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1、1复发性流产的诊治复发性流产的诊治四川大学华西第二医院四川大学华西第二医院四川大学华西第二医院四川大学华西第二医院 李尚为李尚为李尚为李尚为2定定 义义 复发性流产复发性流产(recurrent spontaneous (recurrent spontaneous abortion, RSA)abortion, RSA)指妊娠指妊娠2828周周之前连续之前连续发生发生2 2次或次或2 2次以上自然流产，次以上自然流产，发病率约1%-3%。lACOG Commttee on Practice Bulletins,2002lObstet Gynecol Surv. 20133l流产复发机率（流调）
2、：流产复发机率（流调）： 流产次数流产次数 复发率复发率 2 2次次 24%24% 3 3次次 30%30% 4 4次次 40%40% 4发病率发病率: :连续连续3 3次自然流产次自然流产 0.4% 0.4%1.0%1.0%连续连续2 2次自然流产次自然流产 5% 5%自然流产自然流产 10% 10%18% 18% 隐性流产隐性流产 30% 30%40%40%自然流产自然流产( (包括隐性流产包括隐性流产) 50) 5060% 60% 5RSA病因学病因学流行病学资料流行病学资料 （李大金，（李大金，20022002） 另外，不明原因另外，不明原因RSA中中有有40%80%与免疫因素有关与免
3、疫因素有关6RSA病因学病因学一、遗传因素一、遗传因素 染色体异常是引起反复自然流产的常见病因。约3%8%的RSA夫妇有染色体异常，包括：易位(44%)，嵌合体(48%)，缺失或倒位(8%)，其中以平衡易位携带者多见。在早期妊娠自然流产中，胚胎核型异常的发生率高达50%60%(最常见为非整倍体，如13、16、18、21和22-三体，X单体等）7l近期研究显示，复发性流产与多个候选基因的基因多态性（gene polymorphsism）有关，如：ACE I/D、MTHFR、HLA-G gene、ANXA5 M2、Foxp3等。l （Obstet Gynecol Surv. 2013；Yang C
4、，2012；刘宇岩，2013；Wang X，2013；Markoff A，2014）8二、内分泌因素二、内分泌因素 黄体功能不全、高PRL血症、 PCOS、甲状腺功能障碍、肥胖和糖尿病等 PCOS患者流产率高达25%-73%，可能机制为： 高雄、LH/FSH比例异常、胰岛素抵抗、 卵母细胞质量和子宫内膜异常、母体对胚胎免疫反应异常、纤溶酶异常等。 9三、解剖因素三、解剖因素 子子宫宫解解剖剖异异常常包包括括先先天天性性发发育育异异常常和和/ /或或后后天天疾疾病病所所致致，在在复复发发性性流流产中占产中占3.2-10.4%3.2-10.4%。Sugiura-Ogasawara M，2013纵隔
5、子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫纵隔子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫宫腔粘连宫腔粘连宫颈内口机能不全宫颈内口机能不全子宫肌瘤子宫肌瘤四、感染因素四、感染因素 支支原原体体、衣衣原原体体、梅梅毒毒、巨巨细细胞胞病病毒毒、弓弓形形虫虫、单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒、风风疹病毒等疹病毒等( (多为亚临床感染，可无临床症状多为亚临床感染，可无临床症状) )10五、全身性疾病五、全身性疾病六、男性因素六、男性因素七、免疫因素七、免疫因素 自身免疫、同种免疫自身免疫、同种免疫八、原因不明八、原因不明 应激、环境、不良生活习惯、多因素性应激、环境、不良生活习惯、多因素性 研研究究显显示示，不不孕孕人人群群中
6、中，抑抑郁郁评评分分高高于于正正常常人人群群，生生活活质质量量评评分低于正常人群分低于正常人群。（Zamani S.N，2013） 11RSARSA临床分类临床分类根据病因和发病机制，分为根据病因和发病机制，分为u非免疫类复发性流产非免疫类复发性流产u免疫类复发性流产免疫类复发性流产12 u非免疫类复发性流产非免疫类复发性流产 - -染色体异常型染色体异常型 - -生殖道解剖异常型（宫腔镜）生殖道解剖异常型（宫腔镜） - -内分泌异常型内分泌异常型 - -生殖道感染型（生殖道感染型（TORCHTORCH、病原体分离培养、病原体分离培养 母体、胎儿及微生物）母体、胎儿及微生物） - -社会心理因
