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1、片剂生产线清洁验证方案（ 2010 年）编 号 ： SVP-QJ-001-01 制 定 人：制定日期：年月日审 核 人：审核日期：年月日批 准 人：批准日期：年月日人员会签表一、概述固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果， 必须进行清洁验证。口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG 200 高效湿法制粒机、 YK160-C摇摆式颗粒机、 CT-C-热风循环烘箱、HD-800 三维运动混合机、BG-150 高效包衣机、
2、STP-ZB35B 压片机。片剂生产线上生产的 品种有 ，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。二、验证目的设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效
3、地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。三、 验证人员与职责：四、验证的安排进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已进行验证和考察。本验证方案以拉米夫定为主要检测对象，在设备生产100mg拉米夫定片产品结束后，进行清洁验证。验证次数
4、为连续生产3 批，每批清洁后，均按本验证方案进行验证。三批验证产品的批号为： 091101、091102、091103。具体生产时间为 2009年 11月 13 日 091101批产品进行投料生产， 2009 年 11 月 16 日 091102 批产品进行投料生产， 2009 年 11 月21 日 091103批产品进行投料生产。 全部生产过程预计在2009 年 11 月 28日完成。具体验证工作时间如下：时间工作内容2009年 11月 5 日至 11 月 12 日验证方案的制定、会审、批准2009年 11月 13日至 11 月 27日验证的具体实施，三批产品的生产和样品的检验。2009年
5、11月 27日至 10 月 28日验证数据的统计分析、完成验证报告五、验证的方法1. 设备的清洁按照设备相应的清洁规程对设备进行清洁。2. 验证的关键部位清洁验证中应对设备关键部位的微生物限度和化学残留进行检查。关键部位即设备上与物料接触最多，且最不容易清洁的部位，多选择设备或容器的边角。关键部位的选取应具有代表性。生产片剂所用设备的关键部位如下表：设备名称关键部位HLSG -200高效湿法制粒机搅拌桨、切割刀、槽内壁、出料口YK -160 C 摇摆式颗粒机料斗内壁和摇摆滚轴CT-C-热风循环烘箱烘盘HD-800 三维运动混合机料筒内壁和进、出料口STP-ZB35B压片机料斗、刮粉器、上冲、中
6、模及下冲表面BG-150 高效包衣机包衣滚筒内壁和喷枪3. 验证项目3.1 外观检查3.2 微生物限度检查3.3 样品化学残留量检查4. 取样方法4.1 微生物限度检查取样方法（棉签擦拭法）4.1.1 取样部位取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取4 个取样点，每个取样点取 25cm2，每个部位取样面积为100cm2。4.1.2 取样方法用无菌的镊子分别取4 个润有无菌生理盐水的无菌棉签，擦拭设备每个取样部位的4个取样点，每个取样点取25cm2。4.1.3 样品处理将取样后的 4 个棉签放入无菌的100ml 具塞三角烧瓶中，加20ml 无菌生理盐水，用超声波洗涤 2 分钟
7、，制得供试品溶液。4.2 样品化学残留量检查取样方法（棉签擦拭法）化学残留取样在微生物取样之后进行，应与微生物检验取样在相同关键部位不同取样点取样。4.2.1 取样部位取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取4 个取样点，每个取样点取 25cm2。4.2.2 取样方法用无菌的镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭本设备每个取样部位的4 个取样点，每个取样点取 25cm2。4.2.3 样品处理用流动相将 4 个棉签上的样品溶出后混匀并定容至 50ml 摇匀作为供试品溶液。5. 检验方法：5.1 微生物限度检查：按微生物限度检查操作规程检查，每个关键部位的供试品溶液共接种 5 个培
8、养皿，每皿 0.2ml 。平均每个棉签菌落数 =（菌落数总和总体积）/4 。5.2 化学残留检测方法：照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录 V D）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇 -0.025mol/L 的乙酸胺溶液（取乙酸胺1.9g，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调 pH 至 3.8） （5:95）为流动相；柱温为35，检测波长为277nm；理论板数按拉米夫定峰计算应不低于2000，拉米夫定峰与相邻峰的分离度应符合规定。测定法将供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液20l 注入液相色谱仪，记录色谱图。另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量
9、稀释成每1ml 中含拉米夫定 25 g 的溶液摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。6. 判断标准6.1 外观检查判断标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。6.2. 棉签擦拭法判断标准：6.2.1 微生物限度检查判断标准：微生物数 100个/ （每个棉签） 25cm26.2.2 样品化学残留量检查判断标准：拉米夫定残留量浓度19.1ug/25 cm2 六、样品化学残留量的计算1 工艺设备中直接接触药品的部位总表面积(cm2) 设备名称高效湿法制粒机摇摆式颗粒机热风循环烘箱多向运动混合机旋转式压片机高效包衣机表面积22200 5875 574600 52400 8600 118
10、540 2 直接接触药品的部位总表面积为各设备直接接触药品的部位表面积之和，为 782215cm2。3.采用上一产品对下一产品污染不超过百万分之十为考核指标，该产品生产批量为30 万片（99kg） ，按下式计算每个棉签（擦拭面积为25 cm2）中化学残留允许的残留量：10 10-6批量（ g）25 cm2理论每个棉签拉米夫定残留量- 直接接触药品的部位总表面积（cm2）10 10-6 99 ug 10925 cm2= - = 31.6ug/25 cm2782215 cm24. 根据取样回收率实验结果，清洁验证过程中，取样检测后每个棉签允许拉米夫定残留量应为理论每个棉签拉米夫定残留量取样回收率。
