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1、细胞膜的功能细胞膜的功能 最重要的作用就是勾画了细胞的边界,并且在细最重要的作用就是勾画了细胞的边界,并且在细胞质中划分了许多以膜包被的区室。作为界膜的膜胞质中划分了许多以膜包被的区室。作为界膜的膜结构对于细胞生命的进化具有重要意义,这种界膜结构对于细胞生命的进化具有重要意义,这种界膜不仅不仅使生命进化到细胞的生命形式,使生命进化到细胞的生命形式,也保证了细胞也保证了细胞生命的正常进行,生命的正常进行,它使遗传物质和其他参与生命活它使遗传物质和其他参与生命活动的大分子相对集中在一个安全的微环境中,有利动的大分子相对集中在一个安全的微环境中,有利于细胞的物质和能量代谢。于细胞的物质和能量代谢。细
2、胞内空间的区室化,细胞内空间的区室化,不仅不仅扩大了表面积扩大了表面积,还,还使细胞的生命活动更加高效使细胞的生命活动更加高效和有序。和有序。 膜为两侧的分子交换提供了一个屏障,一方面膜为两侧的分子交换提供了一个屏障,一方面可以让某些物质自由通透,另一方面又作为某些物可以让某些物质自由通透,另一方面又作为某些物质出入细胞的障碍。膜对物质的运输具有选择性,质出入细胞的障碍。膜对物质的运输具有选择性,有些物质在细胞内浓度很高,有些物质只能沿浓度有些物质在细胞内浓度很高,有些物质只能沿浓度梯度进入细胞,还需要通过特殊的运输机制来调节。梯度进入细胞,还需要通过特殊的运输机制来调节。 通过形成膜结合细胞
3、器,使细胞的功能定位在一通过形成膜结合细胞器,使细胞的功能定位在一定的细胞结构并组成相互协作的系统。如细胞质中定的细胞结构并组成相互协作的系统。如细胞质中的内质网、高尔基体等膜结合细胞器的基本功能是。的内质网、高尔基体等膜结合细胞器的基本功能是。参与蛋白质的合成、加工和运输;而溶酶体的功能参与蛋白质的合成、加工和运输;而溶酶体的功能是起消化作用,酸性水解酶主要集中在溶酶体是起消化作用,酸性水解酶主要集中在溶酶体 细胞通常用质膜中受体蛋白从环境中接收化学信号细胞通常用质膜中受体蛋白从环境中接收化学信号和电信号。细胞质膜中具有各种不同的受体,能够识和电信号。细胞质膜中具有各种不同的受体,能够识别并
4、结合特异配体,进行细胞信号传递,引起细胞内别并结合特异配体,进行细胞信号传递,引起细胞内反应。如细胞通过质膜受体接收的信号决定对糖原的反应。如细胞通过质膜受体接收的信号决定对糖原的合成或分解。膜受体接受的某些信号则与细胞分裂有合成或分解。膜受体接受的某些信号则与细胞分裂有关。关。 在多细胞的生物中,细胞通过质膜进行细胞间的多在多细胞的生物中,细胞通过质膜进行细胞间的多种相互作用,包括细胞识别、细胞粘着、细胞连接等。种相互作用,包括细胞识别、细胞粘着、细胞连接等。如动物细胞可通过间隙连接,植物细胞可通过胞间连如动物细胞可通过间隙连接,植物细胞可通过胞间连丝进行相连细胞的通讯。丝进行相连细胞的通讯
5、。 重要功能就是参与细胞的能量转换,如叶绿体重要功能就是参与细胞的能量转换,如叶绿体利用类囊体膜上的结合蛋白进行光能的捕获和转利用类囊体膜上的结合蛋白进行光能的捕获和转换,最后将光能转换成化学能储存在糖类中。同换,最后将光能转换成化学能储存在糖类中。同样,膜也能够将化学能转换成可直接利用的高能样,膜也能够将化学能转换成可直接利用的高能化合物化合物ATPATP,这是线粒体的主要功能。,这是线粒体的主要功能。 细胞膜的这些基本功能也是生命活动的基本细胞膜的这些基本功能也是生命活动的基本特征,膜的功能是通过其特殊化学组成和结构实特征,膜的功能是通过其特殊化学组成和结构实现的。现的。第五第五章章 物质
6、的跨膜运输物质的跨膜运输与与信号传递信号传递 第一节第一节 物质的跨膜运输物质的跨膜运输 细细胞胞膜膜在在细细胞胞生生活活中中具具有有重重要要的的作作用用,因因为为细细胞胞和和环环境境发发生生的的一一切切联联系系和和反反应应,都都必必须须通通过过膜膜。如如细细胞胞外外的的物物质质进进入入细细胞胞或或细细胞胞内内的的物物质质排排出出细细胞胞,以以及及激激素素、药药物物对对细细胞胞的的作作用用,信信号号转转换换、细细胞胞识识别别与与免免疫疫等等,都都是是关关系系到到膜膜的的功功能能问问题题。膜膜允允许许一一定定物物质质穿穿过过的的性性能能称称为为膜膜的的通通透透性性。表表示示物物质质通通透透性性的