7、素型社会心理因素型13u免疫类复发性流产免疫类复发性流产 - -自身免疫型自身免疫型 主要与母体的主要与母体的 全身免疫状况相关全身免疫状况相关 - -同种免疫型同种免疫型 主要与母胎界面主要与母胎界面 局部免疫有关局部免疫有关14自身免疫型自身免疫型 主要与母体的全身免疫状况相关主要与母体的全身免疫状况相关先天性血栓前状态：由于凝血和纤溶有关的基因突变造成获得性血栓前状态：抗磷脂综合征 15抗磷脂抗体综合症抗磷脂抗体综合症诊断标准（Sydeney Criteria）：符合以下至少一项临床症状和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标1.临床症状:复发性流产或血栓栓塞2.实验室检测指标：抗心磷脂抗体(AC
8、A)IgG 和IgM 抗2GP-1抗体IgG 和IgM狼疮抗凝因子（LAC）阳性标准：出现2次阳性，时间间隔至少为12周 Jacob H et al,201216同种免疫型同种免疫型 主要与母胎界面的局部免疫有关主要与母胎界面的局部免疫有关排除性诊断排除性诊断： 称称之之为为同同种种免免疫疫型型，也也可可称称为为原原因因不不明明复复发发性流产性流产17RSA免疫流行病学免疫流行病学 18母母- -胎界面免疫耐受的机制尚不完全清楚。胎界面免疫耐受的机制尚不完全清楚。 目前与目前与RSARSA有关的研究主要有以下几个方面有关的研究主要有以下几个方面: : 1. 1. HLAHLA 2. 2. Th
9、1Th1型型/ /Th2Th2型免疫反应型免疫反应 3. 3. 滋养层细胞抗原滋养层细胞抗原 4. 4. 封闭抗体封闭抗体19 1. 1.HLAHLA与与RSARSAHLA是一类存在于各种组织细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原,主要有HLA-A,B,C，D/DR和G由于HLA基因的遗传多态性,个体之间HLA抗原相容性概率很低,构成了同种免疫20RSA配偶间具有共同HLA抗原的频率显著增高: A位点为 52%,B位点为 30%,HLA-DR位点为84.6%,提示HLA抗原的相容性对维持妊娠具有某些不利影响 21HLA-G 主要在早期胎盘绒毛外的细胞滋养层表达，在免疫耐受中起重要作用，HLA-G1
10、和HLA-G3可下调蜕膜NK细胞、细胞毒性T细胞、CD8+T细胞对胎儿杀伤作用，与RSA的发生密切相关。222. 2. Th1Th1型型/ /Th2Th2型免疫反应与型免疫反应与RSARSA辅助T细胞因功能不同分为Th1和Th2两个亚型Th1型分泌IL-2、-干扰素、TNF-等,主要介导细胞免疫和局部炎症反应Th2型分泌IL-4、IL-10等,主要介导体液免疫,参与免疫耐受形成23妊娠期间母体Th1型免疫反应被抑制，Th2型免疫反应增强也是胚胎不被母体排斥的重要原因RSA患者血清以Th1型细胞因子为主,主动免疫治疗有助于体内Th1向Th2偏移,从而诱导免疫耐受24Th1 妊娠妊娠 Th2流产流
11、产25 3. 3.滋养层细胞抗原与滋养层细胞抗原与RSARSA合体滋养层细胞膜表面不表达HLA,但存在着大量滋养层抗原(trophoblast antigen,TA)TA抗原分为TA1和TA2两类,前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应,后者则刺激母体产生封闭性抗体 264. 4. 封闭抗体与封闭抗体与RSARSA母体产生的封闭抗体及其它免疫抑制物质,可抑制母体免疫细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，使滋养层细胞免遭免疫攻击。 27RSA诊断1.病史病史1）至少）至少2次自然流产史次自然流产史2）既往疾病史：有无内分泌病史、全身免疫性疾病史、）既往疾病史：有无内分泌病史、全身免疫性疾病史、精神心理疾病史
12、精神心理疾病史3）月经生育史、手术史、生活环境、生活习惯、丈夫疾）月经生育史、手术史、生活环境、生活习惯、丈夫疾病史等病史等2.体格检查体格检查3.诊断检查：29具具有有下下列列特特征征的的RSARSA患患者者应应作作相相关关的的免免疫疫学学检检查查: : 原因不明原因不明 有多次早期自然流产史有多次早期自然流产史 30主要的免疫学检查方法主要的免疫学检查方法主要的免疫学检查方法主要的免疫学检查方法（1）HLA-A、B、C、D/DR位点抗原检测（2）单向混合淋巴细胞反应 (3)微量淋巴细胞毒实验 (4)抗配偶HLA抗体检测: (5)迟发型变态反应: (6)免疫负荷实验 (7)T淋巴亚群测定:
