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1、第十一合成抗菌药和抗病毒药第十一合成抗菌药和抗病毒药SyntheticAntibacterialAgentsandAntiviralAgents合成类抗菌药合成类抗菌药合成类抗菌药合成类抗菌药抗结核病药抗结核病药抗结核病药抗结核病药抗真菌药物抗真菌药物抗真菌药物抗真菌药物抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物根据治疗作用分为：根据治疗作用分为：化学治疗药化学治疗药化学治疗药化学治疗药化学治疗（化学治疗（Chemotherapy) 定义：定义：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿
2、瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗(简称化疗）。简称化疗）。化学治疗药（化学治疗药（ChemotherapyAgent)是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性；而对是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性；而对宿主细胞无害的化学物质。宿主细胞无害的化学物质。包括抗微生物感染药物；抗肿瘤化学治疗药物；抗病包括抗微生物感染药物；抗肿瘤化学治疗药物；抗病毒药抗寄生虫药物。毒药抗寄生虫药物。1.抗菌药物常用概念抗菌药物常用概念抗菌药物抗菌药物抑菌药抑菌药杀菌药杀菌药抗菌谱抗菌谱广谱广谱窄谱窄谱抗菌活性：强、弱抗菌活性：强、弱微生物微生物细菌细菌病毒病毒病原体病原体螺
3、旋体螺旋体支原体支原体宿主宿主真核细胞真核细胞原核细胞原核细胞抗菌药物抗菌药物： 是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌是一类对病原体具有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。性感染疾病的药物。抗菌药物概述抗菌药物概述一一些些微微小小的的低低等等植植物物和和某某些些介介于于动动植植物物间间的的生生物物的的总总称称。包包括括细细菌菌、真真菌菌、立立克克次次体体、病病毒毒、螺螺旋旋体体、支支原原体体、衣衣原原体体、单单细细胞胞藻藻类类等等。绝绝大大多多数数微微生生物物的的个个体体都都须须用用显显微微镜镜甚甚至至电电子子显显微微镜镜才才能能看看到到。微微生生物物遍遍布布于于空空气气、
4、水水、土土壤壤、各各种种有有机机体体和和生生物物体体内内和和体体表表。特特点点是是繁繁殖殖快快和和具具有有多多样样的的生生命命活活动动类类型型。微微生生物物对对自自然然界界中中物物质质转转化化和和循循环环起起着着重重要要作作用用。在在农农业业（如如细细菌菌肥肥料料、发发酵酵饲饲料料等等）、医医药药工工业业（如如抗抗菌菌素素、疫疫苗苗等等）、酿酿造造工工业业、食食品品工工业业及及石石油油工工业业（如如探探矿矿等等）等等方方面面，有有广广泛泛的的意意义义和和作作用用。部部分分微微生生物物能能引引起起动动植植物和人类的传染性病害，直接或间接危害人类。物和人类的传染性病害，直接或间接危害人类。细细菌菌
5、、真真菌菌、立立克克次次体体、病病毒毒、螺螺旋旋体体、支支原原体体、衣原体等。衣原体等。微微生生物物细菌细菌:微微生生物物的的一一大大类类。大大小小约约一一至至数数微微米米，呈呈球球形形、杆杆形形、弧弧形形、螺螺旋旋形形或或长长丝丝形形。有有的的具具有有芽芽孢孢、鞭鞭毛毛或或荚荚膜膜。以以二二等等分分分分裂裂繁繁殖殖为为主主。除除部部分分自自氧氧细细菌菌外外，多多营营腐腐生生或或寄寄生生生生活活。遍遍布布于于土土壤壤、水水、空空气气、有有机机物物质质中中及及生生物物体体内内和体表。和体表。一一类类介介于于细细菌菌与与原原生生动动物物之之间间的的微微生生物物。呈呈螺螺旋旋状状。腐腐生生或或寄寄生
6、生生生活活。使使人人致致病病的的有有黄黄疸疸出出血血性性钩钩端端螺螺旋旋体体（也也可可使使鼠鼠、狗狗、猪猪等等致致病病）、梅梅毒毒螺螺旋旋体体、回回归归热热螺螺旋体等。旋体等。螺旋体：螺旋体：植植物物界界中中较较低低等等的的一一门门。菌菌体体为为单单细细胞胞或或由由菌菌丝丝组组成成；均均不不具具有有叶叶绿绿素素、腐腐生生或或寄寄生生生生活活。有有些些种种类类与与藻藻类类共共生生形形成成地地衣衣。广广布布于于自自然然界界。同同细细菌菌共共同同分分解解有有机机物物质质，对对自自然然界界的的物物质质循循环环和和绿绿色色植植物物的的营营养养起起着着重重要要作作用用。现现代代医医药药工工业业和和食食品品
7、工工业业等等常常利利用用真真菌菌（如如霉霉菌菌和和酵酵母母菌菌等等）进进行行发发酵酵生生产产；有有些些抗抗菌菌素素（如如青青霉霉素素）就就是是青青霉霉菌菌的的产产物。物。病毒：病毒：没没有有完完整整的的细细胞胞结结构构，体体积积微微小小，有有一一定定形形状状，只只能能在在一一定定种种类类的的活活细细胞胞中中增增殖殖，并并表表现现为为遗遗传传、变变异异、共共生生、干干扰扰等等生生物物现现象象的的感感染染体体。多多数数只只在在电电子子显显微微镜镜下下才才能能观观察察到到。基基本本的的化化学学组组成成为为核核酸酸和和蛋蛋白白质质，但但某某些些病病毒毒尚尚含含有有脂脂类类、多多糖糖及及无无机机盐盐类类
8、等等。病病毒毒能能引引起起人人和和动动植植物物的的病病害，如：人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。害，如：人的麻疹、流行性感冒、传染性肝炎。真菌：真菌：微微生生物物的的一一类类。美美国国病病理理学学家家立立克克次次首首先先描描述述，故故名名。体体积积微微小小，介介于于细细菌菌和和病病毒毒之之间间，在在普普通通显显微微镜镜下下刚刚可可见见到到，呈呈多多种种形形状状。不不能能在在一一般般培培养养基基上上生生长长，只只能能在在代代谢谢不不旺旺的的活活细细胞胞内内甚甚至至反反之之。在在自自然然界界中中多多寄寄生生于于各各种种啮啮齿齿类类动动物物内内。一一般般以以节节肢肢动动物物（虱虱、蚤蚤、羌羌螨螨等等
9、）为为传传播播媒媒介，引起人类和动物的疾病，如斑疹伤寒。介，引起人类和动物的疾病，如斑疹伤寒。立克次体：立克次体：支原体：支原体：一一种种微微生生物物，曾曾称称“胸胸膜膜非非炎炎样样生生物物”。比比细细菌菌小小，没没有有细细胞胞壁壁，呈呈球球状状或或丝丝状状，能能在在人人工工培培养养基基中中缓缓慢慢地地生生长长，是是一一种种能能独独立立生生活活的的最最小小的的生生命命单单位位。常常寄寄生生在在人人、畜畜的的上上呼呼吸吸道道和和泌泌尿尿生生殖殖道道中中。已已证证实实对对人人有有致致病病性性的的仅仅肺肺炎炎支支原原体一种，是肺炎支原体性肺炎的病原体。体一种，是肺炎支原体性肺炎的病原体。 病原体：病
10、原体：也也称称“病病原原物物”。能能引引起起疾疾病病的的微微生生物物和和寄寄生生虫虫的的统统称称。在在微微生生物物中中有有细细菌菌（痢痢疾疾杆杆菌菌）、支支原原体体（如如肺肺炎炎支支原原体体）、病病毒毒（如如流流行行性性感感冒冒病病毒毒）、立立克克次次体体（如如引引起起斑斑疹疹伤伤寒寒的的普普氏氏立立克克次次体体）、真真菌菌（如如黄黄癣癣病病的的霉霉菌菌）；在在寄寄生生虫虫中中有有原虫（如疟原虫）、蠕虫（如蛔虫）等。原虫（如疟原虫）、蠕虫（如蛔虫）等。革兰氏阳性菌（革兰氏阳性菌（G）、革兰氏阴性菌（）、革兰氏阴性菌（G）：鉴鉴别别细细菌菌时时，用用龙龙胆胆紫紫初初染染，加加碘碘液液处处理理，再
11、再以以酒酒精精脱脱色色，最最后后用用稀稀复复红红复复染染。凡凡染染后后菌菌体体呈呈紫紫色色的的，称称“革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌”，包包括括葡葡萄萄球球菌菌、链链球球菌菌、破破伤伤风风梭梭菌菌等等；菌菌体体呈呈红红色色或或土土黄黄色色的的，称称“革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌”，包包括括大大肠肠杆杆菌菌、痢痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。也也称称寄寄主主，指指病病毒毒、立立克克次次体体、细细菌菌、螺螺旋旋体体、真真菌菌、原原虫虫、蠕蠕虫虫、昆昆虫虫等等寄寄生生物物所所寄寄生生的的植植物物、
