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1、海洋海洋药物药物2121世纪人类社会面临着世纪人类社会面临着“人口剧增、资源人口剧增、资源匮乏、环境恶化三大问题的严峻挑战。匮乏、环境恶化三大问题的严峻挑战。随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向随着陆地资源的日益减少，开发海洋，向海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到海洋索取药用资源变得日益迫切，已受到各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大各国政府的普遍重视。我国是一个海洋大国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国国，有丰富的海洋生物资源，然而，我国有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起有关海洋天然产物和海洋药物的研究因起步较晚，还远远落后于一些兴旺国家。我步较晚，还远远落后于一些兴旺国家。我们如何在未
2、来的海洋资源研究领域中占据们如何在未来的海洋资源研究领域中占据一席之地？一席之地？海洋面积约占地球外表积的海洋面积约占地球外表积的71%71%左右，左右，有有3.63.6亿平方公里。海洋是生命之源，亿平方公里。海洋是生命之源，其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生其中蕴涵着丰富的生物资源，这些生物分属于物分属于4949个门，数量达个门，数量达2020余万种，余万种，其中有许多种类是海洋中特有的。其中有许多种类是海洋中特有的。“向海洋进军，从海洋中索取更多的药向海洋进军，从海洋中索取更多的药用资源以供人类的需求亦已成为世用资源以供人类的需求亦已成为世界各国政府和人民的共识。界各国政府和人民的共识。 一
3、、海洋药物的概念一、海洋药物的概念 海洋药物是指以海洋生物为药源，运用海洋药物是指以海洋生物为药源，运用现代科学方法和技术，研制而成的药。现代科学方法和技术，研制而成的药。按我国现行的按我国现行的?新药审批方法新药审批方法?海洋药物可以分为海洋药物可以分为三大类品种：三大类品种：中药：海洋中药是在中医药理论指导下将海洋中药：海洋中药是在中医药理论指导下将海洋药用生物按我国新药审批要求研制成的中药。大药用生物按我国新药审批要求研制成的中药。大多情况下，海洋药用生物按其性味和成效，多与多情况下，海洋药用生物按其性味和成效，多与其他中药材配伍成复方中药；其他中药材配伍成复方中药；化学药：采用化学的方
4、法，从海洋生物中提取、化学药：采用化学的方法，从海洋生物中提取、别离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化别离、纯化得到的生物活性成分作为药物先导化合物，然后经合成或半合成方法研制而成的侮洋合物，然后经合成或半合成方法研制而成的侮洋药物，在分类上属于化学药；药物，在分类上属于化学药；生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞生物制品：采用基因工程、蛋白质工程、细胞工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物工程和发酵工程等生物技术从海洋生物和微生物中获得的海洋药物，在分类上属于生物制品类药中获得的海洋药物，在分类上属于生物制品类药物。物。药源问题瓶颈因素药源问题瓶颈因素二、海洋生物制药的开展二、海
5、洋生物制药的开展简史和现状简史和现状1. 1. 国际方面国际方面 v1951年Bergman等开展了对天然海洋产物的研究v1967年美国召开首次海洋药物国际学术会议，标志着海洋生物制药研究国际范围大合作的开始 v20世纪60年代末到70年代初，海洋药物的研究出现了第一个高潮v到80年代，研究结果却不尽人意v80年代后期，重新成为世界的热点和焦点v 进入20世纪90年代，投入巨资开展海洋生物药物及其它海洋生物技术 v美国最早开展了海洋生物活性物质的研究v随后各国学者相继开展了海洋生物抗肿瘤、抗病毒、抗艾滋病等活性成份的研究v美国还在1998年成立了海洋生物产品工程中心，其主要任务是开展生物工程技
6、术，生产以海洋产物为根底的化学品、药品、水产品 2 2 国内方面国内方面1 1、公元前、公元前10271027年，年，? ?尔雅尔雅? ?姬周揭示了海洋生物在疗病过程中的作用姬周揭示了海洋生物在疗病过程中的作用2 2、约公元前三世纪，、约公元前三世纪，? ?黄帝内经黄帝内经? ?：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯：乌贼骨做丸，饮以鲍鱼汁治血枯3 3、? ?神农本草经神农本草经?,?,?本草纲目本草纲目?,?,?本草纲目拾遗本草纲目拾遗? ?收录海洋药物收录海洋药物110110余种余种4 4、19771977年出版的年出版的? ?中草药大辞典中草药大辞典? ?载药载药57675767味，其中海洋药物
