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1、新冠COVID-19：从临床到基础再到临床的认知 2020年4月 精品课件精品课件COVID临床 发病因素发病因素病毒因素 组织嗜性 感染途径 稳定性 气溶胶中的复制和释放宿主因素 年龄 免疫状态 潜在疾病 适应性大多呼吸道病毒感染都可能出现重症病例，问题主要在于宿主；免疫力降低的因素主要有情绪心理睡眠、过度劳累和自然老化等方面；环境因素环境因素 吸入量吸入量 暴露暴露 职业职业 生活方式（日托生活方式（日托 公交）吸入量公交）吸入量新发病毒各年龄普遍易感，可以假设与各年龄段的发病率与暴露机会有关。新发病毒各年龄普遍易感，可以假设与各年龄段的发病率与暴露机会有关。年轻人无症状年轻人无症状( (
2、中位年龄32y)多，重症也不少见；老年发病多，重症更多；多，重症也不少见；老年发病多，重症更多；影响吸入量的因素众多。有一定防护的人群吸入少、密切接触方式吸入病影响吸入量的因素众多。有一定防护的人群吸入少、密切接触方式吸入病毒量大（毒量大（HLJHLJ），可能影响发病的轻重。），可能影响发病的轻重。精品课件精品课件C COVIDOVID临床临床潜伏期潜伏期COVID 37 天，中位5天， 114 天，最长24天潜伏期SARS 27天，部分可长达10天，极少数长达14天；MERS 26天，可长达14天。潜伏期和病程早期阶段，人体以非特异性免疫为主。潜伏期病毒与人体免疫力处于相对平衡状态时，病毒可
3、长期潜伏在人体组织内，不引起症状。潜伏期长短和 1初始进入感染者体内的病毒数量、病毒的毒力有关。一般初始病毒量越大，潜伏期越短，病情越重。反之亦可能。2和免疫力，免疫调控方式有关。病毒强弱，是个体认为的强弱，即个体反应性。 精品课件精品课件COVID临床与病毒载量疾病早期，病程1至3天，患者临床症状轻或者没有症状，胸部CT细微病变。疾病进展期，病程4至14天，病情进行性加重，临床出现明显咳嗽、发热、胸闷、喘憋，胸部CT表现为初期渗出性病变增多、病变范围扩大，指氧饱和度进行性下降，大部分患者在病程14天左右逐渐恢复。疾病恢复期，在病程14至21天，体温渐正常，呼吸道症状逐渐减轻消失。新冠肺炎的病
4、毒负荷变化趋势与流感类似。病毒载量会在症状出现后5-7天达到最高峰，此后逐渐下降，但重症患者的气管内吸引物检测，没有这种变化趋势。老年患者的年龄越大病毒负荷越高。-枊叶刀WH： COVID-19重症患者的平均病毒转阴时间为20天，最长持续时间甚至为37天；“上海 轻症病人平均2-4天咽拭子核酸转阴”；提示：病毒载量/病情/细胞因子水平一致性。病毒负荷达峰时间与重症起病时间一致；轻病人的病毒清除快；精品课件精品课件COVID临床表现SARS一般症状表现为肺炎，不是肺炎的很少，而且一发病就很重。COVID 80%以上是轻症患者，相当一部分没有肺炎。感染者无症状约50%；发病者重症占14%，危重症5
5、%（一个稍强的病毒，较高RO的疫情，一点点末日病毒特征） 。“COVID有些患者会在7到10天左右时，突然病情加重。（是）“重症病人不一定体温高，体温不是很高的患者，不少最后发展为重症和危重症。 发热可能不是确定疾病严重程度的有用标准。（人多了什么都会有）“不要相信临床症状的改善，因为这些患者容易反复，特别是在疾病的第一周。看上去还好，一下子就不行了。”（这些病人看似轻症，但血象变化和心率增快提供线索，也可能有血栓、心肌炎、心律失常等。）重症并发低血压休克患者占71，而没有明显的继发感染证据（渗漏机制）最常见的死因是呼吸衰竭，50-80%的气管插管后死亡（于细菌感染）。”印象：个体免疫水平和免
6、疫机制与病情的关系精品课件精品课件COVID危重症临床疫情早期金银潭医院收治的710例COVID-19，危重症52例。平均年龄为59.7岁（年轻的重症病人不少见）与存活者相比，死亡患者的年龄更大（64.6岁vs. 51.9岁），更易发生ARDS（26例81% vs 9例45% 。发热51例（98%），6例（11%）直到出现症状后的2-8天后才发热。慢性基础疾病（心脑血管疾病、糖尿病等）者21例（40%）多器官功能损伤：肺ARDS 35例（67%），急性肾损伤15例（29%），心肌损伤12例（23%），肝功能不全15例（29%），气胸1例（2%）；机械通气37例（71%）；院感7例（13.5%）
7、（肺内皮靶肾心中毒）精品课件精品课件COVID临床病理学一一 肺脏肺脏 肺脏呈不同程度的实变。肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；渗出细胞主要为单核和巨噬细胞-。II 型肺泡上皮细胞显著增生-。Il 型肺泡上皮细胞和巨噬细胞内可见包涵体。肺泡隔血管充血、水肿，可见单核和淋巴细胞浸润及血管内透明血栓形成。2 2例轻症病例例轻症病例：病毒性间质性肺炎，间质性肺水肿相对比较突出，气腔内大量中性粒细胞和吞噬细胞，未见透明膜形成。支气管黏膜部分上皮脱落，腔内可见黏液及黏液栓形成。-支气管黏膜上皮和 Il 型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒。二二 脾脏、肺门淋巴结和骨髓脾脏、肺门淋巴结和骨髓
8、脾脏明显缩小。淋巴细胞数量明显减少-淋巴结淋巴细胞数量较少，可见坏死。免疫组化染色显示脾脏和淋巴结内 CD4+T 和 CD8+T 细胞均减少。骨髓三系细胞数量减少。三全身多器官损害三全身多器官损害 肾脏、心脏、肠道、泌尿系统精品课件精品课件COVID病理印象印象1.重症COVID肺部病理表现弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成符合ARDS，总体表现与SARS、MERS相似；直接死因2.免疫系统的炎症损害严重；淋巴细胞耗竭现象在重症或危重症患者身上出现概率为100%。 CoV可直接感染人单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞。淋巴细胞耗竭现象也可继发于T淋巴细胞的激活。目前并没有证据表明新型冠状病毒会直接攻击免
9、疫系统，因此，淋巴细胞减少可能是一种免疫防御后免疫系统耗竭的继发表现。 COVID重症后期严重的免疫低下状态，死亡病人表现免疫衰竭免疫衰竭。3.全身多器官如肾脏、心脏、肠道、泌尿系统等损害（病变轻，归于继发性免疫性损伤）精品课件精品课件COVID病理提示普通病毒性肺炎死亡原因普通病毒性肺炎死亡原因1/3免疫功能正常人群中多由于机体防御机制过度激活而引起全身炎症反应综合症，导致多器官功能障碍或衰竭。1/3在合并免疫功能低下的患者中，是由于致病微生物不能被局限、杀灭，直接播散入血造成MOF 1/3 直接死亡原因基础疾病，同样可表现为MODS-COVID确诊者死亡率1.38%,全部感染者0.66%；
10、死亡与年龄:40y后 0.3%,50后1.25%,60后4%,70后8.6%,80后13.4%。随着年龄免疫细胞的功能和数量都不断下降，X于免疫衰竭，是一场免疫战争精品课件精品课件COVID发病机理 呼呼吸道病毒免疫反应吸道病毒免疫反应人体抵御病毒的三道防线：物理屏障 非特异性免疫 特异性免疫 一、呼吸道物理屏障 鼻毛浓密黏膜分泌的粘液多，就越容易通过物理的方式将病毒排出；冬天干/喝水/口罩二、血液中的补体系统两种抗病毒效应：1补体系统被激活，介导被感染细胞表面打孔，诱导细胞死亡，快速清除细胞内病毒；2补体介导巨噬细胞吞噬；3三、肺上皮细胞自身的免疫力 COV Spike-ACE2介导进肺泡上