7、的量量度度称称为为通通透透系系数数(单单位位为为cm/scm/s)。)。 细细胞胞膜膜对对物物质质的的通通透透性性最最显显著著的的特特点点是是它它的的选选择择性性,即即有有选选择择性性地地允允许许或或阻阻止止一一些些物物质质通通过过细细胞胞膜膜。选选择择性性通通透透对对物物质质进进出出细细胞胞起起着着调调节节作作用用。维维持持了了膜膜内内外外离离子子浓浓度度差差和和膜膜电电位位,保保证证了了膜膜内内外外渗渗透透压压平平衡衡。这这对对于于保保持持细细胞胞内内环环境境的的相相对对稳稳定定及及各各种种生生命命活活动动的的正正常常进进行行,有有极极其其重重要要作作用用。细细胞胞膜膜的的物物质质运运输输
8、活活动动可可分分为为两两大大类类型型,一一种种是是小小分分子子和和离离子子的的穿穿膜膜运运输输,另另一一种种是是大分子和颗粒物质的膜泡运输。大分子和颗粒物质的膜泡运输。小分子和离子的跨膜运输又分为:小分子和离子的跨膜运输又分为:被动运输:被动运输:简单扩散简单扩散 通道蛋白介导和载体蛋白介导通道蛋白介导和载体蛋白介导主动运输:主动运输:ATPATP驱驱动泵动泵:NaNa+ +-K-K+ +泵,泵,CaCa2+2+泵泵 协同运输协同运输 :同向转移和异向转移同向转移和异向转移 一、被动运输一、被动运输 被被动动运运输输:是是指指通通过过自自由由扩扩散散或或协协助助扩扩散散, ,实实现现物物质质顺
9、顺浓浓度度梯梯度度由由高高浓浓度度向向低低浓浓度度方方向向的的跨跨膜膜转转运运, , 运运动动的的动动力力来来自自物物质质的的浓浓度度梯梯度度, ,不不需需要要由由细细胞胞提提供供代代谢谢能能量量。参参与与被被动动运运输输的的膜膜运运输输蛋蛋白白主主要要有有两两大大类类:通通道道蛋蛋白白和和载载体蛋白,体蛋白,它们统称为它们统称为转运蛋白。转运蛋白。 载体蛋白(载体蛋白(carrier proteincarrier protein)又称做载体)又称做载体(carriercarrier)通透酶()通透酶(permeasepermease)或转运器)或转运器(transportertranspor
10、ter),能够与特定溶质结合,通过自身),能够与特定溶质结合,通过自身构构象的变化象的变化,将与它结合的溶质转移到膜的另一侧。,将与它结合的溶质转移到膜的另一侧。载体载体蛋白有的需要能量驱动,蛋白有的需要能量驱动,如:各类如:各类ATPATP驱动的离子泵;驱动的离子泵;有的则不需要能量,有的则不需要能量,以自由扩散的方式运输物质。以自由扩散的方式运输物质。 通道蛋白(通道蛋白(channel proteinchannel protein)与所转运物质的结)与所转运物质的结合较弱,并能形成亲水的通道,当通道打开时能允许特合较弱,并能形成亲水的通道,当通道打开时能允许特定的溶质通过,定的溶质通过,
11、所有通道蛋白均以自由扩散(被动运输)所有通道蛋白均以自由扩散(被动运输)的方式运输溶质。的方式运输溶质。顺化学梯度的被动运输和逆电化学梯度顺化学梯度的被动运输和逆电化学梯度进行的主动运输进行的主动运输需要代谢能的输需要代谢能的输入,不带电荷的入,不带电荷的小分子能直接通小分子能直接通过过 脂双层,但是脂双层,但是带电荷的分子只带电荷的分子只能通过通道蛋白能通过通道蛋白或载体蛋白才能或载体蛋白才能表现明显的运送表现明显的运送速率。速率。 被动运输被动运输 通过单纯扩散,又可通过协助扩散通过单纯扩散,又可通过协助扩散而自发产生而自发产生主动运输主动运输简单简单扩散扩散由通道由通道介导介导由载体由载
12、体介导介导 被转运的分子被转运的分子浓度梯度浓度梯度载体载体蛋白蛋白通道蛋通道蛋白白脂脂双双层层( (一一) )简单扩散简单扩散 是指物质从高浓度向低浓度的穿膜运是指物质从高浓度向低浓度的穿膜运动,不需要消耗细胞本身的代谢能,也不动,不需要消耗细胞本身的代谢能,也不需要专一的膜蛋白分子协助。需要专一的膜蛋白分子协助。简单扩散是简单扩散是一种最简单的运输方式,只要物质在膜两一种最简单的运输方式,只要物质在膜两侧保持一定的浓度差,即可发生这种运输。侧保持一定的浓度差,即可发生这种运输。 简单扩散也叫自由扩散(简单扩散也叫自由扩散(free diffusingfree diffusing),特),特
13、点是:点是:沿浓度梯度(或电化学梯度)扩散;沿浓度梯度(或电化学梯度)扩散;不需要提供能量;不需要提供能量;没有膜蛋白的协助。没有膜蛋白的协助。 某种物质对膜的通透性(某种物质对膜的通透性(P P)可以根据它在油和)可以根据它在油和水中的分配系数(水中的分配系数(K K)及其扩散系数()及其扩散系数(D D)来计算:)来计算:P=KD/tP=KD/t,t t为膜的厚度。为膜的厚度。 疏水分子疏水分子小的不带电荷的小的不带电荷的极性分子极性分子大的不带电荷的大的不带电荷的极性分子极性分子 离子离子人工脂双层对不人工脂双层对不同种类分子的相同种类分子的相对通透性对通透性 氨基酸氨基酸核苷酸核苷酸葡