11、取样回收率实验结果为60.6%。实际检测每个棉签拉米夫定残留量31.6ug/25 cm260.6% =19.1 ug/25 cm2七、验证的实施1.HLSG-200型高效湿法制粒机1.1. 设备简介及验证的关键部位高效湿法制粒机主要用于将固体粉料或膏状体，加入适量粘合剂混合搅拌制成软材。本设备清洁验证的关键部位为搅拌桨、切割刀、槽内壁、及出料口。1.2. 验证的方法产品生产结束后，按照 HLSG -200高效湿法制粒机清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒。本设备取样采用棉签擦拭法。1.3 验证项目1.3.1 外观检查1.3
12、.2 微生物限度检查1.3.3 化学残留量检查1.4 判断标准1.4.1 外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。1.4.2 微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数 100个/ 棉签；1.4.3 化学残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；1.5 检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无 可 见 的 污 染 物 或 油迹、粉痕等污染痕微生物限度微 生 物 数 100个/ 棉签搅拌桨个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签切割刀个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签槽内壁个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签出料口个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签化学残
13、留残留量 19.1 ug/25 cm2 搅拌桨切割刀槽内壁出料口取样人：取样时间：检验人：检验周期：1.6 验证结果总结意见：总结人：总结时间：2.YK-160 摇摆式颗粒机2.1. 设备简介及验证的关键部位摇摆式颗粒机主要用于将软材或干颗粒通过摇摆滚轴挤压制成颗粒。本设备清洁验证的关键部位为料斗内壁和摇摆滚轴。2.2. 验证的方法产品生产结束后，按照 YK-160摇摆式颗粒机清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒。本设备取样采用棉签擦拭法。2.3 验证项目2.3.1 外观检查2.3.2 微生物限度检查2.3.3 化学残留量
14、检查2.4 判断标准2.4.1 外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。2.4.2 微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数 100个/ 棉签；2.4.3 残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；2.5 检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕微生物限度微 生 物 数 100个/ 棉签料斗内壁个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签摇摆滚轴个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签化学残留残留量 19.1 ug/25 cm2 料斗内壁摇摆滚轴取样人：取样时间：检验人：检验周期：2.6 验证结果总结意见：总结人：总结
15、时间：3.热风循环烘箱3.1 设备简介及验证的关键部位热风循环烘箱主要用于将物料均匀平铺在烘盘内进行干燥。本设备清洁验证的关键部位为烘盘；分别选取上、中、下三个烘盘为取样部位。3.2 验证的方法产品生产结束后，按照热风循环烘箱清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：烘盘先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒。本设备取样采用棉签擦拭法。3.3 验证项目3.3.1 外观检查3.3.2 微生物限度检查3.3.3 化学残留量检查3.4 判断标准3.4.1 外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。3.4.2 微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数100个
16、/ 棉签；3.4.3 化学残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2 ；3.5 检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕微生物限度微 生 物 数 100个/ 棉签上烘盘个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签中烘盘个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签下烘盘化学残留残留量 19.1 ug/25 cm2 上烘盘中烘盘下烘盘取样人：取样时间：检验人：检验周期：3.6 验证结果总结意见：总结人：总结时间：4.HD-800 三维运动混合机4.1. 设备简介及验证的关键部位多向运动混合机主要用于固体粉料的混合。本设备清洁验证的关键部位为料筒内
17、壁和进、出料口。4.2. 验证的方法产品生产结束后，按照HD-800 三维运动混合机清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：先用饮水用冲洗，然后用纯化水冲洗至洁净，最后蘸取75乙醇消毒。本设备取样采用棉签擦拭法。4.3 验证项目4.3.1 外观检查4.3.2 微生物限度检查4.3.3 化学残留量检查4.4 判断标准4.4.1 外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。4.4.2 微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数 100个/ 棉签；4.4.3 残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；4.5 检测结果（检验原始记录见附件）批 号验
18、证项目外 观无可见的污染物或油迹、 粉痕等污染痕微生物限度微 生 物 数 100个/ 棉签料筒内壁个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签进、出料口个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签化学残留残留量 19.1 ug/25 cm2 料筒内壁进、出料口取样人：取样时间：检验人：检验周期：4.6 验证结果总结意见：总结人：总结时间：5.STP-ZB35B压片机5.1. 设备简介及验证的关键部位压片机主要用于将固体粉料压制成片。本设备清洁验证的关键部位为左右料斗、左右刮粉器、转台表面。5.2. 验证的方法产品生产结束后，按照 STP-ZB32C压片机清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：将左右料斗、左右刮粉器拆