7、味，其中海洋药物144144种种128128味味5 5、19931993年出版的年出版的? ?中国海洋药物辞典中国海洋药物辞典? ?收录海洋药物收录海洋药物16001600条，包括，海洋动物条，包括，海洋动物药物药物14311431条，海洋藻类药物条，海洋藻类药物125125条，矿物药物条，矿物药物6 6条，其他特殊生物活性的化条，其他特殊生物活性的化学成分药物学成分药物3838条条 6 6、近年来，国内别离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。、近年来，国内别离得到海洋天然产物数百个，很多是新结构化合物。7 7、投放市场的海洋药物有数个、投放市场的海洋药物有数个( (藻酸双酯钠、甘糖酯
8、、烟酸甘露醇等藻酸双酯钠、甘糖酯、烟酸甘露醇等) )；假设；假设干个候选药物正在进行临床研究干个候选药物正在进行临床研究( (泼力沙滋、泼力沙滋、D-D-聚甘酯、几丁糖酯、聚甘酯、几丁糖酯、K001K001等等) )。三三 海洋药物研究开发的特点海洋药物研究开发的特点v1. 1. 种类繁多，结构特意；种类繁多，结构特意；v2. 2. 活性强；活性强；v3. 3. 海洋药物开发难度较大海洋药物开发难度较大( (样品采集难，含样品采集难，含 v 量一般很少，样品保存、别离难量一般很少，样品保存、别离难) )、海洋抗癌药物研究、海洋抗癌药物研究、海洋心脑血管药物研究、海洋心脑血管药物研究 、海洋抗菌
9、、抗病毒药物研究、海洋抗菌、抗病毒药物研究 、海洋消化系统药物研究、海洋消化系统药物研究 、海洋消炎镇痛药物研究、海洋消炎镇痛药物研究 、海洋泌尿系统药物研究、海洋泌尿系统药物研究 、海洋免役调节作用药物研究、海洋免役调节作用药物研究 、其他海洋药物研究、其他海洋药物研究 、海洋功能食品的研究开发、海洋功能食品的研究开发 四、海洋药物研究个重点领域四、海洋药物研究个重点领域 1. 1. 抗癌药物研究抗癌药物研究 海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被别离出来，
10、1%具有抗癌活性，目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的开展趋势。2. 2. 心脑血管药物心脑血管药物 目前已研究出多种药物可有效预防和目前已研究出多种药物可有效预防和治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪治疗心脑血管疾病，如高度不饱和脂肪酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，酸，具有抑制血栓形成和扩张血管的作用，现已有多种制剂用于临床。现已有多种制剂用于临床。5050多种海洋生物多种海洋生物毒素，不仅有强心作用，而且有很强的降压毒素，不
11、仅有强心作用，而且有很强的降压作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研作用，河豚毒素的抗心率失常作用目前研究较多。此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻究较多。此外，还有藻酸酯钠类、螺旋藻类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良类，后者对于高血脂和动脉粥样硬化有良好的预防和辅助治疗作用。好的预防和辅助治疗作用。3. 3. 抗菌抗炎活性物质抗菌抗炎活性物质 与海洋动植物共生的微生物是一种丰与海洋动植物共生的微生物是一种丰富的抗菌资源，日本学者发现约富的抗菌资源，日本学者发现约27%27%的海洋的海洋微生物具有抗菌活性。微生物具有抗菌活性。4. 4. 海洋消化系统药物研究海洋消化系统药物研究 多棘海盘车中别离的海星
12、皂甙及罗氏海盘车中提取的总皂甙均能治疗胃溃疡，后者对胃溃疡的愈合作用强于甲氰咪胍，壳聚糖的羧甲基衍生物，商品名为“胃可安胶囊，治疗胃溃疡疗效确切，治愈率高，已进入临床研究。大连中药厂配合中药制成“海洋胃药应用于临床已取得较好效果。5. 5. 海洋消炎镇痛药物研究海洋消炎镇痛药物研究 从海洋天然产物中别离的最引人注目的活性成分是manoalide，它是磷酸酯酶A2抑制剂，在上世纪80年代中期它已被作为一个典型的抗炎剂在临床试用。6. 6. 海洋泌尿系统药物研究海洋泌尿系统药物研究 褐藻多糖硫酸酯是一种水溶性多糖聚，具有抗凝血、降血脂、防血栓、改善微循环、解毒、抑制白细胞及抗肿瘤等作用，临床用于治
13、疗心脏、肾血管病，特别对改善肾功能，提高肾赃对肌酐的去除率尤为明显，在国内外首先用于治疗慢性肾衰，挽救尿毒症患者有明显疗效，且无毒副作用。现已按国家二类新药获准进入临床研究，商品名为“肾海康。7. 7. 海洋免疫调节药物研究海洋免疫调节药物研究 海洋天然产物是免疫调节剂的重要来海洋天然产物是免疫调节剂的重要来源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖，是源。具有免疫调节活性的角叉藻聚糖，是来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成来自大型海藻的硫酸化多糖的一大类成分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细分，被广泛用于肾移植的免疫抑制剂和细胞应答的修饰剂。胞应答的修饰剂。8. 8. 其他海洋药物研究其他海洋药物研究