12、动动物物或或人人。寄寄生生物物寄寄生生在在宿宿主主的的体体内内或或体体表表，往往往往损损害害宿宿主主，使之生病，甚至死亡。使之生病，甚至死亡。核核质质与与细细胞胞质质之之间间不不存存在在明明显显核核膜膜的的生生物物的的总总称称。如如细菌、病毒、支原体、蓝藻等。其染色体由核酸所组成。细菌、病毒、支原体、蓝藻等。其染色体由核酸所组成。原核生物：原核生物：核核质质与与细细胞胞质质之之间间存存在在明明显显核核膜膜的的生生物物的的总总称称。其其染染色色体由核酸和蛋白质所组成。体由核酸和蛋白质所组成。真核生物：真核生物：宿主：宿主：抗菌药物：抗菌药物：是是一一类类对对病病原原体体具具有有抑抑制制和和杀杀灭
13、灭作作用用，用用于于防治细菌性感染疾病的药物。防治细菌性感染疾病的药物。抑菌药：抑菌药：仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。仅有抑制病原体生长而无杀灭作用的药物。抗菌谱：抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。抗菌药物的抗菌范围。抗菌活性：抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。2.抗菌药物的分类抗菌药物的分类(1)根据来源分类根据来源分类:天天然然产产物物：分分别别由由细细菌菌、真真菌菌、高高等等植植物物、动物等产生的抗菌药物。动物等产生的抗菌药物。有机化学合成与半合成：合成抗菌药物。有机化学合成与半合成：合成抗菌药物。生物工程途径获得的药物：抗生素生物工程途径获得的
14、药物：抗生素（2）根据化学结构分类：）根据化学结构分类： -内酰胺类内酰胺类磺胺类磺胺类氨基苷类氨基苷类喹诺酮类喹诺酮类大环内酯类大环内酯类四环素类四环素类（3）根据作用机理分类：）根据作用机理分类：抑制细菌壁的合成类；抑制细菌壁的合成类；抑制细菌膜功能类；抑制细菌膜功能类；抑制或干扰细菌蛋白质合成类；抑制或干扰细菌蛋白质合成类；抑制抑制DNA、RNA复制合成类。复制合成类。（4）根据作用对象分类：）根据作用对象分类：抗革兰氏阳性菌类抗革兰氏阳性菌类抗革兰氏阴性菌类抗革兰氏阴性菌类广谱抗菌药物广谱抗菌药物抗真菌药物抗真菌药物抗结核药物抗结核药物4.抗菌药物的应用抗菌药物的应用半半个个世世纪纪以
15、以来来，应应用用抗抗菌菌药药物物治治疗疗临临床床各各种种细细菌菌感感染染疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。疾病，治愈率明显提高，死亡率显著降低。在在几几类类主主要要的的抗抗菌菌药药之之间间比比较较， -内内酰酰胺胺类类毒毒性性最最小小，四四环环素素类类抗抗菌菌药药抗抗菌菌谱谱最最广广，大大环环内内酯酯类类及及喹喹诺诺酮酮类类副副作作用最少。用最少。抗抗菌菌药药物物长长期期而而广广泛泛的的使使用用，尤尤以以不不合合理理滥滥用用，诱诱使使致致病病菌菌出出现现耐耐药药性性菌菌株株，而而且且日日渐渐增增多多，造造成成了了一一些些临临床床上上“难难治治”的的感感染染疾疾病病，目目前前以以致致病病菌菌
16、中中耐耐甲甲氧氧西西林林金金黄黄葡葡萄萄球球菌菌（MRSA）、绿绿脓脓杆杆菌菌及及医医院院内内感感染染革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌的的感感染染难难治治。各各类类抗抗菌菌药药结结构构改改造造的的品品种种，对对付付“难难治治”感感染染，效效果果较较好好。对对免免疫疫功功能能低低下下状状态态并并发发的的深深部部内内脏脏真菌感染，目前还没有理想的药物。真菌感染，目前还没有理想的药物。定义：定义：除除抗抗生生素素外外能能够够有有效效地地抑抑制制或或杀杀死死病病原原性性微微生生物物的药物，主要用于治疗细菌感染性疾病。的药物，主要用于治疗细菌感染性疾病。合成抗菌药分类（按照化学结构）：合成抗菌药分类（按照化学结
17、构）：磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药物物和和抗抗菌菌增增效效剂剂（AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists）；）；喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药物物（ Quinolone AntimicrobialAgents）；）；唑唑烷烷酮酮类类抗抗菌菌药药物物（AntibacerialOxazolidinoneAgents）。）。第一节第一节合成抗菌药合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents磺磺胺胺类类药药物物为为对对氨氨基基苯苯磺磺酰酰胺胺的的衍衍生生物物，具具有有以以下下基本结构：基本结构：1磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类
18、药物及抗菌增效剂AntimicrobialSulfonamidesandAntibacterialSynergists发现：发现：杜杜马马克克（Domagk）1932年年发发现现百百浪浪多多息息（Prontosil)能能够够防防止止链链球球菌菌和和葡葡萄萄球球菌菌感感染染,并并首首次次应应用用临临床床。获获得得1939生理或医学奖。生理或医学奖。体外和代谢研究：体外和代谢研究：无活性无活性有活性有活性1.1发展概述发展概述发展：发展：磺胺类药物在磺胺类药物在20世纪世纪30年代发展很快，临床上应用的药年代发展很快，临床上应用的药物曾有物曾有20余种，如：余种，如：发展：发展：50年年代代，临临
19、床床上上应应用用的的新新型型磺磺胺胺药药物物，药药物物溶溶解解性性增增加加，抗抗菌菌谱谱广广，半半衰衰期期长长，对对肾肾毒毒性性和和副副作作用用降降低低。如如磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SulfamethoxazoleSMZ）。）。磺胺药物抗菌增效剂：磺胺药物抗菌增效剂：是是与与抗抗菌菌药药物物一一起起使使用用时时，所所产产生生的的疗疗效效远远远远大大于于分别给药的作用总和。如甲氧苄啶。分别给药的作用总和。如甲氧苄啶。二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢喋啶二氢喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯磺胺药物磺胺药物作用部位作用部位抗
20、菌增效剂抗菌增效剂作用部位作用部位1.2作用机理和构效关系作用机理和构效关系叶酸叶酸作用机理：作用机理：磺酰胺药物取代对氨基苯甲酸生成伪二氢叶酸。磺酰胺药物取代对氨基苯甲酸生成伪二氢叶酸。Wood-Fields的代谢拮抗学说。的代谢拮抗学说。磺磺胺胺类类药药物物能能与与细细菌菌生生长长所所必必需需的的对对氨氨基基苯苯甲甲酸酸（PABA）产产生生竞竞争争性性拮拮抗抗反反应应，干干扰扰了了细细菌菌的的酶酶系系统统对对PABA利用，使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。利用，使其蛋白质合成受阻因此有抑菌作用。人人体体可可以以从从食食物物中中摄摄取取二二氢氢叶叶酸酸，不不受受磺磺胺胺药药物物影影响响；而而
21、微微生生物物等等必必须须自自身身合合成成二二氢氢叶叶酸酸，对对磺磺胺胺药药物物敏敏感。感。磺磺胺胺类类药药物物抗抗代代谢谢学学说说建建立立，对对药药物物化化学学理理论论研研究究开开辟辟了了新新途途径径。建建立立了了代代谢谢拮拮抗抗（metabolicantagonism）创创制制新药的新方法。新药的新方法。代代谢谢拮拮抗抗：是是设设计计与与生生物物体体内内基基本本代代谢谢物物的的结结构构有有相相似似的的化化合合物物，使使之之与与基基本本代代谢谢物物竞竞争争或或干干扰扰基基本本代代谢谢物物的的被被利利用用，或或掺掺入入生生物物大大分分子子的的合合成成之之中中形形成成伪伪生生物物大大分分子子，导导
22、致致致致死死合成（合成（lethalsynthesis），从而影响细胞生长。），从而影响细胞生长。主主要要用用于于抗抗菌菌药药物物、抗抗病病毒毒药药物物、抗抗癌癌药药物物和和抗抗疟疟疾疾药药物设计中。物设计中。1.2作用机理和构效关系作用机理和构效关系构效关系，课本构效关系，课本P407。1.氨氨基基与与磺磺酰酰氨氨基基在在苯苯核核上上必必须须互互为为对对位位，邻邻位位及及间间位位异异构体均无抗菌活性。构体均无抗菌活性。2.苯苯环环被被其其他他换换代代替替时时或或在在苯苯核核上上引引入入其其它它基基团团时时，都都将将使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。使抑制活性降低或完全失去抑菌作用。3.将将-