14、萄糖葡萄糖蔗糖蔗糖水、尿素水、尿素乙醇、甘油乙醇、甘油合成的脂合成的脂双层双层 脂溶性物质如脂溶性物质如苯、苯、醇、甾类激素、以醇、甾类激素、以及及O O2 2、COCO2 2、2 2等等就就是借助于浓度梯度,是借助于浓度梯度,从高浓度一侧直接从高浓度一侧直接穿过脂质双层向低穿过脂质双层向低浓度一侧进行扩散。浓度一侧进行扩散。在进行扩散时,所在进行扩散时,所需要的能量来自高需要的能量来自高浓度物质本身所包浓度物质本身所包含的势能,含的势能,符合物符合物理学上单纯扩散规理学上单纯扩散规律。律。尿素甘油尿素甘油色氨酸色氨酸 葡萄糖葡萄糖 各种分子各种分子通过人工通过人工脂双层的脂双层的通透系数通透
15、系数高通透性高通透性低通透性低通透性尿素、甘油尿素、甘油 因此,离子、葡萄糖、核苷酸等物因此,离子、葡萄糖、核苷酸等物质有的是通过质膜上的运输蛋白的协质有的是通过质膜上的运输蛋白的协助,按浓度梯度扩散进入质膜的,有助,按浓度梯度扩散进入质膜的,有的则主要是通过主动运输。的则主要是通过主动运输。不同物质透过人工脂双层的能力不同物质透过人工脂双层的能力为什么水分子能通过? 水分子不溶于脂水分子不溶于脂, , 并具有极性并具有极性, ,理应不理应不能自由通过质膜能自由通过质膜, , 但实际却很容易通过膜。但实际却很容易通过膜。原因是膜上有许多孔径为的小孔,称为水通原因是膜上有许多孔径为的小孔,称为水
16、通道蛋白(道蛋白( aquaporins aquaporins),), 膜蛋白的亲水基膜蛋白的亲水基团嵌在小孔表面,因此水可以通过质膜自由团嵌在小孔表面,因此水可以通过质膜自由进出细胞。进出细胞。( (二二) )协助扩散协助扩散 是借助于载体蛋白进出细胞的运输方式。是借助于载体蛋白进出细胞的运输方式。有些物质尽管在膜两侧存在浓度差,但还必有些物质尽管在膜两侧存在浓度差,但还必须借助细胞膜上的运输蛋白的帮助才能通过须借助细胞膜上的运输蛋白的帮助才能通过细胞膜。细胞膜。凡是借助于跨膜蛋白并顺浓度梯度凡是借助于跨膜蛋白并顺浓度梯度进行物质运输而不消耗代谢能的方式称为协进行物质运输而不消耗代谢能的方式
17、称为协助扩散。助扩散。大多数代谢所需的物质,尤其是不大多数代谢所需的物质,尤其是不溶于脂类的物质。如糖、氨基酸、金属离子溶于脂类的物质。如糖、氨基酸、金属离子等都以这种方式进行运输。等都以这种方式进行运输。协助扩散也称促进扩散(协助扩散也称促进扩散(faciliatied faciliatied diffusiondiffusion),其运输特点是:),其运输特点是:比自由扩散转运速率高;比自由扩散转运速率高; 存在最大转运速率;存在最大转运速率; 在一定限度内,运输速率同物在一定限度内,运输速率同物质浓度成正比。如超过一定限度,浓度再增加,运输质浓度成正比。如超过一定限度,浓度再增加,运输也
18、不再增加。这是因为膜上载体蛋白的结合位点已达也不再增加。这是因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和;饱和; 有特异性,即与特定溶质结合。有特异性,即与特定溶质结合。 根据运输蛋白性质不同又可分为根据运输蛋白性质不同又可分为通道蛋白通道蛋白协助扩散和载体蛋白协助扩散。协助扩散和载体蛋白协助扩散。 ( (一一) )载体蛋白载体蛋白 载载体体蛋蛋白白是是膜膜上上与与特特定定物物质质运运输输有有关关的的跨跨膜膜蛋蛋白白或或镶镶嵌嵌蛋蛋白白。当当它它与与被被运运输输的的物物质质结结合合时时,构构象象发发生生变变化化,把把被被装装运运物物质质从从膜膜的的一一侧侧移移至至膜膜的的另另一一侧侧,载载体体与与溶溶质
19、质分分离离后后,又又恢恢复复到原有的构象。到原有的构象。 载体蛋白以两种构象存在,载体蛋白以两种构象存在,A A:溶质的结合点露在脂的外:溶质的结合点露在脂的外侧;侧;B B:相同的结合点露在膜的另一侧,这两种构象的变化是:相同的结合点露在膜的另一侧,这两种构象的变化是随机的、可逆的。随机的、可逆的。如果在膜外侧的溶质浓度高,则如果在膜外侧的溶质浓度高,则A A结合溶质结合溶质转为转为B B构象,携带溶质进入细胞;反之,如果膜内的浓度高,构象,携带溶质进入细胞;反之,如果膜内的浓度高,则则B B结合溶质转向结合溶质转向A A,将溶质输出细胞。,将溶质输出细胞。载载体体蛋蛋白白为为内内在在蛋蛋白