11、皮，激活细胞I型干扰素合成，阻止病毒细胞内复制。 补体成分主要是由肝脏的细胞所产生，当肝脏功能不好时，补体的量会降低。个体免疫力不强，I型干扰素产量很低，则病毒在肺上皮细胞内的复制和扩增将不受限制。四、固有细胞免疫（先天免疫细胞）包括巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬与降解、浆细胞样树突状细胞大量释放I型干扰素、自然杀伤细胞对病毒感染细胞的杀伤等，病毒入侵后096小时内发生；同时抗原提呈细胞识别加工抗原。在大多数情况下，与CoV相关的肺部和全身炎症反应是由先天免疫系统在识别出病毒时触发的。不同的个体乃至同一个体在不同的状态下，呼吸道固有免疫细胞的数量和功能状态是不同的，防御效果有差异的。而T B细胞免疫
12、为特征的获得性免疫功能是与脾、骨髓功能有关，相对稳定。精品课件精品课件COVID发病机理 呼吸道病毒免疫反应五、获得性细胞免疫即T细胞和B细胞两种，抗病毒的决定力量。巨噬细胞、树突状细胞-(提呈信号)-辅助T细胞CD4（分析）-细胞毒 CD8-T细胞（杀灭感染细胞 V复制）- B细胞，免疫记忆（持续）。抗体在感染后4d开始, 高亲和力抗体需要约1周诱导期，2周左右达峰（轻重症病人可能没有区别）。COV某种方式进入体内，潜伏期和病程早期阶段，人体以非特异性免疫为主，（快、弱、广、变、摔锅，边防军），症状无或轻。因为特异性免疫出现（慢、强、专、稳、记性），其时可能/如果因为非特异免疫功能弱不能清除
13、/而出现病毒的大量繁殖，几天（4-7）后，特异免疫功能激活，其作用强大，可能反应激烈（中央军）先天免疫有强弱，获得性细胞免疫有快慢，但都能达到一定强度（+、- - -、- +- +模型，更可能有前弱后慢）；病毒强弱，是个体认为的强弱，存在免疫调控的差异。 先天和获得性免疫之间联系紧密。精品课件精品课件COVID发病机理 呼吸道病毒免疫病理学 普通上呼吸道感染普通上呼吸道感染 病毒嗜上皮性，粘膜肥大细胞释放炎症介质组胺和前列腺素等；COV新发；嗜肺气道上皮、血管内皮等，表现广泛。免疫病理学：免疫病理学：1 细胞介导的免疫病理，型超敏反应，感染病毒的靶细胞损伤；2抗体介导的免疫损伤：II型交叉抗体
14、导致自身免疫病；型超超敏反应免疫复合物病如肾病；I型IgE抗体与抗原结合？3免疫抑制（特异非特异性免疫功能低下）导致慢性感染或病毒直接侵犯免疫细胞；4补体、细胞因子/炎症介质的作用；免疫细胞因子：免疫细胞因子：介导免疫细胞间的相互作用，调节细胞生长分化和功能、调节免疫应答、参与炎症反应、创伤愈合。细胞细胞因子因子双向作用双向作用：大量的炎性因子目的是杀灭病毒。过多释放，伤及自身组织器官。精品课件精品课件COVID发病机理 免疫性炎症反应免疫性炎症反应：免疫性炎症反应：免疫反应不一定导致炎症反应，如非致病菌免疫应答。致病性病毒感染早期通常是免疫反应为主，炎性反应为辅。活化免疫细胞产生细胞因子/炎
15、症介质，炎症因子又激活免疫细胞。炎症是病理学概念，是免疫反应的临床表现，剧烈的免疫反应往往同时引起强烈的炎症反应。重症病生：重症病生：COVID是COV病毒靶器官肺和血管为主的，感染和炎性介质引起的肺等组织细胞损伤和全身的继发性免疫损伤，出现细胞破坏、血管渗漏、凝血异常、低氧低灌注、嗜血反应；表现为包括靶脏器的充血、水肿、发热，血流动力学不稳定、肺外心，脑、肾和肝脏等多脏器（免疫性和中毒性）功能损伤和高凝状态、血细胞减少、继发性感染等，免疫器官耗竭。精品课件精品课件COVID发病机理 炎症介质的临床表现功能炎症介质种类血管扩张组织胺、缓激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO血管通透
16、性增高组胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4 PAF、活性氧化产物、P物质、PLT激活因子趋化作用C5a、LTB4、细菌产物、IL-8 TNF 发热细胞因子(IL-1、IL-6、和TNF等)、PG疼痛PGE2、缓激肽、P物质组织损伤氧自由基、溶酶体酶、NO精品课件精品课件COVID发病机理 重症与细胞因子风暴COV-CSS：先天性和适应性免疫反应激活免疫细胞和非免疫细胞（如内皮细胞），释放大量细胞因子如 TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、MCP-1 和 IL-8 等，细胞因子再招募、活化大量免疫细胞，分泌更多促炎性因子导致正反馈循环，当反馈调节机制失灵，炎
17、性因子过度过度升高（CSS），更多人体自身细胞破坏和自身免疫性损伤，机体进入无差别终极攻击模式，而这早就开始，只不过当时处于代偿之中；CSS是1严重病毒感染2 免疫功能异常过激的反应。CSS是人为描述。控制细胞因子风暴的机制不明。BRISC复合物认为可以调节免疫信号。CSS标志一种失控和功能失调的免疫反应，在一种过度活跃、持续放大的免疫反应，涉及淋巴细胞和巨噬细胞的持续激活和扩增，大量细胞因子产生。 活化T细胞和单核巨噬细胞释放的IL-6等炎性因子，通常可以作为细胞因子风暴中疾病严重程度和预后指标的生物标志物；精品课件精品课件COVID感染谱 感染谱是机体感染了病原体后，经过传染过程，所表是机
18、体感染了病原体后，经过传染过程，所表现出的轻重不等的临床表现。现出的轻重不等的临床表现。根据人体免疫系统（强、中等/弱，前弱后强等）和病毒数量（开始便多，后来增多）和毒力的强弱，感染过程可以出现多种不同的结局。这几种状态可以移行或转化，呈现动态变化 小结：COVID发病与感染病毒的数量和机体的免疫反应有关； 重症COVID由于病毒的致病力和病毒数量大+机体过激的免疫反应； 个体对病毒的反应性，是免疫学基础研究和临床的难题；精品课件精品课件感染谱1 无症状感染者隐性感染者：隐性感染者：人体固有免疫强，病毒相对数量较少、较弱的时候，可以把病毒直接阻挡在体外或者直接消灭，人体并不会有任何症状。 30
19、%-60%的感染者无症状者，病毒载量与其他患者无明显差异，核酸等阳性，传播病毒的能力1/3，免疫力形成。此多年轻； 儿童感冒发病快恢复快可能就和免疫反应迅速有关。但成人短短几天内（4d）较少形成特异免疫并且非常有力。病毒携带者？病毒携带者？机体的免疫力偏弱，病毒的毒力和数量也一般，双方纠缠的时间过长，发生一定的免疫抑制、免疫逃逸。病毒低水平复制，机体成为病毒的携带者，产生缓慢损害。比如乙肝病毒携带者。另一种可能的情况是病毒定植，携带者没有抗体，不确定。精品课件精品课件感染谱感染谱2 2 轻型轻型、普通型普通型轻型COVID 临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。 普通型COVID 有发热、呼吸道等
20、症状，影像学肺炎表现COVID患者多属于这类情况：可能1.病人的适应性免疫力很强，机体产生大量的抗体去消灭病毒。这时可能有较长时间的潜伏期后发病，最终将病毒消灭；2.病毒数量少；第三、第四代传染病人，疫情后期，病毒毒力轻；3.免疫系统不敏感；COVID有潜伏期长达14-30天 多方面因素精品课件精品课件感染谱3 重症、危重症重症 宿主免疫力强，病毒强，或感染初始病人一过性固有免疫力下降（日常感染中常见）/吸入的病毒数量大，感染后免疫力不断增强的过程中，出现超常自身免疫性破坏，抗体既消灭了病毒，也造成宿主破坏。患者潜伏期短，起病早期（2-3天）进行性加重，1周出现呼吸衰竭；病人赶上特异免疫初步形