13、(8)Th1型和Th2型细胞因子测定 31治疗原则原则针对病因早期治疗和个体化治疗针对病因早期治疗和个体化治疗1.染色体异常型染色体异常型 妊娠前进行遗传咨询，确定是否可以妊娠及妊娠风险，必要时PGD、供精/赠卵ART、羊水穿刺322.生殖道解剖异常型生殖道解剖异常型手术治疗手术治疗1）子宫整形术 2）宫腔粘连松解术，术后可安置宫内节育器或球囊3）子宫肌瘤挖除术4）宫颈机能不全，可于妊娠前行宫颈内口修补术，或于妊娠14-18周行宫颈环扎术。El-Nashar SA等建议宫颈长度较短的宫颈机能不全患者可于孕期采用腹腔镜下宫颈环扎术（laparoscopic cervicoisthmic cerc
14、lage ，LCC）。 Gynecol Obstet Invest. 2013333.内分泌异常型内分泌异常型3.1黄体功能不足黄体功能不足l黄体支持常用药 1)黄体酮20mg /d 2)地屈孕酮10mg Bid/d 3)微粉化天然黄体酮（琪宁，益玛欣）200mg/dl从受孕开始用药，持续到胎盘形成l应加强对妊娠的监测343.2高泌乳素血症高泌乳素血症 1）药物治疗为主，降低PRL，改善H-P-O轴功能，无论PRL肿瘤大小，也首选药物治疗 2）手术治疗 3）放射治疗溴隐亭是美国溴隐亭是美国FDAFDA唯一批准用于妊娠的多巴胺激动剂唯一批准用于妊娠的多巴胺激动剂l从1.25mg/d开始，逐渐加量
15、至2.5-7.5mg/dl成人常用剂量：2.5-7.5mg/d 分2-3次口服 ；维持量：1.25-2.5mg/dl需每月测需每月测PRL调整剂量调整剂量服用溴隐亭何时可以怀孕服用溴隐亭何时可以怀孕泌乳素大腺瘤泌乳素微腺瘤 服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢复后可以怀孕复后可以怀孕 月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴胺激动剂治疗胺激动剂治疗3 3个月，确定无鞍上扩展个月，确定无鞍上扩展可考虑怀孕可考虑怀孕363.3其他基础内分泌疾病其他基础内分泌疾病 合并PCOS、糖尿病
16、、甲状腺功能障碍等基础内分泌疾病，妊娠前需进行早期诊断和处理。 374.生殖道感染生殖道感染 针对病原体治疗针对病原体治疗1）宫颈衣原体、支原体感染）宫颈衣原体、支原体感染 可选择四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、阿奇霉素（希舒美）、多西环素等敏感抗生素3）生殖器疱疹感染）生殖器疱疹感染（美国CDC，2006年） 首发感染及复发感染的治疗，可选择阿昔洛韦或伐昔洛韦385.社会心理因素社会心理因素1）改变不良生活习惯：吸烟、吸毒、酗酒等2）避免接触环境中的有毒有害物质：放射性物质、X线、油漆、有毒化学制剂等3）心理专业医师孕前指导，支持心理疗法、暗示疗法、放松训练等，可调整机体免疫功能（赵静，生殖
17、与健康，2013）39 6. 6.自身免疫型自身免疫型 -免疫抑制疗法免疫抑制疗法( (小剂量、短疗程、个体化小剂量、短疗程、个体化) ) -抗抗凝凝疗疗法法：Mak Anselm等对5个RCT进行荟萃分析，认为与单独使用阿司匹林相比，肝素联合阿司匹林 可 提 高 APL阳 性 复 发 性 流 产 患 者 的 活 产 率 。Rheumatology. 49(2):281-288, 2010.40具体方案如下：具体方案如下：抗磷脂抗体抗磷脂抗体阳性阳性血小板聚血小板聚集性增高集性增高高凝状高凝状态态用药用药偶发有或-阿司匹林（25mg bid*20天）偶发-有低分子肝素偶发有有阿司匹林+低分子肝
18、素频发或持续-强的松(5mg qd*20天)频发或持续有-强的松+阿司匹林频发或持续-有强的松+低分子肝素频发或持续有有强的松+阿司匹林+低分子肝素417.7.同种免疫型同种免疫型免疫激活免疫激活-小剂量淋巴细胞主动免疫疗法小剂量淋巴细胞主动免疫疗法机机制制 胚胎及其附属物带有一半的父系抗原，从生殖免疫学观点看来,妊娠是一种成功的半同种移植,而流产则是半同种移植的失败。近年的研究证实,妊娠的成功有赖于妊娠妇女对胚胎半同种抗原所表现的一种免疫耐受。 42首批允许临床应用的第三类医疗技术目录首批允许临床应用的第三类医疗技术目录序号第三类医疗技术名称技术审核机构负责审定技术临床应用的卫生行政部门1同