23、SO2NH2基基团团N上上连连接接单单取取代代吸吸电电子子基基团团时时，保保留留并并增强抗菌活性；双取代时抑菌作用降低直至消失。增强抗菌活性；双取代时抑菌作用降低直至消失。构效关系，课本构效关系，课本P336。4、4-氨氨基基N可可以以被被其其它它基基团团取取代代或或置置换换，但但该该取取代代基基对对抗抗菌菌活活性性有有较较大大的的影影响响，RCONH-、RN=N-、NO2-、H3CNH-、(H3C)2N-等等在在体体内内可可以以被被转转化化为为氨氨基基的的化化合合物物可可保保留留抗抗菌菌活活性性。而而被被C6H5NH-、RNH-(R为为6以以上上的的碳碳链链)、CH3、HO-、HO3S-、R
24、SO2NH-则则无无抗抗菌菌活活性性。因因此，保持此，保持4-氨基的存在是产生抑菌作用的关键。氨基的存在是产生抑菌作用的关键。5、N，4-N均均被被取取代代时时，如如果果4-氨氨基基N上上的的取取代代基基在在体体内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用。内可分解为游离的氨基，则仍由原取代衍生物的作用。1.3代表药物代表药物磺胺嘧啶磺胺嘧啶结构和化学名：结构和化学名：4-氨基氨基-N-2-嘧啶基嘧啶基-苯磺酰胺苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide性质：性质：两性酸碱，稀盐酸、强碱中溶解。两性酸碱，稀盐酸、强碱中溶解。Sulfadi
25、azine钠钠盐盐水水溶溶液液；吸吸收收空空气气中中二二氧氧化化碳碳，析出沉淀。析出沉淀。性质：性质：1磺磺胺胺嘧嘧啶啶为为两两性性化化合合物物，可可在在稀稀盐盐酸酸或或氢氢氧氧化化钠试液、氨试液中溶解。钠试液、氨试液中溶解。2磺磺胺胺嘧嘧啶啶结结构构中中有有芳芳伯伯氨氨基基，显显芳芳香香第第一一胺胺鉴鉴别反应（重氮化别反应（重氮化-偶合反应）偶合反应）3磺磺胺胺嘧嘧啶啶溶溶于于稀稀氢氢氧氧化化钠钠液液中中，与与硫硫酸酸酮酮试试液液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。用途：用途：对对脑脑膜膜炎炎双双球球菌菌、肺肺炎炎链链球球菌菌等等的的抑抑制制作作用用较
26、较强强。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑（Sulfamethoxazole）SMZ4氨基氨基N-(5甲基异噁唑甲基异噁唑-3-基）基）-苯磺酰胺苯磺酰胺4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzenesulfonamide性质：性质：与与 磺磺 胺胺 嘧嘧 啶啶 相相 似似 ， 但但 其其 酮酮 盐盐 为为 草草 绿绿 色色 沉沉 淀淀 。 用途：用途：抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强。1.4抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂指指抗抗菌菌药药
27、物物和和其其他他药药物物在在一一起起使使用用时时，所所产产生生的的治治疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。疗作用大于两个药物分别给药的作用总和。发发现现：5-取取代代苄苄基基-2，4-二二氨氨基基嘧嘧啶啶类类化化合合物物；对对二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶的的抑抑制制作作用用；对对G+和和G-具具有有广广泛泛的的抑抑制作用制作用。美替普林美替普林溴莫普林溴莫普林二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶二氢喋啶二氢喋啶焦磷酸酯焦磷酸酯磺胺药物磺胺药物作用部位作用部位抗菌增效剂抗菌增效剂作用部位作用部位作用机制作用机制可逆
28、性地抑制二氢叶酸还原酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶：使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻；使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻；影响辅酶影响辅酶F的形成；的形成；从从而而影影响响微微生生物物DNA、RNA及及蛋蛋白白质质的的合合成成，使其生长繁殖受到抑制。使其生长繁殖受到抑制。对对人人或或动动物物与与微微生生物物选选择择性性：对对二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶的的亲亲和力的差异和力的差异对对人人和和动动物物的的要要比比对对微微生生物物的的二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶的的亲亲和和力弱力弱；人和动物的影响很小毒性较弱；人和动物的影响很小毒性较弱与磺胺类药物联用增效的机制：与磺胺类药物联用增效的机制：使细菌
29、代谢受到双重阻断；使细菌代谢受到双重阻断；抗菌作用增强数倍至数十倍；抗菌作用增强数倍至数十倍；使对细菌的耐药性减少。使对细菌的耐药性减少。代表药物：甲氧苄啶（代表药物：甲氧苄啶（Trimethoprim）(TMP)5-（3，4，5-三甲氧基苯基）三甲氧基苯基）-甲基甲基-2，4-嘧啶二胺嘧啶二胺5-3，4，5-trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidinediamine应用应用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等和败血症等对伤寒、副伤寒疗
30、效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治的防治复方新诺明复方新诺明:SMZ+TMP3合成：合成：没食子酸（没食子酸（3，4，5三羟基苯甲酸）为原料。三羟基苯甲酸）为原料。-甲氧基甲氧基-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）三甲氧基苯甲叉基）丙腈丙腈2喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药QuinoloneAntimicrobialAgents1，4二二氢氢4氧氧代代吡吡啶啶3羧羧酸酸衍衍生生物物的的总总称称，喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药基本结构：基本结构：吡酮酸吡酮酸类（类（Pyridonecarboxylic
31、)1，4二氢二氢4氧代吡啶氧代吡啶3羧酸羧酸喹诺酮类药物环化学结构喹诺酮类药物环化学结构萘啶酸类萘啶酸类噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸类喹啉羧酸类2.1发展概述发展概述1962年发现萘啶酸（年发现萘啶酸（Nalidixicacid）以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药以其为先导物得到具新结构类型的抗菌药氯氯喹喹萘萘啶啶酸酸第一代喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药萘啶酸萘啶酸吡咯米酸吡咯米酸环结构：环结构：萘啶酸和吡咯酸（萘啶酸和吡咯酸（PiromidicAcid)化学结构特征：化学结构特征：氮杂萘核氮杂萘核4酮酮3羧酸；羧酸；药效学特征：药效学特征：对对革革兰兰氏氏阴阴性
32、性菌菌有有抗抗菌菌作作用用，对对G几几乎乎无无作作用用。抗抗菌谱窄，口服吸收差，半衰期短，临床应用价值低。菌谱窄，口服吸收差，半衰期短，临床应用价值低。第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药西诺沙星西诺沙星Cinoxacin吡哌酸吡哌酸(PipemidicAcid)在在第第一一代代基基础础进进行行结结构构修修饰饰发发展展而而来来，广广泛泛应应用用在在各各种临床上。种临床上。环结构：环结构：萘啶酸和吡哌酸（萘啶酸和吡哌酸（PiromidicAcid)。化学结构特征化学结构特征:7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团-碱性水溶性增加。碱性水溶性增加。药效学特征：药效学特征：抗抗菌菌活活性性增增强强。抗抗
33、菌菌谱谱也也从从革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌扩扩大大到到阳阳性性菌菌，并并对对绿绿脓脓杆杆菌菌有有效效，药药代代动动力力学学性性质质也也得得到到改改善善，耐耐药药性性低低，毒毒副副作作用用小小，临临床床上上用用于于治治疗疗泌泌尿尿道道感感染染和和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星环结构：环结构：萘啶酸和吡哌酸萘啶酸和吡哌酸（PiromidicAcid)。化化学学结结构构特特征征:化化化化学学学学结结结结构构构构特特特特征征征征为为为为在在在在分分分分子子子子中中中中