21、成，可能迅速好转（鲍），也会转入危重症。危危重重症症 重症病人由于自身免疫功能（后述）或病毒方面的某种机制，病毒载量大，免疫反应持续激活并表现过激，炎症反应过重，发生大量自体细胞损伤破坏，达到失控的程度，出现“炎症风暴”，随之出现ARDS、MOF。精品课件精品课件感染谱感染谱4 4 轻症转化为重症轻症转化为重症7轻症转化为重症危重症轻症转化为重症危重症 这种病人或许潜伏期较为普通，开始症状也比较普通，病人特异免疫能力是正常的，大多是可能恢复的，但在病程早期（5-7d后）或病程中期（7-14d）病情突然加重；大多预后尚好。早期，在大多数情况下，与CoV相关的肺部和全身炎症反应是由先天免疫系统在识
22、别出病毒时触发的。病毒量不很大，固有免疫相对反应一般，病毒初始感染时免疫细胞也未能捕获并有效完成抗原提呈，特异免疫反应形成滞后，未及时阻止病毒复制扩散。直到特异免疫反应形成就出现较大免疫炎症反应（先天弱获得强）。中期，可能见于重大疫情期间，发病后休息不好（文亮）、精神情绪不良、生活事件、治疗不足、延迟诊疗等因素，或因为病毒的免疫抑制作用，发病后出现免疫功能暂时/一过性低下，病毒持续复制或加速复制，病毒感染的细胞数量多，获得性免疫力迟早出来拼死一战。并发症、合并感染、潜在疾病的加重不计其中。精品课件精品课件感染谱感染谱5 5 免疫低下者、高危人群感染质免疫低下者、高危人群感染质老年、基础疾病、免
23、疫力低者：非特异免疫不能阻止病毒复制扩散，病毒数量大，特异性免疫形成慢，但老年和此类病人的免疫反应同样可以很剧烈，重症比例高。病人发病症状不典型，甚至无过多临床症状时突然多器官衰竭；免疫缺陷者：不太会形成典型的炎症风暴和影像变化，不妄议。精品课件精品课件重症COVID早期识别和治疗理念否否 I I 级级否否是是是是是是III III 级级（7190 分）IV IV 级级（91130 分）V V 级级（130 分）II II 级级（70 分）对下述项目评分：对下述项目评分：人口统计变异值合并疾病情况医生观察结果实验室及X线检查结果患者年龄 50 岁吗？患者是否合并有下述疾病：肿瘤；充血性心力衰竭
24、；脑血管疾病；肾脏疾病；肝脏疾病患者是否伴有下述异常情况：精神状态改变；脉搏 125/分；呼吸频率 30次/分；收缩压 90 mmHg；体温 35C 或 40C死亡风险预测力高；特异性较高，但敏感性的变异大借鉴：重症CAP入院入院入院入院评估评估评估评估 PORTPORTPORTPORT评分系统评分系统评分系统评分系统精品课件精品课件借鉴：腺病毒肺炎重症化早期识别重症早期：体温39.5不降大于3天；低热病人病程中出现高热；精神萎靡不振，衰竭；咳嗽加重，刺激性干咳，咳嗽剧烈伴胸闷气急；深吸气不能吸到底，深吸气后咳嗽心率增快；心率大于90-100次/分；活动后胸闷气急；呼吸频率增快，大于是25次/
25、分；PaO2小于70%；血压不稳定，血压偏低下降大于20%；甲强龙治疗中体温复升或不降；治疗中肺部阴影短期内增大，早期治疗中出现新发病灶；短期内血小板下降、纤维蛋白原、D二聚体增高、CRP显著高危重症早期：精神萎靡不振，衰竭；面色肤色灰暗，血压下降，PA02 50%按重型管理。成人符合任何一条。精品课件精品课件COVID重症诊治理念重症和危重症病毒性肺炎的诊治，是建立在经验性的多因素合理权衡基础上的一个连续动态的过程。充分认识到预后的严重性，重视临床事件和临床变化趋势，有助于重症病毒性肺炎的及早识别和治疗决策。建立有效的病情评估系统应用于重症病人的早期诊断，并积极推进如液体复苏、抗炎治疗、抗凝
26、治疗等措施的前移，可以阻止轻症向重症的转化，对降低重症病死率具有重要意义。CAO2014早期治疗早期治疗，防止轻症向重症转化。 “上海经验2020”精品课件精品课件COVID重症化早期治疗理念对症、支持治疗 充分缓解症状，充分缓解症状，维持液体平衡和细胞器官循环等正常的生理状态，保护自身的免疫力，避免基础疾病的加重；强化和保护性和保护性策略；抗病毒、抗炎治疗有效抗病毒有决定性意义，病毒性疾病自愈的防御型理念面临极大挑战；非/GC的合理用药，可控制炎症反应程度，延缓病情进程，炎症反应程度，延缓病情进程，为免疫系统赢得时间；重症策略前移 液体复苏、抗炎、抗凝、免疫调节治疗等用于重症前期，可以预防和
27、延缓病情进展。除了有抗病毒，什么是关键性治疗？有效的组合方案？个体化的要点？精品课件精品课件一、一、 一般治疗一般治疗重症监测，列入重症监测对象，建立重症量表密切监测生命体征、尿量、指氧饱和度等。监测血常规、尿常规、CRP、生化指标（肝酶、心肌酶、肾功能等）、凝血功能、细胞因子检测。动脉血气分析优于指氧饱和度胸部CT复查 1/2日免疫学功能的检查：淋巴细胞亚群、辅助调节性T细胞、细胞因子、免疫球蛋白、血清铁蛋白等。基础疾病的监测精品课件精品课件卧床休息 卧床休息、适当活动、多喝水、少折腾心理支持 疾病暴发流行期间与散发发病时的个体心理差异巨大，不少病人应积极给予快速抗焦虑药物为主的治疗，临床恰
28、当地鼓励病人，相关措施不得影响病人的治疗氛围，帮助病人自我调控情绪，减轻应激反应并至病人达到持续稳定的心理状态；氧疗 必要时须有保障精品课件精品课件心理支持 控制创伤应激反应药物治疗：常用的治疗药物有SSRI 类抗抑郁药、苯二氮类和受体阻滞剂等。初期为了快速控制焦虑等不适症状，应按需加用苯二氮类药物。在SSRI类药物治疗3-4周逐渐起效，此时需逐渐减停苯二氮类药物。劳拉西泮的推荐初始剂量为1-2mg/日，分2-4次服用，或按需服用。阿普唑仑同。对出现心率持续升高，胸闷的患者，可以再加用一种受体阻滞剂治疗，原则上症状改善后，即可停用。认知和行为等专业心理治疗通常是后期的重点。精品课件精品课件充足
29、睡眠 睡眠与病毒感染的发病率证据存在与平均睡眠时间的分级关联：睡眠少于7小时的参与者比睡眠8小时或更长时间的参与者患感冒的可能性高2.94倍（95置信区间，1.18-7.30） 。睡眠效率低于92的参与者比效率达到98或更高的参与者患感冒的可能性高5.50倍（95CI，2.08-14.48）。这些关系无法通过挑战前病毒特异性抗体滴度，人口统计学，一年四季，体重，社会经济状况，心理变量或健康习惯的差异来解释。感到休息的天数与感冒无关。结论结论暴露于鼻病毒前几周的睡眠效率差和睡眠时间短与疾病抵抗力降低有关。精品课件精品课件营养支持 蛋白质饮食构成：足量蛋白质、维生素ACE等、微量元素（铁锌硒等）、
30、*饮食方式：易消化半流汁，多喝鸡汤、肉菜汁等；蛋白质是构成抗体和免疫球蛋白IgA、IgM和IgG和补体主要成分，是构成白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞等主要成分(含量90)。负氮归因于机体应激反应，代谢紊乱以及能量供求的失衡：患者因感染、发热、机械通气治疗存在高炎症、高应激反应，机体处于高分解代谢状态，能量消耗增加；机体出现代谢紊乱，糖异生增加，胰岛素抵抗，糖代谢障碍，蛋白质分解代谢增加，机体出现负氮平衡；患者长期卧床出现厌食，导致严重摄入不足；腹泻导致的胃肠道功能障碍，营养吸收不良。因此当机体出现营养不良，肌肉蛋白合成减少，呼吸肌功能降低，出现呼吸肌无力，进而加重病情。精品课件精品课件均衡营养均衡