20、白,当当一一端端与与溶溶质质特特异异性性结结合合后后,形形成成结结合合复复合合体体,而而引引起起载载体体蛋蛋白白的的构构象象变化。变化。载体和被运输物质的复载体和被运输物质的复合物发生合物发生180180度的旋转,度的旋转,从而把物质运输到膜的从而把物质运输到膜的另一侧,这种运输要求另一侧,这种运输要求载体分子的直径要与膜载体分子的直径要与膜的厚度大致相符。的厚度大致相符。被运输的物质一旦在膜被运输的物质一旦在膜的一侧与一个小的载体的一侧与一个小的载体分子结合上,则载体分分子结合上,则载体分子可横移至的膜另一侧,子可横移至的膜另一侧,在将被运输物质时放出在将被运输物质时放出去成为穿梭式运输。去
21、成为穿梭式运输。载体运输的三种方式载体运输的三种方式移移动动旋旋转转构型构型变化变化 如人红细胞有葡萄糖的载体蛋白,由内外四个亚如人红细胞有葡萄糖的载体蛋白,由内外四个亚基组成复合体。当葡萄糖分子与外侧两个亚基结合时,基组成复合体。当葡萄糖分子与外侧两个亚基结合时,引起它的构象变化,就将葡萄糖甩入膜的中部,而后引起它的构象变化,就将葡萄糖甩入膜的中部,而后与内侧的两个亚基结合,通过构象变化,再将葡萄糖与内侧的两个亚基结合,通过构象变化,再将葡萄糖甩入细胞内。甩入细胞内。红细胞膜上约有红细胞膜上约有5 5万个葡萄糖载体,其万个葡萄糖载体,其最大传送速度每秒最大传送速度每秒180180个葡萄糖分子
22、。个葡萄糖分子。 协助扩散的速率仅在一定范围内同物质的浓度成协助扩散的速率仅在一定范围内同物质的浓度成正比。细胞膜上特定载体蛋白的数量是相对恒定,当正比。细胞膜上特定载体蛋白的数量是相对恒定,当所有载体蛋白的结合部位都被占据,载体处于饱和状所有载体蛋白的结合部位都被占据,载体处于饱和状态时,运输速率达到最大值。态时,运输速率达到最大值。(二)通道蛋白(二)通道蛋白通道蛋白(通道蛋白(channel proteinchannel protein)是横跨质膜的亲)是横跨质膜的亲水性通道,允许适当大小的离子顺浓度梯度通过,故水性通道,允许适当大小的离子顺浓度梯度通过,故又称离子通道。有两种:又称离子
23、通道。有两种:1.1.处于开放状态的通道处于开放状态的通道 如钾泄漏通道,允许钾离子如钾泄漏通道,允许钾离子不断外流。不断外流。2.2.闸门通道(闸门通道(gated channelgated channel) 仅在特定刺激下才打仅在特定刺激下才打开,而且是瞬时(几毫秒的时间)的开放和关闭,。开,而且是瞬时(几毫秒的时间)的开放和关闭,。 NaNa+ +、K K+ +、CaCa2+2+等等是是极极性性很很强强的的水水化化离离子子,很很难难直直接接穿穿过过细细胞胞膜膜的的脂脂双双层层,但但离离子子的的穿穿膜膜转转运运速速率率很很高高,可可以以在在数数毫毫秒秒内内完完成成,靠靠膜膜上上其其它它转转
24、运运系系统统运运转转,则则不不能能如如此此快快速速,因因此此就就推推测测膜膜上上存存在在着运送离子的特异通路着运送离子的特异通路“门门”通道。通道。 门门通通道道对对离离子子通通过过有有高高度度选选择择性性,其其选选择择性性由由通道大小和离子半径决定。通道大小和离子半径决定。 例如:例如:1nm 1nm K K+ + 1nm, Na 1nm, Na+ + 0.7nm, Ca 0.7nm, Ca2+2+ 2nm, 2nm, 只有只有K K+ +通过。通过。门通道由门通道由5 5个跨膜蛋白亚单位构成。亚单位结合形成一水孔横过个跨膜蛋白亚单位构成。亚单位结合形成一水孔横过脂双层。脂双层。孔由孔由5
25、5个跨膜的个跨膜的螺旋为衬里,螺旋为衬里,由每个亚单位提供一个由每个亚单位提供一个带负电荷的氨基酸侧链在孔的一端,这样只有带正电荷的离子带负电荷的氨基酸侧链在孔的一端,这样只有带正电荷的离子(Na(Na+ +、K K+ +) )能通过。能通过。当通道处于关闭构象时,其孔由门的疏水氨基当通道处于关闭构象时,其孔由门的疏水氨基酸侧链关闭;当乙酰胆碱结合时,通道蛋白构象变化,此时,这酸侧链关闭;当乙酰胆碱结合时,通道蛋白构象变化,此时,这些侧链移动分开,门开放,允许些侧链移动分开,门开放,允许NaNa+ +、K K+ +离子通过膜。离子通过膜。 “门门” ” 开开关关的的转转换换是是由由于于通通道道
26、蛋蛋白白的的构构象象变变化化。控控制制、影影响响门门的的开开关关各各有有其其特特定定的的条条件件。这这首首先先取取决决于于离离子子直直经经的的大大小小,其其次次取取决决于于离离子子本本身身所所携携带带的的能能量量能能否否挤挤过过这这个个通通道道。一一旦旦允允许许通通过过,它它最最大大转转运运速速度度可可达达到到10106 6个个离离子子/ /秒秒。根根据据控制门开关条件的不同,控制门开关条件的不同,大体分为以下几种类型。大体分为以下几种类型。(1 1)配体闸门离子通道)配体闸门离子通道 由于细胞内外特定的物质(配体)与特异的通道由于细胞内外特定的物质(配体)与特异的通道蛋白(受体)结合,引起门