34、的的的的6 6位位位位引引引引入入入入氟氟氟氟原原原原子子子子； 7 7位位位位哌哌哌哌嗪嗪嗪嗪基基基基或或或或被被被被其其其其电电电电子子子子等等等等排排排排体体体体替替替替代代代代 。 1 1位位位位、5 5位位位位、8 8位位位位上上上上的的的的取取取取代基改变；增强代基改变；增强代基改变；增强代基改变；增强良好的组织渗透性。良好的组织渗透性。药药效效学学特特征征:抗抗菌菌谱谱范范围围扩扩大大（阴阴性性菌菌和和阳阳性性菌菌）。具具具具有有有有抗抗抗抗革革革革兰兰兰兰氏氏氏氏阳阳阳阳性性性性与与与与阴阴阴阴性性性性菌菌菌菌药药药药物物物物的的的的活活活活性性性性，对对对对支支支支原原原原体
35、体体体、衣衣衣衣原原原原体体体体、军军军军团团团团菌及分枝菌有作用。菌及分枝菌有作用。菌及分枝菌有作用。菌及分枝菌有作用。在在第第二二代代基基础础上上通通过过结结构构修修饰饰得得到到。目目前前药药物物种种类类最最多，应用最广泛的抗菌药物。多，应用最广泛的抗菌药物。第四代喹诺酮类抗菌药第四代喹诺酮类抗菌药诺氟沙星诺氟沙星环结构：环结构：萘啶酸和吡哌酸萘啶酸和吡哌酸（PiromidicAcid)。化化学学结结构构特特征征:具具有有更更新新颖颖的的结结构构，主主要要是是在在7-位位引引入入新新颖颖杂环，特别是引入手性杂环，特别是引入手性杂环。杂环。药药效效学学特特征征:抗抗菌菌谱谱范范围围扩扩大大（
36、阴阴性性菌菌和和阳阳性性菌菌）。增增加加抗抗抗抗革兰氏阳性菌的活性，改善药代性质，降低毒性。革兰氏阳性菌的活性，改善药代性质，降低毒性。革兰氏阳性菌的活性，改善药代性质，降低毒性。革兰氏阳性菌的活性，改善药代性质，降低毒性。在第三代基础上通过结构修饰得到。在第三代基础上通过结构修饰得到。司帕沙星司帕沙星Sparfloxacin2.2喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制(P344-345) 原理：原理：抑抑制制细细菌菌DNA螺螺旋旋酶酶（gyrase)和和拓拓扑扑异异构构酶酶IV,从从而影响而影响DNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的正常形态与功能，达到抗菌的目的。DNA螺螺旋旋酶酶
37、（gyrase)又又称称拓拓扑扑异异构构酶酶，是是喹喹诺诺酮类药物作用的靶点。酮类药物作用的靶点。DNA回旋酶（拓扑异构酶回旋酶（拓扑异构酶）和拓扑异构酶）和拓扑异构酶IV抑制剂抑制剂2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系A环构效关系环构效关系1，4-二氢二氢-4-吡啶酮吡啶酮-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸A环）环）药药效效的的基基本本结结构构:3位位羧羧基基和和4位位酮酮基基是是产产生生药药效必不可少的部分。效必不可少的部分。2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系1位位取取代代：烃烃基基、环环烃烃基基取取代代增增加加活活性性，乙乙基基、环环丙丙基基、氟氟乙乙基取代
38、为佳。基取代为佳。1位位N上上若若为为脂脂肪肪烃烃基基取取代代时时，在在甲甲基基、乙乙基基、乙乙烯烯基基、氟氟乙乙基基、正正丙丙基基、羟羟乙乙基基中中，以以乙乙基基或或与与乙乙基基体体积积相相似似的的乙乙烯烯基基、氟氟乙乙基抗菌活性最好；基抗菌活性最好；若若为为脂脂环环烃烃取取代代时时，在在环环丙丙基基、环环丁丁基基、环环戊戊基基、环环己己基基、1(或或2)-甲甲基基环环丙丙基基中中，其其抗抗菌菌作作用用最最好好的的取取代代基基为为环环丙丙基基、而而且且其其抗菌活性大于乙基衍生物。抗菌活性大于乙基衍生物。1位位N上上可可以以为为苯苯基基或或其其它它芳芳香香基基团团取取代代，若若为为苯苯取取代代
39、时时，其其抗抗菌菌活活性性与与乙乙基基相相似似，其其中中2，4-二二氟氟苯苯基基较较佳佳，对对革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌作用较强。作用较强。2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系2位取代：位取代：其活性减弱或消失。其活性减弱或消失。这这可可能能源源于于2位位取取代代基基的的空空间间位位阻阻作作用用干干扰扰喹喹诺诺酮酮类类药药物物与与受受体体的的结结合合时时，对对1位位和和3位位取取代代基基立立体体构构象象的的要求所致。要求所致。3、4位取代：位取代：产生药效必不可少的部分。产生药效必不可少的部分。3位位的的羧羧基基被被磺磺酸酸基基、乙乙酸酸基基、磷磷酸酸基基、磺磺酰酰氨氨基基等等酸酸
40、性性替替团团替替代代，4位位酮酮羰羰基基被被硫硫酮酮基基、亚亚氨氨基基等等取取代代均均使抗菌活性减弱。使抗菌活性减弱。2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系B环构效关系环构效关系B环为苯环（环为苯环（XCH，YCH）奎宁酸；）奎宁酸；B环为吡啶环（环为吡啶环（XN，YCH）萘啶酸；）萘啶酸；B环为嘧啶环（环为嘧啶环（XN，YN）吡哌酸；）吡哌酸；均可具有较强活性。均可具有较强活性。诺氟沙星诺氟沙星依诺沙星依诺沙星2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系5位取代：位取代：综合影响。综合影响。5位位取取代代基基的的存存在在，从从空空间间张张力力的的角角度度可可干干扰扰4位位羰
41、羰基基与与靶靶位位的的结结合合，取取代代基基体体积积越越大大这这种种干干扰扰越越作作用用越越强强。所所以以抗抗菌菌活活性性减减弱弱。但但从从电电性性效效应应的的角角度度考考虑虑，向向其其母母核核共共轭轭键键提提供供电电子子的的取取代代基基，均均使使4位位羰羰基基氧氧原原子子上上的的电电荷荷密密度度有有不不同同程程度度的的提提高高，从从而而增增加加与与靶靶位位的的结结合合力力，使使其其抗抗菌菌活活性性增增加加，因此因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代
42、时，活性减少。2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系6位取代位取代：6位氟原子取代，活性大增。位氟原子取代，活性大增。6位位 不不 同同 的的 取取 代代 基基 对对 活活 性性 的的 贡贡 献献 大大 小小 顺顺 序序 为为FClCNNH2H，6位位引引入入氟氟原原子子较较6位位为为H的的类类似似物物的的抗抗菌菌活活性性大大30倍倍，这这归归因因于于6位位氟氟代代化化物物是是药药物物与与细细菌菌DNA回回螺螺旋旋酶酶的的亲亲和和力力增增加加217倍倍，对对细细菌菌细细胞胞壁壁的的穿穿透性增加透性增加170倍。倍。2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系7位取代：哌嗪等取
43、代基，活性大增。位取代：哌嗪等取代基，活性大增。7位位引引入入各各种种取取代代基基均均可可明明显显增增加加抗抗菌菌活活性性，特特别别为为五五元元或或六六元元杂杂环环取取代代时时，抗抗菌菌活活性性明明显显增增加加，尤尤其其是是哌哌嗪嗪取取代代基基最最好好。哌哌嗪嗪等等取取代代基基进进一一步步加加强强与与细细菌菌DNA回回螺螺旋旋酶酶的的结结合合能能力力。但但也也增增加加对对GABA受受体体的的亲亲和和力力，因因而而产产生中枢的副作用。生中枢的副作用。2.3喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系8位取代：位取代：氟氟取代最佳，活性最高。取代最佳，活性最高。8位位以以氟氟、甲甲氧氧基基、氯氯、
44、硝硝基基、氨氨基基取取代代均均可可使使活活性性增增加加；取取代代或或与与1位位单单原原子子以以氧氧烷烷基基成成为为含含氧氧杂杂环环，可可使使活活性性增增加加但但光光毒毒性性也也增增加加；若若为为甲甲基基、甲甲氧氧基基取取代代和和乙乙基基取取代代，光光毒毒性性减减少少。若若1位位与与8位位间间成成环环，产产生生的的光光学学异异构构体的活性有明显的差异。体的活性有明显的差异。2.4毒副作用毒副作用1、与金属离子络合、与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）,引起缺钙、缺锌贫血。引起缺钙、缺锌贫血。2、光毒性、光毒性3、药物相互反应（、药物相互反应（抑制抑制P450）4、其它、其它中