31、营养 微量元素和维生素微量元素和维生素VIT C 1-3g，恢复期后0.1g。过量不良反应：每日服14g，有时引起腹泻、皮疹、胃酸增多、胃液反流，深静脉血栓形成、血管内溶血或凝血等，每日用量超过5g时，可导致溶血，重者可致命。维生素A能促进糖蛋白的合成,细胞膜表面的蛋白主要是糖蛋白,免疫球蛋白也是糖蛋白.呼吸道上皮细胞缺乏抵抗力。 维生素B1,B2等多种元素都与人体非特异性免疫功能有关。除了做到一日三餐全面均衡适量外,还可以补充金施尔康多维元素片。微量元素锌,硒, 锌片可减少普通感冒的天数。精品课件精品课件COVID重症营养支持方法按照五阶梯方法实施营养治疗，膳食+营养教育、口服肠内营养（ON
32、S）、管饲肠内营养、补充性肠外营养（SPN）及全肠外营养（TPN）。必要时提供非浓缩型肠内营养制剂，短肽型口服制剂精品课件精品课件二、对症治疗日常呼吸道病毒相关炎性介质，主要是组胺、前列腺素释放导致一系列相应的临床症状。COVID重症阶段涉及广泛的炎症途径； 对症对症目标：充分缓解症状，充分保障进食和睡眠；充分缓解症状，充分保障进食和睡眠；退热的目标：舒服点舒服点a little comfortable feeling低中度发热如果伴有明显的头痛全身不适，应该予退热。重症及时退热好处：减少体内氧耗，进而减轻肺脏负担和减少吸氧量，最终减少肺损伤；精品课件精品课件日常退热药物的安全使用日夜百服宁
33、对乙酰氨基酚成人最大日剂量4片/ 2 g 1）有肝脏疾病者：优选布洛芬2）哮喘消化道溃疡心脏病高血压腹泻呕吐：优选对乙酰氨基酚3）有肾脏疾病：（布洛芬和对乙酰氨基酚都慎用，遵医嘱）莲花清瘟对COVID19引起的TNF-、IL-6、CCL2/MCP-1和CXCL-10/IP-10炎症因子表达显示出抑制作用。防止大量出汗、腹泻脱水！物理降温是肯定有降温效果退热措施，副作用最小，可以单独或与其他降温措施合用的降温方法。物理降温也是难治性发热的治疗措施的基础。体内白细胞大概在38度左右抗感染能力最强？一般掌握的是口温38.5度，腋温38度以上使用退热药物。精品课件精品课件顽固性发热处理高热持续1-2小
34、时，可以考虑更换一种退热剂，继续物理降温，增加冰袋等；口服或静脉较多量补液等；少部分3-6小时的严重持续发热、一般药物等措施无效的高热，降温毯、低温液体输注、血管内降温的措施。常用感冒药对重症感染的退热效果差，原因一是炎症反应过于剧烈，二是重症病人的炎症通路更广泛，非甾体类不能覆盖，对症治疗时需要其它抗炎、免疫抑制性治疗措施；激素类虽是广谱抗炎药，对IL途径炎症反应和过激的炎症即便较大剂量效果也差，必要时联合靶向药物等等退热治疗。精品课件精品课件止咳化痰咳嗽影响睡眠休息进食情绪等，导致并发症和全身消耗。咳嗽明显者酌用中枢性镇咳药，如右美沙芬或可待因等复方制剂剧烈顽固性咳嗽的原因和处理方法：试用
35、支舒剂、顺尔宁或吸入激素，阿片类、镇静剂口罩呼吸道隔离的间接好处是，温湿气体保护呼吸道粘膜，缓解咳嗽。祛痰药物如氨溴索等能对患者呼吸道内黏液进行稀释或溶解，保持气道通畅，缓解咳嗽，有助于改善缺氧状态；溴己新据说还抗病毒呢！精品课件精品课件全身酸痛肌痛乏力全身肌痛、乏力部分是由于乳酸积聚引起的，但是根本是与前列腺素等炎症介质有关，非甾体抗炎药有效。激素对缓解此类症状有一定作用，但除非过于剧烈。日常方法：热水浴，多渴水精品课件精品课件三、支持治疗支持治疗就是有针对性的生理机能和免疫功能的保护、维持、加强和预防治疗：1.充分补液 维持细胞内环境稳定2.心脏等器官营养功能支持 胰岛素极化液 3.肾脏微
36、循环和早期抗凝治疗4.肝脾等免疫支持5.预防继发感染积极治疗并发症等6.氧疗和基础疾病的及时处置精品课件精品课件足量补液 重症早期，充分补足容量！维护水电酸碱平衡。特别是患者心率大于基础值的 20%或血压下降大约基础值 20%以上时，若伴有皮肤灌注不良和尿量减少 ，排除其它原因，给予液体复苏（重症者并发低血压71）；重症后期，ARDS保守性液体管理 。ARDS前期临床需要结合肺水肿的可能性（呼吸困难，尿量）小心把握液体入量； 部分病人重症化始于容量不足。入院充分评估病人入院前的进食、饮水、发热、出汗和尿量情况；结合体征，充分评估病人的病情阶段、容量状况，明确脱水情况的严重程度； SARS病毒的
37、靶细胞为上皮和内皮细胞,重症化阶段容易出现肺泡毛细血管屏障破坏,血管通透性增加,肺泡和全身大量液体渗出,造成有效容量不足； 鼓励病人多饮水，或给予多补液，每日目标尿量大于2000ml，尤其高热病人。补水充足对免疫系统有巨大影响。水冲洗毒素，利于血流和淋巴流动；有助于人体各系统。精品课件精品课件胰岛素极化液 SARS经验胰岛素是蛋白同化激素，在代谢和免疫学方面起到了非常重要的作用，被公认为免疫促进激素。长期以来，临床上为病人静脉补充葡萄糖+氯化钾+胰岛素+维生素C、B6等，为及时增加机体储备起到积极的作用。SARS病人补充胰岛素，依据： 机体过于消耗能量和各种营养，在及时补充营养物质的同时，注意
38、外原性胰岛素的补充。 胰岛素提高体内蛋白质合成的效率，促进免疫物质形成。 SARS处在病理性应激状态，儿茶酚胺类激素通过胰岛上的细胞膜的受体，使胰岛素分泌减少； 胰岛素有促进免疫功能的作用。精品课件精品课件抗凝治疗新冠病毒会攻击血管内皮细胞，导致凝血指标发生显著变化，使血液处于高凝状态，出现APE乃至DICD-二聚体（D-dimer）、血小板计数、纤维蛋白原等凝血相关指标提示一些尚不危重的病人血液已经处于高凝状态，必须及时干预。出现高凝时（D-dimer高于正常高值四倍？）给予低分子肝素100U Kg/q12h，更重时给予低分子肝素+冻干血浆，疗程3-5天的抗凝治疗方案。持续至患者 D-二聚体
39、水平恢复正常。精品课件精品课件保护肝功能一、解毒类：含有巯基或葡萄糖醛酸，可以有效结合人体内的自由基，有效对抗氧化剂对巯基这种物质造成破坏，保护肝细胞、增强肝脏的解毒功能。还原型谷胱甘肽。二、抗炎类：主要为甘草甜素制剂，这种药物有类激素作用，可以起到保护肝细胞、抗炎、改善肝功能的功效和作用。复方甘草酸苷，甘草酸二胺，异甘草酸镁。 三、利胆类：腺苷蛋氨酸，可以起到稳定肝细胞膜、肝内解毒的作用，同时还可以防止胆汁淤积。四、促进能量代谢类：中主要包括维生素及辅酶类。五、白蛋白等精品课件精品课件免疫支持免疫支持提高自身免疫力，个体免疫力高低归根到底在于细胞功能。提高自身免疫力，个体免疫力高低归根到底在
40、于细胞功能。肝脏蛋白合成功能强 补体系统完整，有助于阻止病毒的入侵和吞噬细胞对病毒的清除；肺上皮细胞在病毒进入后，能够快速合成较高水平的I型干扰素，则抗病毒的效果就好；其浆细胞样树突状细胞反应越快以及释放I型干扰素量越大，巨噬细胞吞噬功能越强，自然杀伤细胞对病毒感染的细胞杀伤活性越好，则抑制病毒的效果越好；细胞产生抗体的亲和力越高和量越大、活化病毒特异性T细胞越早和数量越大，则控制病毒的效果更好。脾为主要免疫器官 中药玉屏风散、核酪口服液、维生素C、贞芪扶正冲剂、匹多莫德、补锌口服液和硒制剂等。精品课件精品课件并发症和合并症预防继发感染:传染病毒性肺炎常见气道上皮损伤,治疗大多是针对继发细胞性