14、神经系统药物、抗过敏药物等研究亦取得较大成果。海洋毒素是海洋生物研究进展最为迅速的领域，多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为根底，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新农药的根底。现已发现的海洋毒素其化学结构大致可分为：聚醚类化合物、含氮化合物、溶血糖脂类等。9. 9. 海洋功能食品的研究开发海洋功能食品的研究开发 将海洋生物中的活性成分进行深加工，制成风味独特和保健成效显著的海洋功能食品，是当前的一个重要开发研究领域。其中包括牛磺酸、鱼油不饱和脂肪酸和磷脂、甲壳素和壳聚糖
15、、活性多糖、维生素、膳食纤维、矿物元素等。海洋功能食品开展趋势是针对常见病、多发病和疑难病的不同人群，运用多学科的现代高新技术方法，尽可能保存海洋生物的天然特点和营养成分，研究开发高技术含量、高功能、高效益的海洋功能食品新。五、海洋药物研究主要现状五、海洋药物研究主要现状 1 1 海洋生物活性成分的研究海洋生物活性成分的研究 2 2 开掘新的海洋生物资源开掘新的海洋生物资源 3 3 构建新的生物筛选技术构建新的生物筛选技术 4 4 开展海洋化学生态学研究开展海洋化学生态学研究 1 1 海洋生物活性成分的研究海洋生物活性成分的研究 1 1海洋天然活性成分的发现海洋天然活性成分的发现 2 2海洋天
16、然活性成分的结构优化海洋天然活性成分的结构优化 3 3解决药源问题解决药源问题2 2 开掘新的海洋生物资源开掘新的海洋生物资源 1 1海洋微生物资源海洋微生物资源2 2海洋罕见的生物资源海洋罕见的生物资源3 3海洋生物基因资源海洋生物基因资源4 4海洋天然产物资源海洋天然产物资源5 5海洋中药资源海洋中药资源3 3 构建新的生物筛选技术构建新的生物筛选技术 1以酶、受体作为靶点的高通量筛选 2以蛋白质组学为根底，借助 核磁共振、质谱、基因数据 库、高柱端识别等技术，全 面揭示化合物的生物学作用机制。4 4 开展海洋化学生态学研究开展海洋化学生态学研究 海洋化学生态学是结合海洋天然产物化学和生态
17、学方法，探讨海洋生物化学防御机制、追踪活性天然产物的生物源头及其生态学作用，揭示海洋生态系统的化学本质。研究海洋生态环境中活性化学物质在生物间的信息传递方式、化学防御机制、生物间的相互关系以及食物链关系等，从生态的宏观角度探讨生物活性物质的作用机制。目前，在海洋药物的开发研究领域走在前列的是美国、日本等科技兴旺国家，在我国，对海洋药物的研究是一个方兴未艾的领域。六、已经开发的海洋药物六、已经开发的海洋药物 1 1 海人草酸海人草酸 1955年日本人Murakami等从红藻海人草中别离出海人草酸谷氨酸的衍生物，具有驱虫作用对脊椎动物中枢神经有兴奋作用，并能破毁某些区域的神经细胞现在不再用作驱虫剂
18、。2. 2. 阿糖胞苷阿糖胞苷C C 其先导物是其先导物是19571957年从海绵中发现年从海绵中发现的经过结构修饰，的经过结构修饰，19801980年开始正式应年开始正式应用具有抗病毒、抗肿瘤活性。用具有抗病毒、抗肿瘤活性。3. 3. 噻孢菌素噻孢菌素 1952年，Crawford等从意大利撒丁岛附近的海洋泥污中别离得到一种真菌经培养后可以产生头孢菌素C，用它的分解物7氨基头孢霉烷酸制取半合成的噻孢菌素。 4. 4. 巴丹巴丹 1934年人本人Iline从异足索沙蚕和马陆中别离具有杀虫作用的沙蚕毒素结构改造开发出巴丹，目前作为农药广泛地在应用 。5. 5. 前列腺素前列腺素 19691969
19、年年，WeiheimerWeiheimer等等从从加加勒勒比比海海柳柳珊珊瑚瑚中中发发现现了了前前列列腺腺素素的的前前体体15R-15R-PGAPGA2 2结结构构进进行行改改造造，制制备备出出了了有有强强烈烈生生理理活活性性的的前前列列腺腺素素15S-PGA15S-PGA2 2前前列列腺腺素素是是人人体体中中一一类类重重要要激激素素，与与机机体体的的生生长长、发发育育和和繁繁殖殖等等密密切切相相关关珊珊瑚瑚仍仍然然是是目目前前人人们们获获得得大大量量前前列列腺腺素素的的唯唯一一动动物物源。源。七、海洋药物的开发过程v生物样品材料采集生物样品材料采集v生物样品中活性成分提取生物样品中活性成分提取v海洋生物提取物活性初步筛选海洋生物提取物活性初步筛选v海洋生物提取物中活性成分别离海洋生物提取物中活性成分别离v海洋生物药物活性化合结构测定海洋生物药物活性化合结构测定v海洋生物药物设计海洋生物药物设计v海洋生物药物的动物平安试验海洋生物药物的动物平安试验vI I 期临床试验期临床试验vII II 期临床试验期临床试验vIII III 期临床试验期临床试验v商品化商品化Thank you!