19、下后，先用饮水用对左右料斗、左右刮粉器、转台表面进行擦洗，然后用纯化水擦洗至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒，本设备取样采用棉签擦拭法。5.3 验证项目5.3.1 外观检查5.3.2 微生物限度检查5.3.3 化学残留量检查5.4 判断标准5.4.1 外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。5.4.2 微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数 100个/ 棉签；5.4.3 残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；5.5 检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无可见的污染物或油迹、 粉痕等污染痕微生物限度微 生 物 数 100个
20、/ 棉签左料斗个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签右料斗个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签左刮粉器个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签右刮粉器个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签转台表面个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签化学残留残留量 19.1 ug/25 cm2 左料斗右料斗左刮粉器右刮粉器转台表面取样人：取样时间：检验人：检验周期：5.6 验证结果总结意见：总结人：总结时间：6.BG-150 高效包衣机6.1. 设备简介及验证的关键部位高效包衣机主要用于药片包薄膜衣。本设备清洁验证的关键部位为包衣滚筒内壁和喷枪。6.2. 验证的方法产品生产结束后， 按照BG-150 高效包衣机清洁规程对本设备进行清洁。关键部位清洁
21、的大致方法是：先用饮水用擦洗，然后用纯化水擦洗至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒，本设备采用棉签擦拭法。6.3 验证项目6.3.1 外观检查6.3.2 微生物限度检查6.3.3 化学残留量检查6.4 判断标准6.4.1 外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。6.4.2 微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数 100个/ 棉签；6.4.3 残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；6.5 检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无可见的污染物或油迹、 粉痕等污染痕微生物限度微 生 物 数 100个/ 棉签滚筒内壁个/ 棉签个/
22、棉签个/ 棉签喷枪个/ 棉签个/ 棉签个/ 棉签化学残留残留量 19.1 ug/25 cm2 滚筒内壁喷枪取样人：取样时间：检验人：检验周期：6.6 验证结果总结意见：总结人：总结时间：八、验证的总结九、附件附件 1. 片剂生产线清洁验证方案附件最低检测限度实验一、方案内容：1. 最低检测限度：1.1 验证目的和要求：清洁验证的样品经处理后，其浓度很低，对于检测设备的检测限度有一定要求，要求检测设备的最低检测限度低于样品经处理后的浓度，以保证清洁验证的代表性和真实性。因此进行检测设备的最低检测限度实验。1.2. 验证方法：该实验是在拉米夫定片检验方法验证中进行，现将其主要实验方法和条件摘抄如下
23、（具体方案见质量部拉米夫定片含量测定方法验证方案和报告中）：1.2.1. 试剂与试药拉米夫定对照品为工作用对照品，购自安徽贝克联合制药有限公司，批号：071006，含量为 99.54%；拉米夫定片样品：自制，（批号： 081101、081102、081103） ，均为双铝包装；拉米夫定原料（批号： 0807009） ；甲醇为色谱纯；水为超纯水；其余试药均为分析纯。1.2.2.验证项目及限度（3）检测限1.3.验证内容及结果1.3.1验证时间： 2009 年 08 月 04 日-2009年 08月 11日1.3.2验证过程：取上述对照品溶液（ 1.010）溶液，经过反复稀释，进样，根据最低检测限
24、为信噪比的 3 倍原则，最终确定拉米夫定最低检测量和最低检测浓度。1.4、检测限验证结果检测量 ug 检测浓度 mg/ml 峰面积附件 2. 片剂生产线清洁验证方案附件取样回收率实验一、方案内容：1. 取样回收率：1.1 验证目的和要求：取样过程中，残留物用棉签擦拭取样需经过验证，以保证检验结果具有代表性。本方案以回收率实验验证取样过程中的回收率和重现性。要求取样回收率不底于 50% ，体现重现性（多次取样回收率）的RSD 小于 20% 。1.2. 验证方法：取一块约 50cm长宽、平整光洁的不锈钢板， 在不锈钢板上划出40cm 40cm区域， 并每隔 10cm划线， 形成 16个 10cm
25、10cm的方块。 配制含拉米夫定浓度约为0.45mg/ml的水溶液，装入喷雾器中，将约10ml 溶液均匀的喷在 40cm 40cm区域内。喷完后计算实际喷出的溶液中拉米夫定的量，并计算单位面积上拉米夫定的量。自然晾干不锈钢板，用镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭钢板（10cm 10cm的方块） ， 每个取样点取 100cm2 。共随机擦拭 6 个方块。用流动相将棉签上的样品溶出后混匀并定容至10ml 摇匀作为供试品溶液。供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液20l注入液相色谱仪，记录色谱图。另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量稀释成每1ml 中含拉米夫定 25 g 的溶液摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。1.3 根据实际测得的结果和理论数据比较，计算取样回收率和RSD小于 20% 。实际测得单位面积上拉米夫定的量取样回收率 = -100% = 理论单位面积上拉米夫定的量1.4 实验结果喷液样品配制浓度实际喷液量理论单位面积上拉米夫定的量样品编号1 2 3 4 5 6 拉米夫定量RSD 值
