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1、现代生物技术与人类现代生物技术与人类 人类疾病基因治疗人类疾病基因治疗一：基因治疗的回顾与现状一：基因治疗的回顾与现状基基因因治治疗疗概概念念：向向靶靶细细胞胞或或组组织织引引入入外外院院性性DNA或或RNA片片段段，纠纠正正或或补补偿偿基基因因缺缺陷陷，关关闭闭或或抑抑制制异异常常表表达达基基因因以达到治疗目的。以达到治疗目的。基基本本思思想想：使使变变异异基基因因和和表表达达异异常常基基因因变变为为正正常常基基因因和和正正常常表表达达基基因因，从从根根本本上治愈遗传疾病。上治愈遗传疾病。例：例：1973年第一例人体实验年第一例人体实验1978年第二例基因治疗实验年第二例基因治疗实验基因治疗
2、动物实验广泛开展基因治疗动物实验广泛开展DrAnderson（1980）首首先先阐阐明明基基因因治疗前景和发展方向治疗前景和发展方向Rosenberg（1990）利利用用逆逆转转录录病病毒毒将将基基因因导导入入肿肿瘤瘤浸浸润润淋淋巴巴细细胞胞（TIL），并并将将TIF输输回回体体内内，TIF集集中中在在肿肿瘤瘤部部位位，表达表达neoR。1990年年9月月14日日：第第一一例例正正式式批批准准的的基基因因治治疗实验开始进行疗实验开始进行（美美国国，世世界界上上开开展展基基因因治治疗疗最最早早的的国国家家）大规模进行基因治疗临床实验必须经历以下阶段：大规模进行基因治疗临床实验必须经历以下阶段：体
3、外试验和动物试验体外试验和动物试验I期临床试验期临床试验6-10名志愿者名志愿者II期临床试验期临床试验20-30名志愿者名志愿者III期临床试验期临床试验充分分析疗效、安全性充分分析疗效、安全性中国中国1991年年7月开始进行基因治疗试验月开始进行基因治疗试验二二：基基因因治治疗疗的的方方法法与与应应用用靶细胞（基因治疗的对象）：靶细胞（基因治疗的对象）： 体细胞体细胞 性细胞性细胞 （美国政府（美国政府19851985年规定，目前治年规定，目前治疗仅限于体细胞）疗仅限于体细胞）目前基因治疗的主要方法：目前基因治疗的主要方法：体外体外原位基因治疗原位基因治疗 体内基因治疗体内基因治疗 反义基
4、因治疗法反义基因治疗法 核酶基因治疗核酶基因治疗1：体外原位治疗：体外原位治疗 步骤：步骤：从患着体内取出基因缺陷细胞体外从患着体内取出基因缺陷细胞体外培养培养通过基因转移进行基因修正（逆通过基因转移进行基因修正（逆转录病毒载体）转录病毒载体）培养和选择修正后细培养和选择修正后细胞胞通过细胞融合或移植转入患者体内通过细胞融合或移植转入患者体内影影响响因因素素：转转基基因因技技术术是是否否成成熟熟、转入基因表达转入基因表达基因寻靶技术：基因寻靶技术：基因定点整合技术基因定点整合技术应用举例：应用举例：SCID基因治疗基因治疗转基因肝细胞治疗转基因肝细胞治疗LDLR基因突变基因突变血管平滑肌细胞血
5、管平滑肌细胞2：体体内内基基因因治治疗疗将将基基因转入特定组织因转入特定组织载体：载体：腺病毒、庖疹病毒腺病毒、庖疹病毒逆转录病毒等逆转录病毒等示示例例：肌肌肉肉萎萎缩缩症症、囊囊性性纤纤维维化化方法：方法：引入反义基因序列引入反义基因序列存在问题：存在问题：安全性、专一性、稳定性安全性、专一性、稳定性反义药物转移方法：反义药物转移方法：直接注射法、直接注射法、载载 体体 导导 入入 法法 、 受受 体体 介介 导导 法法 应用举例：应用举例：3：反：反义疗法义疗法通过阻遏或降低通过阻遏或降低基因表达进行治疗基因表达进行治疗4：通过核酶基因治疗：通过核酶基因治疗核酶：核酶：具有酶活性的核酸分子