27、通道蛋白的一种成分发生蛋白(受体)结合,引起门通道蛋白的一种成分发生构象变化,结果门被打开,这类通道称为配体门通道。构象变化,结果门被打开,这类通道称为配体门通道。即闸门的开、关是受化学物质调节,即闸门的开、关是受化学物质调节,例如例如谷氨酸与相谷氨酸与相应的门通道结合使应的门通道结合使NaNa+ +、CaCa2+2+离子通过;离子通过;而氨基丁酸与而氨基丁酸与相应的门通道结合则使相应的门通道结合则使ClCl- -离子通过膜。离子通过膜。再如,神经再如,神经递质递质- -乙酰胆碱作用于配体门离子通道,激活了通道乙酰胆碱作用于配体门离子通道,激活了通道的离子选择性,构象变化,门打开,的离子选择性
28、,构象变化,门打开,NaNa+ +、CaCa2+2+离子通离子通过膜;由于这种门控的配体为神经递质,因此也称为过膜;由于这种门控的配体为神经递质,因此也称为递质门通道。递质门通道。图5-5 乙酰胆碱受体 ACH ACH受体是由受体是由4 4种不同的亚单位组成的种不同的亚单位组成的5 5聚体蛋白质,聚体蛋白质,总分子量约为总分子量约为290kd290kd;亚单位通过氢键等非共价键,形成;亚单位通过氢键等非共价键,形成一个结构为一个结构为2 2的梅花状通道样结构,而其中的两的梅花状通道样结构,而其中的两个个-亚单位正是同两分子亚单位正是同两分子ACHACH相结合的部位,这种结合相结合的部位,这种结
29、合可引起通道结构的开放。可引起通道结构的开放。(2 2)电压)电压( (位位) )门通道门通道( (膜电位控制门的开关膜电位控制门的开关) )概概念念:细细胞胞内内或或细细胞胞外外特特异异离离子子浓浓度度发发生生变变化化或或其其它它刺刺激激,引引起起膜膜电电位位变变化化,使使通通道道蛋蛋白白的的构构象象变变化化门门打打开开,称称电电压压门门通通道道。在在神神经经细细胞胞传传送送电电信信号号中中有有其其重重要要作作用用,也也存存在在于于许许多多其其它它细细胞胞,如如肌肌细细胞胞、卵卵细细胞胞、原原生生动动物物甚甚至至植植物物细细胞胞。当当细细胞胞内内、外外特特异异离离子子浓浓度度发发生生变变化化
30、或或由由其其它它的的刺刺激激引引起起膜膜电电位位变变化化时时,致致使使通通道道蛋白构象发生改变,而导致闸门反应性开放。蛋白构象发生改变,而导致闸门反应性开放。 电压电压( (位位) )门通道的闸门开放时间极暂短,门通道的闸门开放时间极暂短,只有几毫秒,随即自然关闭,这种特性有利只有几毫秒,随即自然关闭,这种特性有利于一些顺序活动。于一些顺序活动。 例例如如: 在在神神经经肌肌肉肉连连接接系系统统,传传递递一一个个神神经经冲冲动动,刺刺激激肌肌肉肉收收缩缩 ,这这个个简简单单的的反反应应在在不不到到一一秒秒的的时时间间完完成成,但但至至少少关关系系到到四四五五套套不不同同的的离离子子通通道道闸闸
31、门门按按一一定定顺顺序序开开放放和和关闭。关闭。 当当冲冲动动到到达达神神经经末末梢梢,去去极极化化发发生生,膜膜电电位位降降低低,引引起起神神经经末末梢梢膜膜上上的的电电闸闸门门通通道道开开放放,因因CaCa2+2+浓浓度度胞胞外外高高于于胞胞内内达达倍倍以以上上,所所以以CaCa2+2+急急速速进进入入神神经经末末梢梢,刺刺激激分分泌泌神神经经递递质质- -乙酰胆碱。乙酰胆碱。释释放放的的乙乙酰酰胆胆碱碱与与肌肌肉肉细细胞胞膜膜上上的的配配体体闸闸门门通通道道上上的的特特异异部部位位结结合合,闸闸门门开开放放,NaNa+ +大大量量涌涌入入细细胞胞,引引起起局局部部膜膜去去极极化化,膜膜电
32、位改变。电位改变。肌肉细胞膜的去极肌肉细胞膜的去极化,又使膜上的电压化,又使膜上的电压闸门闸门NaNa+ +更多的涌入,更多的涌入,进一步促进膜的去极进一步促进膜的去极化,扩展到整个肌膜化,扩展到整个肌膜肌肌肉肉细细胞胞去去极极化化又又引引起起肌肌浆浆网网上上的的Ca2+通通道道开开放放。Ca2+从从肌肌浆浆网网内内流流入入细细胞胞质质,细细胞胞质质内内Ca2+浓浓度度急急剧剧升升高高,肌原纤维收缩。肌原纤维收缩。电压调控电压调控Ca2+通道通道神经末梢神经末梢电压调控的电压调控的Na+通道通道乙酰胆碱调乙酰胆碱调控的钠、钾控的钠、钾离子通道离子通道钙离子调钙离子调控通道控通道肌质网肌质网乙酰