45、枢毒性（与中枢毒性（与GABA受体结合）；受体结合）；胃肠道反应和心脏毒性。胃肠道反应和心脏毒性。2.5代表药物代表药物诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）Norfloxacin名称：名称：1-乙乙基基-6-氟氟-4-氧氧代代-1，4-二二氢氢-7-（1-哌哌嗪嗪基基）-3-喹喹啉羧酸啉羧酸（ 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1， 4-dihydro-7- （ 1-piperazinyl）-3-quinolinecarboxylicacid）理化性质理化性质酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。酸碱性：在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶。稳定性：稳定性：室温下相对稳定；光照哌嗪环分
46、解室温下相对稳定；光照哌嗪环分解；酸性回流脱羧。；酸性回流脱羧。光照分解光照分解脱羧脱羧合成合成液体石蜡或二苯醚液体石蜡或二苯醚原料：原料：3-氯氯-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯盐酸环丙沙星：抗菌谱广。盐酸环丙沙星：抗菌谱广。CiprofloxacinHydrochloride环丙氟哌酸环丙氟哌酸化学名称化学名称:1环环丙丙基基6氟氟1，4二二氢氢4氧氧代代7（1哌嗪基）哌嗪基）3喹啉羧酸盐酸盐水合物喹啉羧酸盐酸盐水合物1 cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-car
47、boxylic acid hydrochloridemonohydrate合成合成起始原料：起始原料：2，4二氯氟苯二氯氟苯P348：哌嗪定位取代方法，这是一种通用方法。哌嗪定位取代方法，这是一种通用方法。左氟沙星左氟沙星levofloxacin化学名：化学名：(S)-(-)-9-氟氟-2，3-二二氢氢-3-甲甲基基-10-(4-甲甲基基-l-哌哌嗪嗪基基)-7-氧代氧代-7H-吡啶并吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪苯并噁嗪-6-羧酸羧酸(S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1
48、,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid)。levofloxacin的的抗抗菌菌作作用用大大于于其其右右旋旋异异构构体体8128倍，这归因于它们对倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。螺旋酶的活性不同。levofloxacin较较Ofloxacin相比的优点为：相比的优点为：(1)活性是活性是Ofloxacin的的2倍。倍。(2)水水溶溶性性好好，水水溶溶性性是是Ofloxacin的的8倍倍，更更易易制成注射剂。制成注射剂。(3)毒毒副副作作用用小小。为为喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药己己上上市市中中的最小者。的最小者。levofloxacin的合成的
49、合成常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物培氟沙星培氟沙星Pefloxacin洛美沙星洛美沙星Lomefolxacin氟罗沙星氟罗沙星Fleroxacin3恶唑烷酮抗菌药物恶唑烷酮抗菌药物（AntibcterialOxazolidinoneAgents）具具有有新新结结构构的的合合成成抗抗菌菌药药物物。作作用用于于细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成的早期阶段，对的早期阶段，对G和耐药性肠球菌等有显著疗效。和耐药性肠球菌等有显著疗效。代表药物如：利奈唑酮（代表药物如：利奈唑酮（linezolid）（S）N3（3氟氟4吗啉基）苯基吗啉基）苯基2氧代氧代5恶唑烷基恶唑烷基甲基乙酰胺甲基乙酰胺S-N-3-(3-F
50、luro-4-morpjolino)phenly-2-oxo-5-oxazolylmethylacetamide.第二节第二节抗结核药物抗结核药物Tuberculostatics历史和分类历史和分类1合成抗结核药：合成抗结核药：对氨基水杨酸对氨基水杨酸(Para-aminosalicylicAcid)异烟肼（异烟肼（Isonizid）乙胺丁醇乙胺丁醇(Ethambutolhydrochloride)1.1对氨基水杨酸对氨基水杨酸(Para-aminosalicylicAcid)1944年，发现苯甲酸年，发现苯甲酸水杨酸能促进结核杆菌呼吸。水杨酸能促进结核杆菌呼吸。代谢拮抗原理：代谢拮抗原理：发
51、现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸。发现对氨基水杨酸抑制结核杆菌呼吸。但但由由于于氨氨基基水水杨杨酸酸类类抗抗结结核核药药物物对对结结核核杆杆菌菌的的耐耐药药性性和和较较严严重重的的胃胃肠肠道道反反应应等等，降降低低了了其其应应用用价价值值,已已被被乙乙胺丁醇胺丁醇,利福平取代利福平取代,目前仅作为二线抗结核药使用。目前仅作为二线抗结核药使用。上上世世纪纪五五十十年年代代，研研究究-NH-CH=S基基团团化化合合物物抗抗结结核核活性，得到氨硫脲；活性，得到氨硫脲；以其为先导物得异烟醛缩氨硫。以其为先导物得异烟醛缩氨硫。氨硫脲氨硫脲异烟醛缩氨硫异烟醛缩氨硫异烟肼异烟肼1.2异烟肼异烟肼Isonizi
52、d抗结核药物抗结核药物中间体异烟肼中间体异烟肼对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。合成衍生物，异烟腙具有抗结核活性。系列异烟肼抗结核药物系列异烟肼抗结核药物异异烟烟肼肼的的N2取取代代的的衍衍生生物物具具有有抗抗结结核核活活性性，而而N1取取代代衍衍生生物物则则无无抗抗结结核核活活性性。但但是是所所有有的的Isoniazid衍衍生生物物其其抗抗结结核活性低于核活性低于Isoniazid，可降低毒性。，可降低毒性。异烟腙异烟腙(Ftivazide)葡烟腙葡烟腙(Glyconiazide)丙酮酸异烟腙钙丙酮酸异烟腙钙(Pyruv
53、icAcidcalciumFtivazide) 结构与化学名结构与化学名4-吡啶甲酰肼吡啶甲酰肼4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide代表药物：代表药物：异烟肼异烟肼Isonizid（雷米封（雷米封rimifon）理化性质理化性质易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼）；易分解（异烟酸盐、异烟酰胺、及二异烟酰双肼）；与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）；与金属离子络合（铜、铁、锌等离子）；还还原原性性（肼肼的的结结构构）：被被弱弱氧氧化化剂剂（AgNO3）氧氧化化为为异烟酸。异烟酸。异烟肼作用机理异烟肼作用机理异烟肼的代谢异烟肼的代谢（1）主要代谢物为）主要代谢物
54、为N-乙酰异烟肼乙酰异烟肼异异烟烟肼肼乙乙酰酰化化速速度度因因基基因因差差异异而而不不同同，故故使使用用剂剂量量因因按病人需要调节按病人需要调节。（2）具有肝毒性乙酰肼）具有肝毒性乙酰肼药效作用药效作用对结核杆菌有抑制杀灭的作用，结核病首选药物：对结核杆菌有抑制杀灭的作用，结核病首选药物：各类活动型结核病；各类活动型结核病；特别适合于结核性脑膜炎。特别适合于结核性脑膜炎。合成合成1.3盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochloride结构和化学名结构和化学名(2R,2R)-(+)2,2-(1,2-乙二亚氨基）双乙二亚氨基）双-1-丁醇二盐酸盐丁醇二盐酸盐(2,2 -(1,2
55、-Ethanediyldiimino)bis-1-butanolhydrochloride)作用机理：影响结核杆菌细胞壁的合成。作用机理：影响结核杆菌细胞壁的合成。抗抗结结核核药药盐盐酸酸乙乙胺胺丁丁醇醇(Ethambutolhydrochloride)分分子子中中含含两两个个构构型型相相同同的的手手性性碳碳，有有三三个个旋旋光光异异构构体体，右右旋旋体体的的活活性性是是内内消消旋旋体体12倍倍 ， 为为 左左 旋旋 体体 的的 200500倍倍 ， 药药 用用 为为 右右 旋旋 体体 。 对对 Ethambutolhydrochloride进进行行优优化化，但但未未能能得得到到活活性性更更好