41、感染避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。注意药物不良反应和症状的鉴别（方案7）微生态调节剂分为益生菌、益生元、合生元三部分，其中益生菌为临床常用制剂并发症的防治：中毒性心肌炎、急性肺栓塞可能导致猝死基础疾病：老年人的直接死亡原因。精品课件精品课件四、 COVID重症前期的抗炎治疗抗炎治疗具有重要的对症支持和保护性治疗作用；临床应用于从轻症、普通型到危重症病人，可能是重症前期的关键治疗； 抗炎治疗措施包括：一般抗炎药、抗炎治疗措施包括：一般抗炎药、SAID类抗炎药、靶向靶向类抗炎药、类抗炎药、血液净化治疗等； 抗炎药物又可分为免疫抑制性抗炎药和非免疫抑制性抗炎药，前者主抗炎
42、药物又可分为免疫抑制性抗炎药和非免疫抑制性抗炎药，前者主要包括较大剂量的糖皮质激素、单抗类靶向抗炎药物；羟氯喹、要包括较大剂量的糖皮质激素、单抗类靶向抗炎药物；羟氯喹、甘草酸类有较明显的抗炎作用，也有一定的免疫抑制作用，临床是否有不利有一定的免疫抑制作用，临床是否有不利影响需要数据。影响需要数据。单纯抗炎作用的药物或剂量，通常抗炎作用弱，用于轻和普通病人；具有免疫抑制作用的抗炎药物，免疫抑制常常是控制炎症反应的重要途径。较重的病人应用较多，病人病毒载荷往往也比较大，免疫抑制削弱病毒的清除能力，影响预后。掌握免疫保护和炎症控制的平衡，合理用药是免疫抑制性药物治疗的关键。理论上可以维持炎症因子的适
43、量释放以杀灭病毒，同时控制炎症反应的程度而不伤及自身。精品课件精品课件a a、一般抗炎药、一般抗炎药一般抗炎药包括：一般抗炎药包括：1 NSAID类抗炎药2 自由基清除剂3 蛋白酶抑制剂4 免疫调节剂5 中药等针对不同病情和不同病人类型的应用没有明确和具体规范；目前对这类抗炎药物作用的强弱需要明确；临床病人或可通目前对这类抗炎药物作用的强弱需要明确；临床病人或可通过体温和炎症指标的变化判断疗效和选择药物，避免安慰过体温和炎症指标的变化判断疗效和选择药物，避免安慰剂效果；剂效果；甘草酸二铵和羟氯喹有一定的免疫抑制和抗炎作用，治疗的羟氯喹有一定的免疫抑制和抗炎作用，治疗的安全性不明确。安全性不明确
44、。精品课件精品课件非甾体类抗炎非甾体类抗炎NSAID和免疫调节性抗炎药 对较轻的病人有缓解症状的作用；NSAID 非甾体类抗炎药物作用途径单一，剂量大有一定效果但有封顶效应、且损害胃肠心肾等环氧酶抑制剂如阿斯匹林和消炎痛可逆转前列环素对低氧性血管收缩区域的血管扩张作用。有许多接受消炎痛治疗的病例PaO2有较明显的改善。最近一项队列研究结果却显示尽管阿斯匹林能有限的改善肺内分流，但动脉血氧变化不明显。因此，抗炎药物在低氧血症治疗中究竟起多大作用还不十争清楚。非甾体类消炎药（NSAIDS），如布洛芬被证实不能有效地抑制细胞因子风暴，降低死亡率。下列大多数药物在方案中无推荐。精品课件精品课件抗氧化和
45、细胞保护自由基认为是SARS发生机理中的重要介质。但氧化应激可能不是主要的损伤途径，CoVID-19及SARS的国家方案中均未提及清除自由基的治疗。自由基清除剂分为非酶类清除剂和酶类清除剂。非酶类清除剂主要有维生素E（1000u/天）、-胡萝卜素、叶酸片，辅酶Q10、微量元素硒、芦丁黄酮类等。大剂量维生素 C 治疗：100200 mg/kg /d，静脉滴注，持续使用时间以氧合指数显著改善为目标（专家共识？SARS3g/d说有作用）酶类清除剂主要有SOD、过氧化氢酶等、甘草酸二铵类 细胞保护剂 还原型谷胱甘肽 罕见有过敏性休克；心肌、内皮、微循环保护、缺血再灌注损伤治疗：众多精品课件精品课件乙酰
46、半胱氨酸乙酰半胱氨酸的强效抗氧化作用，可以保护细胞，防止细胞损伤；并具有免疫调节、抗炎、抗氧化、改善血液动力、抑制胶原合成等作用，以及增强呼吸道纤毛运转能力，更有效发挥祛痰作用。NAC 可以减弱细胞因子风暴带来的细胞损伤，已针对新冠肺炎应用于临床。抗炎作用包括改善神经源性炎症有关，呈剂量依赖，600-1200mg/日不良反应：支气管痉挛、咳呛、恶心、呕吐、胃炎等，减量即可缓解，化痰后可能出现痰液过多；精品课件精品课件乌司他丁蛋白酶抑制剂-对胰蛋白酶等具有较强的抑制作用；具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子产生，清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用；乌司他丁对各种休克有明显疗效
47、。可降低血浆炎症因子 IL-6 水平，提高抗炎因子 IL-10 水平 ，每天 60100 万单位，剂量大小依据病情，持续至肺部影像学检查改善。精品课件精品课件甘草酸二铵甘利欣，强力宁等等较强的抗炎、抗氧化、清除自由基、解毒解毒及保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，效果优于还原型谷胱甘肽，没有明显不良反应：甘利欣通过肝脏的内源性类固醇激素调节发挥抗炎作用。明显活化NK细胞，激发和增强杀伤靶细胞的能力；显著抑制病毒抗原提呈细胞对T细胞的过度激活，并抑制TNF-介导的细胞免疫作用，从而抑制亢进的免疫反应。调节T细胞释放细胞因子，使Th1和Th2细胞达到平衡。诱生内源性干扰素，改善机体免疫功能。有退热作用
48、 急性期使用，口服，150 mg，tid。水钠潴留。有一定的免疫抑制作用精品课件精品课件羟氯喹免疫调节、抗炎效应显著：免疫调节、抗炎效应显著：稳定溶酶体、抑制酶的活性，抑制炎症介质的激活抑制炎症细胞如中性粒细胞的趋化和浸润，并显著减少促炎细胞因子如TNF-、IL-1和IL-6的产生；抑制成纤维细胞的生长羟氯喹抑制抗原抗体的相互作用及免疫复合物的合成；有一定的免疫抑制作用。抗炎作用可能是氯喹治疗COVID的重要机制，可能适用于症状明显的早期病人、重症前期的病人？已经大量应用于临床，目前确切疗效和最佳用法不明确，可能不适于免疫低下者，以避免持续的免疫抑制？推荐400mg首剂量，依据个体反应调整后续
49、剂量和疗程，建议4d短程，见不好就收。精品课件精品课件中药 血必净等中药具有一定的抗炎作用；其抗炎作用有与甾体类抗炎药作用相似的，也有类似于非甾体类。推荐丹参酮、喜炎平、热毒宁、醒脑静等成药；麻黄、苦杏仁、大黄在新型冠状病毒诊疗方案中使用频次较高。临床难通过观察退热效果等判断疗效。血必净注射液认为能够对冠状病毒导致的炎症因子风暴或者炎症反应有抑制作用，对新型冠状病毒也有一定的抑制作用。化学成分：红花，赤芍，川芎，丹参，当归。功能主治：化瘀解毒。用于温热类疾病，症见：发热、喘促、心悸、烦躁等瘀毒互结症；适用于因感染诱发的全身炎症反应综合征；用法用量静脉注射。 全身炎性发应综合征：50ml加生理盐
50、水100ml静脉滴注，在3040分钟内滴毕，一天2次。病情重者，一天3次。 多器官功能失常综合征：100ml加生理盐水100ml静脉滴注，在3040分钟内滴毕，一天2次，病情重者，一天34次。精品课件精品课件b、甾体类抗炎药SAID类的抗炎和免疫抑制作用通常是一体的。有认为高剂量GC具有免疫抑制作用，而低剂量则呈现免疫调节作用；也有认为GC小剂量时主要抑制细胞免疫；大剂量时抑制体液免疫功能。COVID临床发现，小剂量GC主要是抗炎作用，淋巴细胞数量并没有下降；需依据病人的免疫状况、病程、重要组织的功能变化和趋势、副作用等，把握合理性，时机、剂量、疗程；或可依据免疫学检查指导，进一步区分细胞免疫