6、。具有酶活性的核酸分子。核酶功能：核酶功能：治疗应用举例：治疗应用举例：核酶运载系统与表达系统：核酶运载系统与表达系统：优点：优点：核酶为核酶为RNARNA，免疫原性小免疫原性小核酶分子较小，操作方便核酶分子较小，操作方便三：基因治疗应用实例三：基因治疗应用实例1：癌症基因治疗：癌症基因治疗治治疗疗基基因因分分类类：直直接接杀杀伤伤或或抑抑制制癌癌细细胞胞基基因因（抑抑癌癌基基因因、细细胞胞雕雕亡亡基基因因、癌癌基基因因反反义义序序列列）；提提高高免免疫疫系系统统功功能能基基因因（细胞因子基因）；多种药物耐药基因（细胞因子基因）；多种药物耐药基因基因导入方法：同其他基因治疗基因导入方法：同其他
7、基因治疗 应用举例：应用举例：2 2：AIDS AIDS 基因治疗基因治疗HIVHIV简介：简介：1986年，美国发现首例年，美国发现首例AIDS患者，患者，病原体病原体HIV（I型）型）为逆转录病毒科，慢病毒属。一般为逆转录病毒科，慢病毒属。一般认为起源与中非地区。认为起源与中非地区。传播途径：传播途径：血液、性、母婴垂直传播血液、性、母婴垂直传播潜伏期：潜伏期：平均平均78年，潜伏期内有大量病毒繁年，潜伏期内有大量病毒繁殖复制。殖复制。HIVHIV生活史生活史AIDSAIDS治疗药物：治疗药物： 例：鸡尾酒疗法例：鸡尾酒疗法 目前几种新的目前几种新的AIDSAIDS治疗治疗方向方向： 反义
8、疗法；反义疗法；HIVHIV疫苗疫苗四：基因治疗的发展前景四：基因治疗的发展前景1：基因治疗存在的技术问题基因治疗存在的技术问题1多多基基因因调调控控复复杂杂，技技术术难难度度大大有赖与基因组计划进展有赖与基因组计划进展2病毒载体问题：病毒载体问题：2：基因治疗引起的基因治疗引起的伦理学与社会问题伦理学与社会问题后果无法预料后果无法预料延延长长人人类类寿寿命命，谋谋求求不不正正当当利利益益，引引入入生生殖殖细细胞胞决决定定权权问题等问题等3：基因治疗的前景基因治疗的前景1)转移基因调控问题转移基因调控问题2)导入基因不被宿主细胞降解导入基因不被宿主细胞降解五：人类基因组计划简介五：人类基因组计
9、划简介 一一) )：任务与完成进度：任务与完成进度： 第第一一个个五五年年（1991-1995）技技术术上上改改进进5-10倍，完成作图倍，完成作图50%，测序，测序1%第第二二个个五五年年（1996-2000）技技术术上上改改进进5-10倍倍，完完成成作作图图100%，测测序序10%第第三三个个五五年年（2001-2005）测测序序完完成成100%，找出全部基因，找出全部基因极终目标极终目标阐明全部基因位置、功能、结阐明全部基因位置、功能、结构、表达调控机制及与致病有关的构、表达调控机制及与致病有关的变异。变异。 二二):):对医学的影响：对医学的影响：1：进进一一步步阐阐明明人人类类基基因
10、因在在时时空空特特异异表表达达和和调调控控机机制制，从从而而推推动动发发育育生生物物学学、神神经经生生物物学学、发发展展，揭揭示示细细胞胞分分化化、胚胚胎胎发发育育、人人类类思思维维、记记忆忆等等复复杂杂高高级级生生命活动的分子基础。命活动的分子基础。2：向向人人们们提提供供不不同同种种族族、不不同同民民族族起起源源、演演进进强强有有力的分子证据，带动民族学和种族学研究发展。力的分子证据，带动民族学和种族学研究发展。3：在在人人类类疾疾病病分分子子治治疗疗、预预防防方方面面做做出出特特别别贡贡献献。如如获获得得人人类类疾疾病病发发病病分分子子机机制制、设设计计治治疗疗方方案案，使使人人们们在在