19、种器官移植技术按已下发规定执行卫生部变性手术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部3心室辅助装置应用技术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部4自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术卫生部第三类医疗技术审核机构卫生部43对对RSARSA病病因因排排除除诊诊断断认认为为有有意意义义的的实实验验室室检检查查有有: :（hill，1994） 夫妇染色体，HSG和/或宫腔镜、腹腔镜，黄体期内膜活检，甲功，抗磷脂抗体，凝血功能，血常规，抗精子抗体（宫颈分泌物、血清），宫颈分泌物微生物培养，TH1型胚胎毒性细胞因子，抗甲状腺抗体，LH测定和B超主动免疫治疗指征主动免疫治疗指征主动免疫治疗指征主动免疫治疗指征 4
20、4主动免疫治疗的方法主动免疫治疗的方法免疫原免疫原丈夫淋巴细胞 皮内注射法第三者淋巴细胞 皮内注射法全血 静脉输注法浓缩白细胞或免疫球蛋白 静脉输注法45疗法疗法 治疗可在妊娠前、妊娠后或妊娠前后进行。妊娠后免疫的效果并不比妊娠前免疫差,但以妊娠40天内进行为佳。46国内常用的方法是在妊娠前免疫24次,每次间隔23周,妊娠后再加强12次。将丈夫外周血淋巴细胞稀释成2040106/ml,在女方双前臂皮内或皮下多点注射,每次每点0.30.5ml。47刺激产生的抗体在体内维持约3月,故鼓励患者治疗后3月内妊娠,若尚未妊娠可追加1次,妊娠成功率可达86%以上我中心的妊娠成功率达89.19%48我中心我
21、中心我中心我中心20042004200420042009200920092009年主动免疫治疗情况年主动免疫治疗情况年主动免疫治疗情况年主动免疫治疗情况l治疗总数：2096人 治疗次数：共6288人次（24次/人，1 2个疗程/人）随访到妊娠人数：518人再次流产人数：56人妊娠成功人数：462人妊娠成功率达89.19%我中心我中心20102010年年-2013-2013年年1212月主动免疫治疗情况（月主动免疫治疗情况（20122012年年1 1月月-10-10月未做）月未做）治疗总数：1472人随访到妊娠人数：354人再次流产人数：19人妊娠成功人数：335人妊娠成功率达94.6%49我中
22、心我中心我中心我中心2004-20092004-20092004-20092004-2009年免疫治疗后妊娠情况年免疫治疗后妊娠情况年免疫治疗后妊娠情况年免疫治疗后妊娠情况既往流产次数既往流产次数治疗后妊娠例数治疗后妊娠例数百分比（百分比（% %）15510.62210720.66316732.2447915.255417.926387.347193.678122.3250主动免疫治疗在主动免疫治疗在IVF-ETIVF-ET中的应用价值中的应用价值 lIVF-ET妊娠后的高流产率使辅助生殖技术面临较大的局限性。 lIVF-ET妊娠后高流产率与胚胎染色体异常、子宫内膜发育不同步、黄体功能不足、生
23、殖道感染、免疫异常等因素有关。l南方医院孔令红等报道了异源淋巴细胞免疫治疗结合IVF-ET是治疗习惯性流产伴不孕症患者的有效方法。51l我们的研究提示主动免疫治疗对我们的研究提示主动免疫治疗对伴有早期自然流产史伴有早期自然流产史或或IVF-ETIVF-ET后流产史的封闭抗体缺乏患者后流产史的封闭抗体缺乏患者具有一定的应具有一定的应用价值。另外对部分用价值。另外对部分不明原因反复着床失败（不明原因反复着床失败（RIFRIF）封）封闭抗体缺乏患者闭抗体缺乏患者进行主动免疫治疗也获得了成功妊娠。进行主动免疫治疗也获得了成功妊娠。l遵循个体化原则，选择有指征的患者接受主动免疫治遵循个体化原则，选择有指
24、征的患者接受主动免疫治疗，可以增加疗，可以增加IVF-ETIVF-ET妊娠成功率。妊娠成功率。52主动免疫治疗的副作用和并发症主动免疫治疗的副作用和并发症出生婴儿的畸形率与群体发病率相似交叉传染、感染、输血反应、过敏反应、注射物抗宿主反应及恶化母体潜在的自身免疫性疾病的危险,并有使母亲对胎儿免疫反应增强的可能lC.kling问卷调查 （1996-2002年 2587名接受淋巴免疫治疗病人） 6% 局部水疱, 8% 系统症状 但没有证据证明过敏反应、注射物抗宿主反应及自身免疫性疾病与淋巴免疫治疗直接相关。 (Human Reproduction,2006,21(2):429-435)53l治疗总数：2096人少数局部瘙痒，极少数局部红肿，3-4天消失无明显过敏反应无出生缺陷我中心我中心我中心我中心20042004200420042009200920092009年主动免疫治疗副反应情况年主动免疫治疗副反应情况年主动免疫治疗副反应情况年主动免疫治疗副反应情况5455 谢 谢