33、胆碱乙酰胆碱钙离子释放通道门钙离子释放通道门 静止的神经肌肉接头静止的神经肌肉接头基细基细胞膜胞膜 活化的神经肌肉接头活化的神经肌肉接头神经冲动神经冲动名词:名词:极化与去极化极化与去极化细胞在静息状态下,细胞在静息状态下,质膜内外存在内负、外正的相对稳定的电位质膜内外存在内负、外正的相对稳定的电位差,这种现象称为极化。差,这种现象称为极化。在多数细胞中,极在多数细胞中,极化状态主要由化状态主要由NaNa+ +、K K+ + 在膜内侧的不同浓度分在膜内侧的不同浓度分布所决定(膜外布所决定(膜外NaNa+ + 多)。多)。当细胞膜受到的当细胞膜受到的刺激信号超过一定的阈值时,会引起膜对刺激信号超
34、过一定的阈值时,会引起膜对NaNa+ + 的通透性的大幅度增加,在瞬间有大量的通透性的大幅度增加,在瞬间有大量NaNa+ +流流入细胞内,使膜电位减少甚至消失,这种现入细胞内,使膜电位减少甚至消失,这种现象就称质膜的去极化。象就称质膜的去极化。电压门通道能使电信号从植物的一部分传到另一部分,电压门通道能使电信号从植物的一部分传到另一部分,如如含羞草的关叶反应:。叶子被碰触后几秒钟,这些小叶含羞草的关叶反应:。叶子被碰触后几秒钟,这些小叶下垂。这一反应包括电压门控离子通道的打开,产生电脉下垂。这一反应包括电压门控离子通道的打开,产生电脉冲。当脉冲抵达每片小叶底部特化的铰链细胞时,这些细冲。当脉冲
35、抵达每片小叶底部特化的铰链细胞时,这些细胞迅速失水,引起小叶突然下垂,进一步使叶柄下垂。胞迅速失水,引起小叶突然下垂,进一步使叶柄下垂。(3)(3)机械门通道(压力激活通道)机械门通道(压力激活通道) 通道门的开放是机械力量施于通道蛋白所通道门的开放是机械力量施于通道蛋白所致。致。如内耳听毛细胞质膜上具有这种类型的通如内耳听毛细胞质膜上具有这种类型的通道。声音震动施压力于通道,激活通道门开放,道。声音震动施压力于通道,激活通道门开放,引起离子流入听毛细胞,由此建立一种信号,引起离子流入听毛细胞,由此建立一种信号,此信号从听毛细胞传到听神经,再由听神经传此信号从听毛细胞传到听神经,再由听神经传送
36、信号到脑。送信号到脑。 基膜基膜听神经纤听神经纤维维听毛细胞听毛细胞耳蜗覆膜耳蜗覆膜静纤静纤毛毛静毛未倾斜静毛未倾斜通道关闭通道关闭连接连接丝丝静毛静毛倾斜倾斜通道通道开放开放带正电荷离带正电荷离子流入子流入AB 听毛细胞埋在一层支持细胞中,声音震动引起基膜上下震听毛细胞埋在一层支持细胞中,声音震动引起基膜上下震动,静纤毛倾斜,每个毛细胞上摇晃的静纤毛通过一细丝连动,静纤毛倾斜,每个毛细胞上摇晃的静纤毛通过一细丝连到下一个较短的静纤毛。倾斜使这些丝伸展,他拉开了静纤到下一个较短的静纤毛。倾斜使这些丝伸展,他拉开了静纤毛膜上的压力激活的离子通道,使带正电荷离子从周围液体毛膜上的压力激活的离子通道
37、,使带正电荷离子从周围液体中进入,离子流入激活了毛细胞,他刺激下面的神经细胞传中进入,离子流入激活了毛细胞,他刺激下面的神经细胞传送听信号到脑。送听信号到脑。支持细胞支持细胞电压调控通道电压调控通道配体调控配体调控通道(外)通道(外)配体调配体调控通道控通道机械门通道机械门通道 受控离子通道示意图,通道只有当蛋白质处于受控离子通道示意图,通道只有当蛋白质处于“开放开放”构构型时才允许离子顺电化学梯度流动,型时才允许离子顺电化学梯度流动,1.1.当膜去极化时才开当膜去极化时才开放,放,2 2、3 3,细胞内、外配体与它结合时才开放,细胞内、外配体与它结合时才开放。4 4,门的开,门的开关受机械力
38、和外界挤压作用。关受机械力和外界挤压作用。 上述机制显示,离子通道具有两个显著特征:上述机制显示,离子通道具有两个显著特征: 第第一一个个特特征征是是具具有有离离子子选选择择性性,离离子子通通道道对对被被转转运运离离子子的的大大小小与与电电荷荷都都有有高高度度选选择择性性,且且转转运运速速率率高高,是是已已知知任任何何一一种种载载体体蛋蛋白白的的最最快快速速率率的的10001000倍以上。倍以上。 第第二二个个特特征征是是离离子子通通道道是是门门控控的的,即即离离子子通通道道的的活活性性由由通通道道开开或或关关两两种种构构象象所所调调节节,并并通通过过通通道道开关应答于适当的信号。开关应答于适
39、当的信号。 二、二、 主动运输主动运输 人人们们很很早早就就发发现现,有有些些离离子子在在细细胞胞内内外外的的浓浓度度差差别别很很大大。如如:人人红红细细胞胞内内NaNa+ +与与K K+ +浓浓度度比比约约为为1 1:7 7,血血浆浆中中NaNa+ +与与K K+ +浓浓度度之之比比约约为为2525:1 1,这这么么大大差差异异K K+ +仍仍能能由由血血浆浆进进入入细细胞胞内内,而而NaNa+ +则则由由细细胞胞内内透透到到血血浆浆中中。 细细胞胞内内的的氨氨基基酸酸高高出出细细胞胞外外1010倍倍以以上上。又又比比如如:人人肌肌细细胞胞在在正正常常代代谢谢时时,细细胞胞内内K K+ +浓