51、或/和体液免疫异常，选择适当的治疗；针对细胞因子风暴的治疗，糖皮质激素仍是首选，但剂量难以把握。糖皮质激素可影响免疫反应的多个环节，包括可抑制巨噬细胞，使淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭，对T细胞较明显，辅助性T细胞减少更显著；糖皮质激素有效抗炎的同时不可避免地伴有免疫作用，这也是药物发挥作用的必然途径；精品课件精品课件l欧美肺炎指南不主张应用GC,特别是HAP,认为没有任何裨益，除非出现血流动力学不稳定l日本肺炎指南推荐在选择性病例使用GC:肺炎并发呼吸或循环衰竭，PaO60Hg病毒性肺炎l随着肺炎病理生理研究深入，认识到炎症反应对于疾病的结局较特定病原体或抗生素更具决定性影响抗炎治疗愈益显示
52、其重要性 两项关于激素治疗CAP的多中心临床随机对照试验表明,激素治疗能够明显抑制细菌性肺炎患者的炎症反应，降低治疗失败的发生率，缩短达到临床稳定的时间。参考 重症细菌性肺炎激素治疗精品课件精品课件重症甲流糖皮质激素指征糖皮质激素影响机体对病毒的清除，诱发其它损害，即使病糖皮质激素影响机体对病毒的清除，诱发其它损害，即使病情极危重也不建议甲强龙超过情极危重也不建议甲强龙超过160mg160mg每天。临床控制良好应每天。临床控制良好应及时减量，同时严密监测细菌和真菌感染。及时减量，同时严密监测细菌和真菌感染。美国非常规推荐糖皮质激素药物。应用指征：1 1、短期肺内病变进展迅速、短期肺内病变进展迅
53、速2 2、常规措施不能保证有效氧合状态，并有迅速下降趋势。、常规措施不能保证有效氧合状态，并有迅速下降趋势。3 3、脓毒性休克伴肾上腺功能不全。、脓毒性休克伴肾上腺功能不全。甲强龙0.5-1.0mg/kg/d。 推荐剂量：甲强龙0.5-1/d 即使病情极危重，也不建议甲强龙超过160mg/d。建议在临床状况控制好后，及时减量停用，同时严密监测细菌和真菌感染。对于肺部病变广泛，纤维化较重，可考虑小剂量应用强的松10-30mg应用3-4周。 精品课件精品课件重症SARS糖皮质激素有效既往SARS、MERS及近期对CoVID-19患者研究中细胞因子水平是显著升高的，糖皮质激素能够对抗患者细胞因子风暴
54、应答，但2004年一项RCT研究指出，早期应用糖皮质激素（发病7天内）延缓SARS-CoV病毒清除，反而加重病情，可能与激素同时抑制IFN-、IFN-及IL-6等细胞正向作用因子相关。Chen等对2002年12月至2003年6月广州地区确诊的401例SARS患者和152例重症SARS患者的研究表明，合理使用激素（注：剂量范围大）可降低SARS患者的病死率，缩短住院天数，并且与较高的下呼吸道二次感染不相关，也不会引起其他相关并发症。精品课件精品课件重症病毒性肺炎糖皮质激素应用在对 MERS 患者的回顾性研究中，接受了皮质类固醇治疗的患者更可能需要机械通气、升压药和肾脏替代治疗等措施；对 SARS
55、 患者的回顾性分析也表明皮质类固醇药物存在危害。对 2019 年流感进行的观察性研究发现，接受皮质类固醇治疗的患者死亡率增加，重症监护病房住院时间增加，继发性细菌或真菌感染率增加。在针对儿童的临床试验中，未发现皮质类固醇对呼吸道合胞病毒（RSV）有效；在针对成人 RSV 感染的观察研究中，接受皮质类固醇治疗的人出现了免疫反应受损。此外，研究者指出，针对败血症引起的休克，皮质类固醇对其死亡率影响甚微。精品课件精品课件COVID激素治疗现状与分析曹彬 在炎性因子显著升高的CoID-19患者，接受激素治疗的一组，出现ARDS、休克、AKI及继发感染等并发症的风险更高。总体讲，不论早期、轻症还是重度C
56、oVID-19，均不建议根据“炎症风暴”说或经验性使用糖皮质激素柳叶刀回顾分析 从现有证据看，皮质类固醇治疗对COVID患者不仅无益还可能有害。研究者建议，除临床试验外，不应使用皮质类固醇治疗新冠病毒引起的肺损伤或休克。为了COVID患者接受皮质类固醇治疗的危害或获益的情况，研究者梳理了涉及 574 例患者的 6 项研究，对急性呼吸窘迫综合征的治疗方法进行回顾，结果表明：没有足够证据表明用皮质类固醇治疗呼吸道感染有益。上述各种类型的肺炎提示临床慎用GC。但事实上，重症病人中GC较普遍应用，不用激素临床一线不现实；问题可能是对GC不够了解；也可能是治疗目标和用药时机、用法用量问题。所谓GC无效，
57、不能否定抗炎治疗的合理性；精品课件精品课件COVID影像预警与激素WH经验1、局限型局限型COVID发病机制可能为吸入致病因子所致，不是全身性炎症的表现，所以应慎重使用GC。如果炎症反应程度高，如高热及各项炎症介质指标高，肺部影像改变处于前期，可以适量使用皮质激素，否则不用。2、弥漫型1）前期：此时肺部主要病理变化为肺泡渗出阶段，双肺广泛GGO改变，往往是“炎症风暴”的先兆。为应用皮质激素的最佳时期。 必须应用皮质激素。往往可以取得良好疗效。2）中后期：此时肺部主要病理变化为组织坏死，为肺部不可逆的病理改变，增加GC的剂量未必增加疗效，慎用大剂量。后期GC无效。评：肺部弥漫型（跨叶段，非气道分
58、布倾向的病灶特征）不同于多发评：肺部弥漫型（跨叶段，非气道分布倾向的病灶特征）不同于多发性（段、亚段、小叶腺泡性和气道围围分布倾向）病灶，弥漫型病灶性（段、亚段、小叶腺泡性和气道围围分布倾向）病灶，弥漫型病灶非气道非血流非淋巴路分布，是肺部整体性抵抗力低下和炎症反应强非气道非血流非淋巴路分布，是肺部整体性抵抗力低下和炎症反应强大，以至炎症风暴引起的系统性病变的特征。大，以至炎症风暴引起的系统性病变的特征。精品课件精品课件COVID GC适应证、时机、用量感染谱感染谱3 43 4人群：人群：对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（35日）使用糖皮质激素
59、，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 12 ml/kg/d 方案方案7 7重症化早期迅速进展的病人是合理的用药时间，机体炎症反应激烈，但所谓的“炎症风暴” 尚未鼎盛（此时无效了），更未出现免疫抑制证据（GC有害了）。有述： “临床观察COVID-19疾病进展早期，给予小剂量短疗程激素治疗，会明显抑制炎症反应，缓和炎性损害，成功救治了重症患者。”精品课件精品课件COVID GCCOVID GC适应证、时机、用量适应证、时机、用量感染谱3人群： “多项研究显示病毒性肺炎早期应用激素与患者较高的病死率和较差的预后相关，并且越早使用，患者获益越差。”本人群病程早期小剂量风险不大，说不定有奇效！病毒数量可能大
60、但也可能是病人免疫反应过激类型，从小剂量GC的反应可以做出判断。反正免疫不差钱，病毒更困难，可以考虑适时调整为中大剂量，坚持短程；感染谱4人群： “免疫抑制性抗炎剂不需要一开始就使用，并非越早使用越好。”这种病人已经不早了，自身免疫有点了。感染谱5人群：反正小剂量无大碍；替代治疗的意义可能更大；重症中后期病人，GC抗炎收效渐小，免疫雪上加霜，小剂量GC治疗目标只为适度抑制一下炎症反应，期望不要高，不要追加剂量。“临床COVID炎症风暴期使用了激素后，肺部影像变化并不明显，提示较晚使用无效或剂量不足。” 中症患者个体化经验性决策：参考疾病谱；个体化要依据的。GC全程管理 参考方案6/7，病程前中