56、好的的衍衍生生物物。用用于于治治疗疗对对异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核，多与异烟肼，链霉素合用。异烟肼，链霉素有耐药性的肺结核，多与异烟肼，链霉素合用。鉴别鉴别:NaOH溶液与溶液与CuSO4试液反应，生成深蓝色络合物。试液反应，生成深蓝色络合物。代谢代谢：代谢为醛，进一步氧化为酸。代谢为醛，进一步氧化为酸。2抗结核抗生素抗结核抗生素抗结核抗生素主要有抗结核抗生素主要有氨基糖苷类：氨基糖苷类：链霉素链霉素(Streptomycin)和卡那霉素和卡那霉素(Kanamycin)；大环内酰胺类：大环内酰胺类：利利 福福 平平 (Rifamycin)及及 半半 合合 成成 的的 利利 福福 喷喷 丁丁
57、(Rifapentine)等；等；其他类抗生素：其他类抗生素：环环丝丝氨氨酸酸(Cycloserin)和和紫紫霉霉素素(Viomycin)及及卷卷曲曲(卷卷须须)霉素霉素(Capreomycin)等。等。2.1氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素链霉素抗结核药链霉素抗结核药链链霉霉素素是是第第一一种种氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素。分分子子中中有有三三个个碱碱性性中心，可以成盐，水溶性强，作为注射针剂。中心，可以成盐，水溶性强，作为注射针剂。所所有有的的氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素具具有有类类似似的的药药效效和和药药代代动动力力学学性性质质及及毒毒性性，只只有有Streptomycin和和极
58、极少少量量的的卡卡那那霉霉素素具具有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小。有抗结核活性，这表示其结构修饰范围极小。至至今今还还未未发发现现Streptomycin在在人人体体内内的的代代谢谢物物，其其代代谢谢主主要要涉涉及及耐耐药药性性的的代代谢谢。Streptomycin的的耐耐药药性性与与其其腺腺苷苷转转移移酶酶和和磷磷酸酸转转移移酶酶失失活活有有关关，腺腺苷苷转转移移酶酶和和磷磷酸酸转转移酶均可对移酶均可对N-甲基葡萄糖胺部分的甲基葡萄糖胺部分的3-羟基腺苷化或磷酸化。羟基腺苷化或磷酸化。对对各各种种结结核核杆杆菌菌抗抗菌菌作作用用强强，特特别别是是对对结结核核脑脑膜膜炎炎和和浸润性肺结
59、核有明显疗效。浸润性肺结核有明显疗效。2.2大环内酰胺类抗生素大环内酰胺类抗生素大大环环内内酰酰胺胺类类为为由由链链丝丝菌菌(StreptomycesMedit-erranei)发发酵酵产产生生的的一一类类抗抗生生素素，其其中中研研究究较较多多的的为为（利利福福霉霉素素）RifamycinA、B、C、D等。等。化学结构化学结构:27个个碳碳原原子子的的大大环环内内酰酰胺胺，环环内内含含一一个个萘萘核核构构成成平平面面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环。利福霉素利福霉素大环内酰胺抗生素大环内酰胺抗生素由由链链丝丝菌菌发发酵酵液液中中分分离离出出的的利利福福霉霉
60、素素A、B、C、D、E等物质。等物质。结构特征结构特征:（1）27个碳原子的大环内酰胺，个碳原子的大环内酰胺，（2）萘核，）萘核，（3）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环。）平面芳香核与立体脂肪链连成桥环。利福霉素利福霉素SV抗菌活性较利福霉素高，但是口服吸收差。抗菌活性较利福霉素高，但是口服吸收差。经氧化、水解、还原得利福霉素经氧化、水解、还原得利福霉素SV。利福霉素利福霉素利福霉素利福霉素SV利福霉素结构改造，得到各种大环内酰胺抗结核药物。利福霉素结构改造，得到各种大环内酰胺抗结核药物。修饰利福霉素修饰利福霉素B的羧基的羧基成酯、酰胺和酰肼等，如利福米特等。成酯、酰胺和酰肼等，如利福米特等。利
61、福霉素利福霉素利福米特利福米特利利福福米米特特已已经经用用于于临临床床，但但是是口口服服吸吸收收差差，只只能能注注射射给给药。药。对对利利福福霉霉素素SV结结构构改改造造,在在8-位位进进行行甲甲酰酰化化后后成成腙腙反反应应，得利福平系列，活性高得利福平系列，活性高。对对结结核核杆杆菌菌和和痲痲风风杆杆菌菌有有良良好好的的抗抗菌菌活活性性，口口服服吸吸收收良良好，毒性较低。好，毒性较低。作用机制作用机制抑抑制制细细菌菌DNA依依赖赖的的RNA聚聚合合酶酶(DDRP)，导导致致在在RNA起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的作用。起始链的阻断，达到抑菌和杀菌的作用。DDRP的抑制：利福平与的抑制：利福平
62、与RNA聚合酶聚合酶(DDRP)结合。结合。RNA聚合酶聚合酶(DDRP)结构中结构中蛋白质的芳香氨基酸与利福平萘环蛋白质的芳香氨基酸与利福平萘环结合；结合；含含两两个个Zn原原子子的的酯酯酶酶与与利利福福平平C5，C6原原子子上上的的羟羟基螯合；基螯合；RNA聚聚合合酶酶(DDRP)氢氢键键结结合合与与利利福福平平C17，C19上上氧原子形成氢键。氧原子形成氢键。构效关系构效关系（1）5、6、17、19位应为自由羟基且为同一平面；位应为自由羟基且为同一平面；（2）C-17和和C-19乙酰化无活性；乙酰化无活性；（3）大环双键被还原，活性降低；）大环双键被还原，活性降低；（4）大环打开，失去活
63、性）大环打开，失去活性;（5）C-8引入取代基，活性增加。引入取代基，活性增加。第三节第三节合成抗真菌药物合成抗真菌药物浅表性真菌感染：浅表性真菌感染：传染性强，危害性相对较小。传染性强，危害性相对较小。深部真菌感染：深部真菌感染：传染性小，但是危害性高，甚至可能引起死亡。传染性小，但是危害性高，甚至可能引起死亡。合成抗菌药物（按照化学结构分）：合成抗菌药物（按照化学结构分）：氮唑类抗菌药物。氮唑类抗菌药物。非唑类抗菌药物。非唑类抗菌药物。作用于真菌膜上麦角甾醇的药物作用于真菌膜上麦角甾醇的药物麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物麦麦角角甾甾醇醇生生物物合
64、合成成抑抑制制剂剂-烯烯丙丙基基胺胺和和鲨鲨烯烯环环氧氧化化酶酶抑制剂抑制剂不影响膜上麦角甾醇的药物。不影响膜上麦角甾醇的药物。按照抗真菌药物作用机理分：按照抗真菌药物作用机理分：结构通式：结构通式：1唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物分子结构中至少有一个咪唑或三氮唑环。分子结构中至少有一个咪唑或三氮唑环。唑环上唑环上1位氮原子带有烷基取代基。位氮原子带有烷基取代基。烷基取代基上有卤素取代的芳香环。烷基取代基上有卤素取代的芳香环。唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构，唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑两类结构，咪唑类抗真菌药物的代表药物：咪唑类抗真菌药物的代表药物：克克霉霉唑唑（第第一一个个）
65、、噻噻康康唑唑(Tioconazole)、益益康康唑唑(Econazole)、酮酮康康唑唑(Ketoconazole)、奥奥昔昔康康唑唑(Oxiconazole)、噻康唑噻康唑(Tioconazole)、硫康唑、硫康唑(Sulconazole)。三氮唑的代表药物：三氮唑的代表药物：特特康康唑唑(Terconazole)、氟氟康康唑唑(Fluconazole)和和伊伊曲曲康康唑唑(Itracinazole)。唑类抗真菌药物作用机理（唑类抗真菌药物作用机理（P364）：）：通通过过抑抑制制真真菌菌细细胞胞色色素素P-450。P-450能能催催化化羊羊毛毛甾甾醇醇14位位脱脱-甲甲基基成成为为麦麦角
66、角甾甾醇醇，唑唑类类药药物物抑抑制制甾甾醇醇14-脱脱甲甲基基酶酶，导导致致14-甲甲基基化化甾甾醇醇的的积积累累，诱诱导导细细胞胞的的通通透透性性发发生生变变化化，膜膜渗渗透透细细胞胞的的结结构构被被破破坏坏，继继而而造造成成真真菌菌细细胞胞的的死死亡亡。唑唑类类抗抗真真菌菌药药物物环环上上3位位氮氮原原子子与与血血红红素素辅辅基基中中3价价铁铁离离子子结结合合，阻阻止止了了用用于于插插入入羊羊毛毛甾甾醇醇的的氧氧活活化化。唑唑类类抗抗真真菌菌药药物物的的活活性性不不仅仅可可以以通通过过和和血血红红素素铁铁离离子子结结合合的的强强度度来来评评价价，也也可可以以通通过过1位位氮氮原原子子上上取