40、浓度度为为膜膜外外的的3535倍倍。膜膜外外的的NaNa+ +浓浓度度为为膜膜内内的的1212倍倍。淡淡水水中中丽丽藻藻细细胞胞内内K K+ +含含量量比比周围水中大周围水中大10651065倍,倍, 轮藻大轮藻大6363倍。倍。 上上述述这这些些明明显显的的浓浓度度差差异异的的形形成成和和维维持持, ,不不能能用用被被动动运运输输的的机机制制来来解解释释。经经过过多多年年的的研研究究认认为为: :细细胞胞具具有有逆逆浓浓度度梯梯度度运运输输物物质质的的能能力力, ,也也就就是是说说, ,在在这这种种运运输输中中, ,细细胞胞膜膜不不仅仅起起被被动动的的屏屏障障作作用用, ,而而且且还还有有主
41、主动动运运输输的的作作用用。主主动动运运输输和和协协助助扩扩散散一一样样需需要要有有载载体体蛋蛋白白参参加加, ,不不同同的的是是还还需需要要消消耗耗代代谢谢能能。细细胞胞膜膜的的这这种种利利用用代代谢谢能能来来驱驱动动物物质质的的逆逆浓浓度度梯梯度度方方向向的的运输,称为运输,称为主动运输。主动运输。 关于主动运输的机制关于主动运输的机制, ,近年来已发展了由近年来已发展了由“泵泵” ” 作用的概念。作用的概念。几种常见的主动运输泵几种常见的主动运输泵 NaNa+ +- -驱动的葡萄糖泵驱动的葡萄糖泵 肾和肠细胞的表面质膜肾和肠细胞的表面质膜NaNa+ +-H-H+ +交换泵交换泵 动物细胞
42、的质膜动物细胞的质膜NaNa+ +-K-K+ +泵泵 大多数动物细胞的质膜大多数动物细胞的质膜CaCa2+2+泵泵(Ca(Ca2+2+ ATPase) ATPase) 真核细胞的质膜真核细胞的质膜 H H+ +泵泵(H(H+ + ATPase) ATPase) 植物、真菌和某些细菌植物、真菌和某些细菌 的质膜的质膜H H+ +泵泵(H(H+ + ATPase) ATPase) 动物细胞的溶酶体膜、动物细胞的溶酶体膜、 植物细胞的液泡膜植物细胞的液泡膜细菌视紫菌素细菌视紫菌素 某些细菌的质膜某些细菌的质膜 (一)(一) ATP ATP直接供能的主动运输钠钾直接供能的主动运输钠钾离子泵(离子泵(N
43、aNa+ +-K-K+ +Pump)Pump) 目目前前,从从各各方方面面的的资资料料证证明明NaNa+ +-K-K+ +泵泵实实质质上上就就是是NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶酶。是是膜膜中中的的内内在在蛋蛋白白。它它可可以以逆逆浓浓度度梯梯度度把把细细胞胞内内NaNa+ +泵泵出出细细胞胞外外,同同时时又又把把细细胞胞外外的的K K+ +泵泵入细胞内,建立细胞的电化学梯度。入细胞内,建立细胞的电化学梯度。一般认为,这种一般认为,这种ATPATP酶由酶由2 2个亚单位构成,个亚单位构成, 大亚单位为跨膜的催大亚单位为跨膜的催化亚单位(分子量为化亚单位(分子量为120KD120KD)
44、;小的亚单位为糖蛋白(分子量为);小的亚单位为糖蛋白(分子量为55KD55KD),),功能不太明确。在催化亚单位的细胞质侧有功能不太明确。在催化亚单位的细胞质侧有NaNa+ +和和ATPATP结结合部位,外侧面有合部位,外侧面有K K+ +和乌本苷(和乌本苷( Na Na+ +-K-K+ +泵抑制剂)的结合部位,泵抑制剂)的结合部位,它可反复进行磷酸化和去磷酸化,由此逆浓度梯度将它可反复进行磷酸化和去磷酸化,由此逆浓度梯度将NaNa+ +排除细胞排除细胞外,将外,将K K+ +泵入细胞内。泵入细胞内。 K+与乌本苷的结合部位与乌本苷的结合部位胞内胞内 Na+结合部位结合部位强心类固醇结合强心类
45、固醇结合位点(乌本苷)位点(乌本苷)寡糖寡糖31.2 1.2 在膜内侧在膜内侧NaNa+ +-Mg-Mg2+2+与酶结合,激活了与酶结合,激活了ATPATP酶酶活性,使活性,使ATPATP酶分解,高能磷酸根与酶结合;酶分解,高能磷酸根与酶结合;3.3.引起酶构象变化,于是与引起酶构象变化,于是与NaNa+ +结合的结合的部位转向膜外侧,这种磷酸化酶对部位转向膜外侧,这种磷酸化酶对NaNa+ +的亲合力低,对的亲合力低,对K K+ +的亲合力高,因而在的亲合力高,因而在膜外侧释放膜外侧释放NaNa+ +;+ +结合,结合,K K+ +与磷酸化酶结合后促与磷酸化酶结合后促使酶去磷酸化,磷酸根很快解