61、后期GC剂量原则为小-中-小。精品课件精品课件大剂量GC的应用充分考虑预后的严重性；重症病人小剂量GC通常对症状和功能改善不起不起作用作用。SARS治疗经验表明，大剂量GC通过免疫抑制作用，有效控制炎症反应，控制症状，改善影像，延缓病情迅速恶化，挽救生命；延缓病情迅速恶化，挽救生命；GCGC无量效封顶效应。剂量1：参考甲强龙其它免疫抑制治疗的大剂量标准 大于320mg/日。用于无有效的抗炎替代方案的尚在较早阶段重症病人；（因为用晚一点了）剂量2：挽救生命的治疗无剂量限制。危重症短期有效；（太晚了）大剂量GC用法：通常持续1-2d，如治疗反应良好，降幅为1/31/2剂量每12日；首剂不足致反复追
62、加或延长GC使用，往往导致治疗失败，没数不用。精品课件精品课件GC疗效评价、预防措施大剂量GC评价：2-12h看症状，24h看炎症指标，48h看影像激素治疗不敏感的病人发热同时均有影像加重，部分病人体温控制后仍表现影像进展、氧合恶化，宜调整抗炎治疗药物；大剂量GC相关临床事件：精神症状 脑水肿脑水肿 剧烈骨痛 皮疹 水电紊乱 WBC减少 Plt减少 贫血 FIB下降 D二聚体增高 代谢紊乱 高血糖 高脂血症 尿崩症 糖皮质激素撤药综合症 大剂量GC保护性治疗：低分子肝素、前列地尔、钙剂骨化三醇、密钙息，特立帕肽、唑来膦酸 其它消化道出血、脑水肿等防治，消化道出血、脑水肿等防治，依据GC剂量、年
63、龄、病情程度、合并症，和GC同步化治疗。精品课件精品课件c、IL-6受体抑制剂 托珠单抗IL-6可以作为细胞因子风暴中疾病严重程度和预后指标的重要生物标志物。高浓度的IL-6可以诱导血栓形成、血管渗漏和心肌功能障碍相关的各种病理功能，导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血。托珠单抗托珠单抗 IL-6受体抑制剂（方案7）：对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测 IL-6 水平升高者，可试用托珠单抗治疗。首次剂量48 mg/kg, 推荐剂量为 400 mg、0.9%生理盐水稀释至 100 ml，输注时间大于 1 小时；首次用药疗效不佳者，可在 12 小时后追加应用一次（剂量同前
64、），累计给药次数最多为 2 次，单次最大剂量不超过 800 mg。注意过敏反应，有结核等活动性感染者禁用。精品课件精品课件其它细胞因子的靶向治疗临床正尝试应用除GC外的其它免疫相关的抗炎治疗：抗抗IL6IL6抗体抗体 抗体类半衰期长，可能导致过度抑制细胞凋亡TNF-aTNF-a抑制剂抑制剂IL-1IL-1家族阻断剂家族阻断剂 Anakinra阿那白滞素 也用于感染性CSSIFN-IFN-抗体治疗抗体治疗 实验发现细胞因子风暴的出现与第一型干扰素密切有关，提示降低干扰素系统激活可能是控制细胞因子风暴的有效手段之一。S1P1 S1P1 受体的抑制剂受体的抑制剂在动物实验中可以非常有效地抑制细胞因子
65、风暴。S1P1 受体与微循环毛细血管通透性调控有关，而 S1P1 受体的抑制剂可以减小细胞因子风暴导致的毛细血管滲漏。等等等等精品课件精品课件d、联合和阶梯式抗炎治疗为减少GC药物的不良反应，小剂量GC达到适度抑制炎症反应的治疗目标，通常不再追加更大剂量。从COVID炎症反应、血管通透性增高、组织损伤等主要的发病机制看，GC可联合抗细胞因子、氧自由基、PG等其它类型的抗炎药物，以覆盖更广的炎症路径，达到有效的抗炎效果。可依据抗炎作用机理、强度、病人病期和症状选用。激素联合上述一般抗炎药物；激素联合靶向制剂；激素联合中成药甘草制剂：抗炎、抗变态反应有协同作用；乌司他丁和羟氯喹的联合：分别重点针对
66、IL和TNF；靶向制剂的联合应用？激素序贯其它抗炎药物精品课件精品课件e、血液净化治疗血液净化系统包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等，能清除炎症因子，阻断细胞因子风暴，从而减轻炎症反应对机体的损伤可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治（方案7）。人工肝应用于细胞因子风暴早期效果较好（豪音）。 精品课件精品课件五、 抗病毒药物20200401药物物研究研究进展展观点点1.利巴利巴韦林林不推荐使用2.阿比多阿比多尔不论是体温恢复、呼吸道标本病毒核酸转阴、第7天病原核酸转阴率等在不排除流感时可以考虑使用。3.磷酸磷酸氯喹3月9日广州日报报道中山大学江山平教授团队临床研究，入组120例
67、，轻型9例，普通107例，重症4例，110例病毒学转阴，平均转阴时间4.4天，没有发展成重症。但是关于安全性的研究不是很多。4.磷酸磷酸羟氯喹上海市公共卫生临床中心浙江大学学报，30例普通型患者，随机对照研究，结论认为目前普通型患者预后均较好。另一项法国的非随机、开放标签研究，样本量比较小，治疗组只有26例（脱落6例），结果难以使人信服。同时，眼科专家关注视网膜病变甚至建议在使用前进行筛查；纽约699例无重症康复国内的学者也提出了自己的使用建议：羟氯喹负荷剂量400mg，口服，然后200mg，bid，连续4天维持，剂量比较合适。5.洛匹那洛匹那韦利托利托那那韦洛匹那韦/利托那韦（400mg和1
68、00mg一日两次、14天），组主要终点指标（临床症状改善）与对照组无差异；临床症状改善时间缩短了1天，有统计学差异。进一步分析表明早期使用（12天以内）可能会给病人带来利益。WHO目前还没有完全放弃洛匹那韦利托那韦。6.法匹拉法匹拉韦深圳市第三人民医院的一项非随机、开放标签研究法匹那韦与洛匹那韦利托那韦，分别入组了35例和45例，结果表明法匹拉韦在病毒清除和影像学（4,9,14天复查肺部CT）改善效果更好，并且发现病毒清除与影像学改善有关。有人认为该研究是对洛匹那韦利托那韦的致命一击；也有人认为需要小心解释，因为设计有缺陷。7.萘莫司他莫司他一种治疗胰腺炎的药物，为丝氨酸蛋白酶抑制剂，在体外很
69、低的浓度就能明显阻断新冠病毒入侵人体细胞，尽管其适应症并不是用于治疗新冠。在日本已经获准用于人类。8.溴己新溴己新四川省人民医院药学部杨勇教授3月24日，运用SWISSDOCK分子模拟的方法进行系统的虚拟药物筛选，发现溴己新能够抑制丝氨酸蛋白酶，从而阻断病毒进入肺组织的主要感染途径；还能够抑制溶酶体蛋白酶而抑制病毒侵袭肺脏的次要途径；目前这个药物还没有大规模的临床研究来关注。9.血血浆抗体抗体目前认为恢复期血浆抗体有效，但是袁国勇院士团队的一项关于SARS病毒的基础研究表明，病毒未清除时，高滴度中和抗体的存在会诱发炎症反应和急性肺损伤。本次关于COVID-19也有一篇研究表明，高抗体的滴度和疾
70、病的严重程度相关。曾经关于Ebola病毒的研究，也结论不一致，有的研究表明是否定的，也有的研究是肯定的，认为高抗体滴度有效。关于血浆中高滴度的抗体能否对病人有帮助，还需要进一步的研究。10.替考拉宁替考拉宁替考拉宁有抑制溶酶体蛋白的活性，可能会减少或阻止病毒进入细胞浆的活性。没有临床研究11.可利霉素可利霉素3月27日沈阳日报新闻报道，国家科技部在发布会上发布可利霉素对新冠治疗有效目前还没有看到相关的临床研究。精品课件精品课件法匹拉韦新型广谱RNA聚合酶抑制剂，属于抗流感病毒药物“广东法匹拉韦治疗组的病毒清除时间中位数为4天,而对照组11天；初步显示了明显的疗效和较低的不良反应。疗效有限，试用