67、取代代基基对对细细胞胞色色素素的的脱脱辅辅蛋蛋白白质质的的亲亲和和力力来来确确定定。人人体体内内普普遍遍存存在在P-450酶酶系系，该该类类药药物物也也可可以以与与人人体体内内其其他他的的P-450酶酶系系的的血血红红蛋蛋白白辅辅基基Fe原原子子配配位位结结合合，这这是是该该类类药药物物存存在在一一定定肝肝肾肾毒毒性的重要原因。性的重要原因。1.1咪唑类抗真菌药物咪唑类抗真菌药物克霉唑克霉唑咪康唑咪康唑舍他霉唑舍他霉唑酮霉唑酮霉唑结构特点：结构特点：以上药物均可以看成以上药物均可以看成N-取代咪唑的乙醇醚结构。取代咪唑的乙醇醚结构。化学名：化学名：1-（2-氯苯基）二苯甲基氯苯基）二苯甲基-1
68、H-咪唑；咪唑；Diphenyl-(2-chlorophenyl)-1H-imidazolidinymethane。代表药物：克霉唑代表药物：克霉唑（Clorrimazol）化学性质：化学性质：1、克克霉霉唑唑含含咪咪唑唑环环，呈呈碱碱性性，加加丙丙酮酮溶溶解解后后，加加苦苦味味酸试液产生沉淀。酸试液产生沉淀。2、本本品品加加硫硫酸酸溶溶解解后后显显橙橙黄黄色色，加加水水稀稀释释颜颜色色消消失失，再加硫酸复现橙黄色，系咪唑类化合物与硫酸的一般呈色反应。再加硫酸复现橙黄色，系咪唑类化合物与硫酸的一般呈色反应。临床用途：临床用途：本本品品临临床床上上用用于于肺肺部部、胃胃肠肠道道、泌泌尿尿系系统统
69、感感染染及及脑脑膜膜炎炎、败血症等，亦可外用治疗体癣、手足癣等。败血症等，亦可外用治疗体癣、手足癣等。结构特点：结构特点：咪唑、间二氯苯基、醚键。咪唑、间二氯苯基、醚键。硝酸咪康唑：硝酸咪康唑：Micomazole结构特点：结构特点：咪唑、间二氯苯基、醚键、乙酰哌嗪咪唑、间二氯苯基、醚键、乙酰哌嗪用途：用途：口口服服广广谱谱抗抗真真菌菌药药，用用于于表表皮皮和和深深部部感感染染的的治治疗疗，亦可用于前列腺癌的缓解治疗。亦可用于前列腺癌的缓解治疗。副作用：副作用：有肝脏毒性和对激素合成抑制作用，临床收到限制。有肝脏毒性和对激素合成抑制作用，临床收到限制。酮康唑：酮康唑：Ketoconazole代
70、表药物：氟康唑代表药物：氟康唑Fluconazolea-(2,4-二二氟氟苯苯基基)-a-(1H-1,2,4-三三氮氮唑唑-1-基基甲甲基基)-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-1-基乙醇基乙醇a-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol。1.2三氮唑类抗真菌药物三氮唑类抗真菌药物将咪唑环用三氮唑取代。将咪唑环用三氮唑取代。Fluconazole的合成的合成Fluconazole是是以以三三氮氮唑唑替替换换咪咪唑唑环环后后，得得到到的的抗抗真真菌菌药药物物。它它与与蛋蛋白白结结
71、合合率率较较低低，且且生生物物利利用用度度高高并并具具有有穿穿透透中中枢枢的的特特点点。Fluconazole对对新新型型隐隐球球菌菌、白白色色念念珠珠菌菌及及其其他他念念珠珠菌菌、黄黄曲曲菌菌、烟烟曲曲菌菌、皮皮炎炎芽芽生生菌菌、粗粗球球孢孢子子菌菌、荚荚膜膜组组织织胞胞浆浆菌菌等等有有抗抗菌菌作用作用Fluconazole对对真真菌菌的的细细胞胞色色素素P-450有有高高度度的的选选择择性性，它它可可使使真真菌菌细细胞胞失失去去正正常常的的甾甾醇醇，而而使使14 -甲甲基基甾甾醇醇在在真真菌菌细细胞胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。内蓄积，起到抑制真菌的作用。1.3唑类抗菌药物构效关系唑类抗菌
72、药物构效关系分分子子中中的的氮氮唑唑环环(咪咪唑唑或或三三氮氮唑唑)是是必必须须的的，咪咪唑唑环环的的3位位或或三三氮氮唑唑的的4位位氮氮原原子子与与血血红红素素铁铁原原子子形形成成配配位位键键，竞竞争争抑抑制制酶酶的的活活性性，当当被被其其他他基基团团取取代代时时，活活性性丧丧失失。比比较较咪咪唑唑和和三三氮氮唑唑类类化化合合物物可可以以发发现现三三氮氮唑唑类类化化合合物物的的治治疗疗指指数数明明显显优优于于咪咪唑唑类类化化合物。合物。氮唑上的取代基必须与氮杂环的氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。位上的氮原子相连。Ar基基团团上上取取代代基基中中苯苯环环的的4位位取取代代基基有
73、有一一定定的的体体积积和和电电负负性性，苯环的苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。位有电负性取代基对抗真菌活性有利。R1、R2上上取取代代基基结结构构类类型型变变化化较较大大，其其中中活活性性最最好好的的有有两两大大类类；R1、R2形形成成取取代代二二氧氧戊戊环环结结构构，成成为为芳芳乙乙基基氮氮唑唑环环状状缩酮类化合物，代表性的药物有缩酮类化合物，代表性的药物有Ketoconazole、Itracinazole。该该类类药药物物的的抗抗真真菌菌活活性性较较强强，但但由由于于体体内内治治疗疗时时肝肝毒毒性性较较大大，而而成成为为目目前前临临床床上上首首选选的的外外用用药药；R1为为醇醇羟
74、羟基基，代代表表性性药药物物为为Fluconazole，该该类类药药物物体体外外无无活活性性，但但体体内内活活性性非非常常强强，是治疗深部真菌病的首选药。是治疗深部真菌病的首选药。该该类类化化合合物物的的立立体体化化学学；氮氮唑唑类类抗抗真真菌菌药药对对立立体体化化学学要要求求十十分分严严格格，情情况况是是在在3-三三唑唑基基-2-芳芳基基-1-甲甲基基-2-丙丙醇醇类类化化合合物物中中，(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。立体异构与抗真菌活性有关。2非唑抗菌药物非唑抗菌药物2.1烯丙基胺和硫代氨基甲酸酯烯丙基胺和硫代氨基甲酸酯烯丙基胺（烯丙基胺（Allylamines）类）类结构通式：结
75、构通式：角角鲨鲨烯烯环环氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂,使使角角鲨鲨烯烯氧氧化化反反应应受受到到抑抑制制，角角鲨鲨烯烯大大量量累累积积，破破坏坏真真菌菌细细胞胞膜膜形形成成和和麦麦角角甾甾醇醇合合成成减减少少。广谱抗菌药物广谱抗菌药物作用机理：作用机理：代表药物特比萘酚（代表药物特比萘酚（Terbinafine）广谱抗菌药物，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可广谱抗菌药物，抗真菌作用更强，不仅可以外用，还可以口服。以口服。（E）N（6,6-二甲基二甲基2庚烯庚烯4炔基）炔基）N甲基甲基1萘甲胺。萘甲胺。(E)-N-(6,6-dimethyl-hetp-2-en-4-ynyl)-N-methyl-na
76、phthalen-1-ylmethyl-amine.合成：课本合成：课本P443。硫代氨基甲酸酯（硫代氨基甲酸酯（thiocarbamates）类）类结构通式：结构通式：NSOH3CCH3托萘酯托萘酯Tolnaftate NSOCH3H3C NSONH3COCH3 托西拉酯托西拉酯Totuiclate利拉萘酯利拉萘酯Liranaftate 托萘酯托萘酯(Tolnaftate) 为适用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药为适用于治疗体癣，股癣、手足癣、花斑癣的浅表皮肤真菌感染的药物，而托西拉酯物，而托西拉酯 (Totuiclate)为对其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强为对
77、其结构改造的产物，对皮肤丝状菌体有很强的抗菌作用。另的抗菌作用。另一个结构改造的产物是利拉萘酯一个结构改造的产物是利拉萘酯 (Liranaftate)，其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有，其抗真菌谱广，对包括须发癣在内皮肤菌具有强大抗真菌活性，且口服是不会诱导胆固醇的生物合成。强大抗真菌活性，且口服是不会诱导胆固醇的生物合成。 H3CC H3H3CC H3NOC H3C H3 Amorolfine 阿阿莫莫罗罗芬芬(Amorolfine)原原为为农农业业使使用用的的杀杀菌菌药药物物，后后发发现现它它对对曲曲霉霉和和青青酶酶等等非非着着色色丝丝状状菌菌以以外外的的所所有有致致病病真真菌菌显
