丝
15、分裂结束到下一次有丝分裂结束所经历的过程。可分为：G1期(gap phase I) S期(synthesis phase)G2期(gap phase II )M期(mitosis phase) G0期 细胞暂时离开细胞周期。细胞转化为G0期 多发生在G1期。 G0期 细胞一旦得到信号，会返回细胞周期。终末分化细胞 23细胞周期各时相的动态变化与生物大分子的合成细胞周期各时相的动态变化与生物大分子的合成 细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期G1期期 (gap phase I)）是细胞生长和DNA合成准备期。主要生化事件：大量合成RNA和蛋白质 多种蛋白磷酸化 如组蛋白。 磷酸化的H1将促进
16、G1晚期染色体结构的重排膜转运作用活跃24 S期期(synthesis phase) DNA合成期。 主要生化事件：细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期 DNA合成启动 一般CG含量高的DNA先复制，AT含量高的序列后复制。 常染色质复制在先，异染色质复制 如 雌性哺乳动物凝缩的X后复制，呈常染色质状态的X先行复制组蛋白组蛋白合成的主要时期组蛋白持续磷酸化中心粒复制完成25 G2期期 为有丝分裂作准备。主要生化事件：细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期合成细胞进入M期所必需蛋白的mRNA，主要有 促有丝分裂因子(MPF) 合成微管蛋白 为M期组装纺锤体准备材料除了一部分与周期调控密
17、切相关的蛋白外，细胞蛋白质合成也几乎全部停止0.3%的DNA复制M期期(mitosis phase) 细胞进行有丝分裂26细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖激酶构成细胞周期调控的核心细胞周期蛋白细胞周期蛋白(cyclins) 其浓度随细胞周期进程有规律地升降。真核生物的cyclin是一类功能相似的同源蛋白，由一个相关基因家族编码 均含有一段氨基酸组成的保守的细胞周期蛋白框，约有100aa 组成，可与Cdk（ cyclin依赖性激酶）结合S期和M期的cyclins（ 如 cyclin A、
18、 cyclin B）还含有破坏框特殊序列，为中期以后cyclin A、 cyclin B的快速降解发挥作用G1期cyclins无破坏框，但可以通过其C末端的一段PEST序列的介导发生降解27细胞周期依赖性蛋白激酶细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent kinase,Cdk）为一类必须与cyclin结合后才具有激酶活性的蛋白激酶，通过磷酸化多种与细胞周期相关的蛋白质，Cdk可在细胞周期调控中起关键作用。细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控现已被鉴定的Cdk为Cdk1-8因cyclin在细胞周期中不断地被合成、降解，Cdk对蛋白质磷酸化的作用也呈周期性变化。Cdk28
19、Cdk激酶的活性需要在cyclin及磷酸化双重作用下才能被激活Cdk的活性受到三个方面的调节 cyclin， Cdk抑制因子（Cdk inhibitor, CKI）的抑制作用。哺乳类CKI可分为CIP/KIP和INK4两大家族。属于CIP/KIP的有p21Cip/Waf1、p27Kip1、p57kip，属于 INK4的有 p16INK4、p15INK4、p18INK4 Cdk自身一些特殊位点磷酸化或去磷酸化可调节Cdk的活化或失活。 因Cdk作用的时期不同，可分为，G1、G1/S、M期Cdk细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控29Cyclin-Cdk的调控作用的调控作用 Cycli
20、n-Cdk是细胞周期调控体系的核心，其周期性的形成及降解，引发了细胞周期进程中特定事件的出现，促成了G1期S期、G2期M期、分裂中期向后期 等关键过程不可逆的转换。G1期中期中Cyclin-Cdk复合物的作用复合物的作用： S期中期中Cyclin-Cdk复合物的作用复合物的作用G2期期M期中期中Cyclin-Cdk复合物的作用复合物的作用 M期中期中 cyclin-Cdk复合物的作用复合物的作用细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控30细胞周期检测点监控细胞的行为细胞周期检测点监控细胞的行为细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控细胞中存在一系列监控系统，对细胞中发生的重要时
21、间以及出现的故障加以检测，只有当这些事件完成或故障修复后才允许细胞周期进一步运行，该监控系统即为检测点（check-point）或叫限制点。包括：未复制检测点、纺锤体组装检测点、染色体分离检测点、DNA损伤检测点。31细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控 未复制检测点未复制检测点 DNA损伤检测点损伤检测点 纺锤体组装检测点纺锤体组装检测点 染色体分离检测点染色体分离检测点 DNA损损伤检伤检测点测点 DNA损伤损伤检测点检测点磷酸化Tyr15和Tyr14位点去磷酸化磷酸化一系列蛋白 DNA损损伤检伤检测点测点Mad2-动粒，活化，与cdc20附着使其失活；所有动粒与微管结合后，M
22、ad2停止结合动粒，失活32CYCLIN-CDK复合体 脊椎动物 芽殖酵母CYCLINCDKCYCLINCDKG1-Cdkcyclin D*Cdk4, Cdk6Cln3Cdk1*G1/S-Cdkcyclin ECdk2Cln1,2Cdk1S-Cdkcyclin ACdk2Clb5,6Cdk1M-Cdkcyclin BCdk1*Clb1,2,3,4Cdk1*哺乳类中有3种D cyclins，即cyclinD1, cyclinD2, cyclinD3*在脊椎动物和裂殖酵母，Cdk1原名都叫Cdc2，而在芽殖酵母中其原名叫Cdc28细胞周期及其调控细胞周期及其调控 细胞周期的调控33小小 结结掌握（重点）有丝分裂的意义 有丝分裂 各时期主要特点和生化事件减数分裂的意义 减数分裂前期的主要特点和生化事件细胞周期概念 G1期、S期、G2期的主要生化事件 细胞检测点的概念 及其在细胞周期的主要位点 熟悉 无丝分裂的特点及发生细胞 封闭式有丝分裂 减数分裂全过程了解细胞周期调控34