11、诊诊断断、基基因因治治疗疗、遗遗传传保保健健、优优生生优优育育等等方方面建立全新医学，提高人类寿命。面建立全新医学，提高人类寿命。4：一些模式生物基因组研究。：一些模式生物基因组研究。 三三) )：基因资源保护：基因资源保护：中中国国国国务务院院办办公公厅厅1998年年9月月转转发发科科技技部部、卫卫生生部部人人类类遗遗传传资资源源管管理理站站行行办办法法，保保护护我我国国基因资源。基因资源。基因争夺战的原因：基因争夺战的原因：1：人人类类基基因因资资源源只只有有一一套套，为为有有限限资资源源不不能能再再生生，谁先发现基因即可通过申请专利获得保护。谁先发现基因即可通过申请专利获得保护。2：知知
12、识识产产权权之之战战：人人类类基基因因只只有有5%对对认认识识疾疾病病有有意意义义，1%有有巨巨大大开开发发前前景景。包包括括生生产产基基因因药药物物、直直接接利利用用基基因因治治疗疗遗遗传传疾疾病病、解解释释或或阐阐明明发发病病机机制制，开开发发出出治治疗疗药药物物。一一个个基基因因开开发发出出来来其其转转让让费费高高达达千千万万至至数亿美圆。数亿美圆。3：中中国国为为基基因因研研究究的的风风水水宝宝地地。人人口口众众多多、56个个民民族族历历史史悠悠久久、徒徒迁迁率率低低、城城乡乡差差异异显显著著、家家族族隔隔离离群群最最多多，基基因因家家系系保保存存完完好好，能能准准确确提提供供保保健健
13、与与疾疾病病、城市与乡村人类迁移系铺最佳模型。城市与乡村人类迁移系铺最佳模型。四四) )：中国：中国HGP计划简介：计划简介：1993年，中国自然基金委员会颁布年，中国自然基金委员会颁布“中国民族基因若干基因位点的中国民族基因若干基因位点的研究研究”根根据据国国内内经经济济实实力力和和资资源源特特点点，主主要要开开展展两两方方面面研研究究：基基因因组组多多样样性性、疾病基因识别。疾病基因识别。取得成绩取得成绩1：基因组多样性研究：基因组多样性研究：（多民族基因组保存和研究）（多民族基因组保存和研究）已已完完成成南南北北两两个个汉汉族族群群、西西南南东东北北地地区区傣傣、藏藏、壮壮族族等等121
14、2个个民民族族733733个个永永生生细细胞橥建立。胞橥建立。应应用用多多种种遗遗传传标标志志，对对我我国国多多民民族族基基因因组组多多样样性性进进行行了了比比较较，验验证证我我国国南南北北地地区人群差异及进化上的联系。区人群差异及进化上的联系。2：基因新技术引进和建立：基因新技术引进和建立：形形成成包包括括测测序序、作作图图、定定位位、基基因因识识别别、基基因因组组扫扫瞄瞄、生生物物信信息息等完整技术体系等完整技术体系。3：疾病基因研究：疾病基因研究： 获获得得与与人人血血管管系系统统、神神经经系系统统、造造血血系系统统发发育育、分分化化、表表达达调调空空相相关关的的100100个个全全长新基因。长新基因。 克隆若个白血病基因。克隆若个白血病基因。 获得一批与食管癌相关的基因。获得一批与食管癌相关的基因。 发现若干与肝癌相关的全长新基因。发现若干与肝癌相关的全长新基因。 对对肝肝癌癌、糖糖尿尿病病、高高血血压压等等疾疾病病相相关关病基因研究。病基因研究。