78、显示示很很好好的的活活性性，其其中中对对皮皮肤肤真真菌菌和和糠糠秕秕马马色色氏氏霉霉菌菌最最为为敏敏感感(MIC0.428ug/ml)，该该药药可可用用于于治治疗疗白白癣癣症症、皮皮肤肤的的念念珠珠菌菌病病、白白癜癜风风、甲甲癣癣等等真真菌菌感感染染，它它不不仅仅能能根根治治皮皮肤肤真真菌菌感感染染。而而且且在在涂涂抹抹指指甲甲后后、很很容容易易向向指指甲甲扩扩散散，并并保保持长时间的抗真菌作用。为理想的抗浅表真菌药物。持长时间的抗真菌作用。为理想的抗浅表真菌药物。2.2阿莫罗芬阿莫罗芬(Amorolfine)2.35-氟胞嘧啶氟胞嘧啶2.4环吡酮胺环吡酮胺外用抗菌药物。外用抗菌药物。第四节第
79、四节 抗病毒药物和抗艾滋病药物抗病毒药物和抗艾滋病药物危害性：危害性：人类疾病人类疾病6065由病毒感染引起。由病毒感染引起。感冒、肝炎、艾滋病、感冒、肝炎、艾滋病、SARS、梅毒、禽流感。、梅毒、禽流感。病毒特点：病毒特点：非细胞生物，由外部蛋白质和内部核酸组成。非细胞生物，由外部蛋白质和内部核酸组成。没有独立代谢结构和完整的酶系统，不能独立进行繁没有独立代谢结构和完整的酶系统，不能独立进行繁殖。只能寄生在宿主细胞中，利用宿主细胞的核酸、蛋白殖。只能寄生在宿主细胞中，利用宿主细胞的核酸、蛋白质和酶进行繁殖。质和酶进行繁殖。病毒繁殖过程：病毒繁殖过程：吸附、浸入、脱壳、生物合成、组装和释放。吸
80、附是吸附、浸入、脱壳、生物合成、组装和释放。吸附是决定性步骤。决定性步骤。1概述概述抗病毒药物：抗病毒药物：通过影响病毒复制周期的某个环节而抑制其复制过程通过影响病毒复制周期的某个环节而抑制其复制过程的药物。的药物。抗病毒药物分类（作用机制）：抗病毒药物分类（作用机制）：阻止病毒在细胞内吸附的药物；阻止病毒在细胞内吸附的药物；病毒穿入细胞药物；病毒穿入细胞药物；抑制病毒核酸复制药物；抑制病毒核酸复制药物；影响核糖体翻译药物；影响核糖体翻译药物；其他。其他。按照抗病毒类型分和按照药物结构分类。按照抗病毒类型分和按照药物结构分类。2金刚烷胺类（金刚烷胺类（Amantadine）结构通式：结构通式：
81、作用机理：作用机理：抑制病毒穿入细胞，并影响病毒脱壳，阻止病毒复制。抑制病毒穿入细胞，并影响病毒脱壳，阻止病毒复制。临床应用：临床应用：金刚烷胺盐酸盐，抗菌谱窄，用于抑制金刚烷胺盐酸盐，抗菌谱窄，用于抑制A型流感病毒。型流感病毒。能够穿透能够穿透BBB，有较强的中枢毒性，产生头痛、失眠、兴，有较强的中枢毒性，产生头痛、失眠、兴奋和震颤等。奋和震颤等。2核苷类（核苷类（Nucleotide）核苷基本结构：核苷基本结构：碱基碱基：嘧啶，嘌呤：嘧啶，嘌呤核糖或去氧核醣核糖或去氧核醣核苷作用：核苷作用：DNA或或RNA的基本组成。的基本组成。脱氧胸苷脱氧胸苷核苷抗病毒药物设计原理：代谢拮抗原理。核苷抗
82、病毒药物设计原理：代谢拮抗原理。改变碱基或核糖中取代基，得到合成核苷；如应用生物电子等排改变碱基或核糖中取代基，得到合成核苷；如应用生物电子等排原理将甲基替换成原理将甲基替换成H、F、CF3等。合成核苷可竞争性与等。合成核苷可竞争性与DNA或或RNA聚合酶结合，干扰核酸合成，影响聚合酶结合，干扰核酸合成，影响DNA或或RNA复制。复制。广谱抗病毒药物，但是毒性大。广谱抗病毒药物，但是毒性大。与抗肿瘤药物研究相关。与抗肿瘤药物研究相关。2.1概述概述2.2常见药物常见药物脱氧胸苷脱氧胸苷碘苷碘苷司他夫定司他夫定拉米夫定拉米夫定脱氧胸苷类脱氧胸苷类齐多夫定齐多夫定齐多夫定齐多夫定Zidovudin
83、e化学名：化学名：3-叠叠 氮氮 -3-脱脱 氧氧 胸胸 腺腺 嘧嘧 啶啶 （ 3-Azido-3-deoxythymidine）又名叠氮胸苷（又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写）缩写AZT。商品名：商品名：克度；立妥威（克度；立妥威（Retrovir）1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市.齐齐多多夫夫定定在在细细胞胞内内需需要要转转化化为为活活性性三三磷磷酸酸齐齐多多夫夫定定（AZTTP）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。）才能发挥作用；其抗病毒作用有高度选择性。在在使使用用过过程程中中，主主要要产产生生骨骨髓髓抑抑制制毒毒副副作作
84、用用（粒粒细细胞胞减少和贫血），会产生耐药性。减少和贫血），会产生耐药性。Zidovudine的合成的合成嘌呤核苷类嘌呤核苷类嘌呤核苷嘌呤核苷O代替为代替为CH2生生物物电电子子等等排排体替换体替换碳环类似物碳环类似物开环核苷类开环核苷类鸟苷鸟苷阿昔洛韦阿昔洛韦更昔洛韦更昔洛韦地昔洛韦地昔洛韦代表药物：代表药物：阿昔洛韦（阿昔洛韦（Aciclovir）化学名化学名9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）作用机理：作用机理：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的
85、在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯，干扰病毒单磷酸酯，干扰病毒DNA合成。合成。Acyclovir的合成的合成(P374)开环的核苷类抗病毒药物开环的核苷类抗病毒药物4HIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂思考题思考题1写写出出下下列列药药物物结结构构式式、名名称称和和理理化化性性质质：百百浪浪多多息息、SMZ、磺磺胺胺嘧嘧啶啶、甲甲氧氧苄苄啶啶、诺诺氟氟沙沙星星、环环丙丙沙沙星星、左左氟氟沙沙星星、异异烟烟肼肼、盐盐酸酸乙乙胺胺丁丁醇醇、咪咪康康唑唑、克克霉霉唑唑、氟氟康唑、特比萘酚、康唑、特比萘酚、5氟胞嘧啶、金刚烷胺和齐多夫定。氟胞嘧啶、金刚烷胺和齐多夫定。2简述
86、磺胺类药物作用机理和构型关系。简述磺胺类药物作用机理和构型关系。3从从结结构构分分析析磺磺胺胺嘧嘧啶啶及及磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑为为什什么么均均具具有有酸酸碱碱两性？两性？4简述抗菌增效剂作用机理，试举例说明？简述抗菌增效剂作用机理，试举例说明？5喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药物物的的化化学学结结构构、分分类类和和第第一一代代、第第二二代代和和第第三三代代结结构构特特点点。掌掌握握喹喹诺诺酮酮类类药药物物构构效效关关系系。写写出三例常用的第三代喹诺酮类药物结构式。出三例常用的第三代喹诺酮类药物结构式。6写写出出化化学学名名为为4-吡吡啶啶甲甲酰酰肼肼，又又名名雷雷米米封封（Rimifon）的的抗抗
87、结核药药名及其结构式。从其结构说明其稳定性。结核药药名及其结构式。从其结构说明其稳定性。7写写出出盐盐酸酸乙乙胺胺丁丁醇醇的的化化学学结结构构式式，指指出出其其结结构构中中是是否否含含有有手性碳原子？以那种异构体供药用？手性碳原子？以那种异构体供药用？8利利 福福 平平 (Rifampicin)、 利利 福福 定定 (Rifandin)、 利利 福福 喷喷 丁丁(Rifapentine)是是那那种种抗抗生生素素的的半半合合成成衍衍生生物物，临临床床上上的的主主要要用途什是么？用途什是么？9合合成成药药物物：SMZ、TMP、诺诺氟氟沙沙星星、环环丙丙沙沙星星、左左氟氟沙沙星星、氟康唑、特比萘酚。
88、氟康唑、特比萘酚。掌握内容和思考题：掌握内容和思考题：1维生素按溶解度如何分类？常用维生素分别属于哪类？维生素按溶解度如何分类？常用维生素分别属于哪类？2写写出出维维生生素素A的的结结构构，试试说说明明其其稳稳定定性性与与结结构构中中那那些些部部分分有关？维生素有关？维生素A生理和药理作用。生理和药理作用。3维维生生素素D2与与D3的的化化学学结结构构有有何何不不同同？在在体体内内代代谢谢为为何何种种活性代谢物后发挥作用？活性代谢物后发挥作用？4为什么常晒太阳可预防维生素为什么常晒太阳可预防维生素D缺乏症？缺乏症？5维生素维生素E结构特征是什么，它们有何作用？结构特征是什么，它们有何作用？6维
89、生素维生素B1的结构中含有那种杂环？它的稳定性如何？的结构中含有那种杂环？它的稳定性如何？第十二章第十二章维生素维生素6维维生生素素B2的的结结构构中中含含有有那那种种杂杂环环？维维生生素素B2在在碱碱性性及及酸酸性或中性溶液中的分解产物是什么？性或中性溶液中的分解产物是什么？7写写出出维维生生素素E的的结结构构式式和和化化学学名名称称？其其结结构构中中含含有有几几个个手性碳原子？哪种光学异构体的活性最高？手性碳原子？哪种光学异构体的活性最高？8从化学结构试解释维生素从化学结构试解释维生素C具有酸性的原因？具有酸性的原因？9试解释维生素试解释维生素C贮存过程中变色的原因？贮存过程中变色的原因？第十二章第十二章维生素维生素