71、于早期轻症病人。通常成人用量疗程为5 d，第 1 天给药 2 次，每次 1 600 mg；第 25 天，每日 2 次，每次 600 mg。精品课件精品课件磷酸氯喹氯喹/羟氯喹可以通过抑制病毒与细胞膜融合并发生内吞这个过程来抑制病毒对人体细胞的侵入，这个防护/治疗作用与氯喹/羟氯喹的剂量成正比。磷酸氯喹（18岁-65岁成人。体重大于50公斤者， 每次500mg、每日2次，疗程7天；体重小于50公斤者，第一、 二天每次500mg，每日2次，第三至第七天每次500mg、每日1 次）心脏病者禁用氯喹，切勿与莫西沙星同用。精品课件精品课件羟基氯喹SARS-CoV-2感染Vero细胞模型，羟氯喹（EC50
72、=0.72M）的体外药效优于氯喹（EC50=5.47M）。另一与瑞德西韦的对比实验中，氯喹的EC50和EC90分别为1.13和6.90uM，瑞德西韦分别为0.77和1.76uM。羟氯喹的药效是氯喹的80%；不良反应羟氯喹10%，氯喹20%，常见一过性腹泻；心脏病慎用。特别关注大环内酯类、氟喹诺酮类等的联合，可延长 QT 间期延长；大样本临床对照研究尚在进行中。临床已普遍应用，有一定疗效。羟羟氯喹氯喹没有出现奇迹，但也给了人民希望。给了人民希望。羟基氯喹理论上完美治疗重症早期病人，但似乎获益并不乐观。应尽快明确治疗失败病人的临床特征，明确正确剂量、最佳用法，明确临床疗效归属抗病毒作用还是抗炎作用
73、？精品课件精品课件羟氯喹的用法羟氯喹安全剂量为不超过1200mg/日。累计用药一般少于6g，常规副作用不明显。共识：羟氯喹口服推荐负荷剂量 400 mg，bid，维持剂量 200 mg，bid，疗程 4 d。（或依据个体免疫状态和治疗反应调整后续剂量和疗程）法国：硫酸羟基氯喹的剂量是口服200mg每天3次，连续10天；阿奇霉素的剂量是第一天口服500mg，之后第2到第4天每天250mg。民间：第15天：口服羟氯喹片每次400mg，每日2次，与饭或牛奶同服或饭后即服；偏重症可考虑第一天服3次；第510天：症状减轻后药减半，每次200mg ，每日2次。精品课件精品课件瑞德西韦核苷类似物。目前用于2
74、019-nCoV感染者的重症治疗；再等等专家们；精品课件精品课件COVIDCOVID抗病毒治疗抗病毒治疗方案方案有各种不同方案，争议较大，效果不明。国家方案：国家方案：干扰素、洛匹那韦利托那韦、氯喹、利巴韦林、阿比多尔军队方案：军队方案：干扰素、洛匹那韦利托那韦、氯喹、阿比多尔；上海方案：上海方案： k干扰素、氯喹、阿比多尔(WHO推荐干扰素)；C C C COVID19OVID19OVID19OVID19住院患者的治疗方案住院患者的治疗方案？（爱因斯坦健康护理网络）1）轻症病人使用羟氯喹；2）中度病人使用羟氯喹和阿奇霉素；3）重症病人使用托珠单抗、瑞德西韦。精品课件精品课件六、 免疫增强剂免
75、疫抑制剂：免疫抑制剂的治疗目标是抗炎，见于5抗炎治疗免疫增强剂：对于免疫功能低下/部分缺失的患者，可考虑应用过继免疫细胞、淋巴细胞干细胞、NK细胞输注、免疫球蛋白、恢复期患者血浆、免疫因子，还有胸腺肽、INF-、白介素，转移因子，卡介菌素，多抗甲素，左旋米唑，聚肌胞，香菇多糖，人参皂甙，特异性免疫核糖核酸、猪苓多糖中药等，提高免疫，控制病毒复制。CoVID-19指南未提及相关应用；结合免疫力的实验室评估用药；可能适合于预防、轻症、部分重症化早期和后期病人免疫抑制阶段炎症反应过度激活状态的重症期病人可能不适合这类治疗预防组：简易版：小剂量阿奇霉素 强化版：干扰素+胸腺肽（特异+非特异） 超级版和
76、终极版：等等通稿治疗组：免疫球蛋白、康复期血浆、血浆抗体、干细胞治疗精品课件精品课件阿奇霉素阿奇霉素抗菌、抗病毒、免疫调节，增强COVID-2019疗效的作用机制还不是很清楚，可能主要是后者。之前阿奇霉素被证明在体外可以抑制塞卡病毒和埃博拉病毒，并且在病毒感染患者服用后可预防呼吸道感染。临床试验结果？小剂量阿奇预防病毒感染 ？病程初、早期应用？精品课件精品课件有、三种类型，都属于型干扰素，分别有人白细胞、成纤维细胞、T淋巴细胞产生；在三种INF中，以INF免疫调节作用最强，INF次之，INF最弱。各亚型间抗病毒效果无明显差别。影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。干扰素具有广泛抗病毒活性。并不直接
77、杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒的复制；同时还可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力肌注每日3001000万u，两周后改为隔日一次肌注或每周三次肌注，连用6个月1年； 98有流感样综合症。吸入干扰素2102IUd, 可缩短及减轻冠状病毒引起的感冒症状；鼻腔吸粉1/3支/次。雾化吸入可较快获得免疫力，但维时较短。用于临时预防：干扰素干扰素干扰素干扰素精品课件精品课件胸腺肽 人工合成的28个多肽，胸腺主要有效成份。通过对T细胞的免疫调控作用而清除病毒感染、增强免疫。但起效慢。实验室结果明确显示淋巴
78、细胞下降（钟南山：淋巴细胞下降率82.1%，国内多中心SARS数据：淋巴细胞下降率81.1%），虽然有人解释为淋巴细胞的重新分布，但循环血总体细胞免疫力下降却是事实，应该常规予以胸腺肽类等增强细胞免疫的药。适应证；辅助治疗淋巴细胞低、细胞免疫功能低下的患者。剂 量：每次1.6mg，肌注。qd 或 bid。副作用；人工合成纯度达99.9%，因此不良反应很小。注意：作用慢，机体炎症反应过度激活状态的患者勿使用。胸腺肽胸腺肽精品课件精品课件免疫球蛋白、康复期血浆、血浆抗体血浆抗体 免疫球蛋白免疫球蛋白 封闭封闭FcFc受体受体 10 gd -1 ，疗程为 35 d 。康复期血浆康复期血浆 适于病情进
79、展较快、重型和危重型（差）。适于病情进展较快、重型和危重型（差）。血浆抗体血浆抗体 重症早期治疗，重症早期治疗，有效率在60%-90%。在病人病情加重的早期即给予足量的免疫球蛋白（0.3-0.5g/kg.d）。于此同时，在新冠病毒感染者淋巴细胞计数明显下降，阻碍抗体生成的情况下，注射免疫球蛋白还可以加强患者免疫力，预防新的感染。李太生强调应用免疫球蛋白的窗口期，即一定是在患者发病7天左右，刚开始发展至肺炎期的时候（淋巴细胞计数持续下降，炎症因子广泛升高），如果等到第三周病人已经插管上机、合并各种细菌真菌感染，那么就很难起到效果。精品课件精品课件干细胞免疫调节治疗新冠肺炎重症患者外周血CD4+和
80、CD8+T细胞的数量常显著减少。部分患者免疫异常激活，出现细胞因子风暴综合征（CSS），是导致肺脏等器官严重损害和死亡的重要原因之一。干细胞及免疫调节因子抑制T细胞活化增殖、抑制NK细胞杀伤功能、促进调节性T细胞增殖等。多项应用干细胞治疗急性肺损伤、重症肺炎、ARDS、呼吸衰竭的临床研究均显示细胞输注有良好的安全性和有效性，能改善患者氧合指数、降低肺部的炎性损伤。适应征：重型、危重型或从普通型向重症转化的COVID。精品课件精品课件COVID19处方药小结呼吸道隔离营养、睡眠 极化液，维生素日夜百服宁 莲花啥阿奇霉素低分子肝素血必静、乌斯他丁甘草酸类 还原性谷胱甘肽富露施、氨溴索甲强龙、羟氯喹托珠单抗阿普唑仑法匹拉韦、瑞德西韦胸腺肽干扰素血浆抗体布地奈德吸入 顺尔宁 前列腺素 膦酸盐白蛋白利尿剂 微生态制剂 抗生素中药 精品课件精品课件谢谢谢谢精品课件精品课件