46、使酶去磷酸化,磷酸根很快解离,结果酶的构象又恢复原状。离,结果酶的构象又恢复原状。于是与于是与K K+ +结合的部位转向内侧,这种去结合的部位转向内侧,这种去磷酸化的构象与磷酸化的构象与NaNa+ +的亲合力高,与的亲合力高,与K K+ +亲亲合力低,合力低, 使使K K+ +在膜内被释放,而又与在膜内被释放,而又与NaNa+ +结合,如此反复进行。构型变化每秒结合,如此反复进行。构型变化每秒钟可进行钟可进行1000 1000 次左右。次左右。 应用乌本苷以及抑制生物氧化的药物都能应用乌本苷以及抑制生物氧化的药物都能抑制抑制NaNa+ +泵,乌本苷的作用是由于它能与泵,乌本苷的作用是由于它能与
47、NaNa+ +- -K K+ +ATPATP酶结合,影响酶结合,影响K K+ +与与ATPATP酶特异结合点结合,酶特异结合点结合,使使NaNa+ +泵失去作用。生物氧化剂如氰化物使泵失去作用。生物氧化剂如氰化物使ATPATP供应中断,供应中断, Na Na+ +泵失去能源以致停止工作。泵失去能源以致停止工作。 现在已能将膜的现在已能将膜的NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶纯化,并重建酶纯化,并重建具有具有NaNa+ +-K-K+ +泵功能的人工膜。泵功能的人工膜。 细胞内约有细胞内约有1/31/3的的ATPATP是用来供是用来供NaNa+ +泵活动,维持细泵活动,维持细胞内、外的离子
48、梯度,胞内、外的离子梯度, 这种状态的维持有很重要的这种状态的维持有很重要的生理意义。生理意义。a.a.形成跨膜电势,维持胞内高形成跨膜电势,维持胞内高K K+ +,胞外高,胞外高NaNa+ +。由于由于K K+ +由内向外泄露建立跨膜电势,对电压门通道,神经冲由内向外泄露建立跨膜电势,对电压门通道,神经冲动起传递作用。动起传递作用。b.b.维维持持渗渗透透压压。细细胞胞内内生生物物大大分分子子物物质质水水解解,产产生生电电离离,带带负负电电荷荷,从从而而吸吸引引胞胞外外NaNa+ +进进入入;细细胞胞内内NaNa+ +升升高高后后,使使水水分分进进入入细细胞胞,由由此此引引起起细细胞胞的的膨
49、膨胀胀,然然后后再通过再通过NaNa+ +-K-K+ +泵,泵出泵,泵出NaNa+ +,维持渗透压。,维持渗透压。c. c. 可以协助其它物质运输。可以协助其它物质运输。临床上用毛地黄治疗充血性心力衰竭,其机制可能是临床上用毛地黄治疗充血性心力衰竭,其机制可能是通过毛地黄对心肌细胞通过毛地黄对心肌细胞NaNa+ +/K/K+ +的扩散作用。的扩散作用。在正常情在正常情况下,心脏的收缩是由肌细胞胞质中况下,心脏的收缩是由肌细胞胞质中CaCa2+2+浓度瞬息增浓度瞬息增加触发的加触发的, ,然后通过几种方式将然后通过几种方式将CaCa2+2+除去,包括细胞质除去,包括细胞质膜的逆向膜的逆向NaNa
50、+ +/Ca/Ca2+2+离子交换。离子交换。毛地黄是一种毛地黄是一种ATPaseATPase抑抑制剂,可降低制剂,可降低NaNa+ +的梯度,结果,的梯度,结果,CaCa2+2+就不能有效地除就不能有效地除去,细胞内去,细胞内CaCa2+2+浓度增加,增强了心肌的收缩活性。浓度增加,增强了心肌的收缩活性。另外少量的乌本苷能够抑制另外少量的乌本苷能够抑制NaNa+ +/K/K+ +泵的活性,而泵的活性,而MgMg2+2+对对NaNa+ +/K/K+ +泵具有激活作用。泵具有激活作用。(二)(二)CaCa2+2+泵泵 在在真真核核细细胞胞的的细细胞胞质质中中CaCa2+2+浓浓度度极极低低(10
51、10-7-7mol/L)mol/L),而而细细胞胞外外CaCa2+2+浓浓度度却却高高得得多多(约约(1010-3-3mol/L)mol/L)。细细胞胞内内外外的的CaCa2+2+梯梯度度部部分分是是由由细细胞胞膜膜上上的的CaCa2+2+泵泵维维持持的的, CaCa2+2+泵泵主主动动将将CaCa2+2+转转运运到到细细胞胞外外。 CaCa2+2+泵泵又又称称CaCa2+_ 2+_ ATPATP酶酶,它它主主要要存存在在于于细细胞胞质质膜膜和和内内质质网网上上,它它将将CaCa2+2+输输出出细细胞胞或或泵泵入入内内质质网网腔腔中中贮贮藏藏起起来来,以以维维持持细细胞胞内内低低浓浓度度的的C
52、aCa2+2+。而而在在肌肌细细胞胞中中,CaCa2+2+泵泵主主要要存存在在于于肌肌浆浆网网膜膜上,上, 对调节肌细胞的收缩与舒张十分重要。对调节肌细胞的收缩与舒张十分重要。 CaCa2+2+泵是由大约泵是由大约10001000个氨基酸残基组成的个氨基酸残基组成的跨膜蛋白,与跨膜蛋白,与NaNa+ +-K-K+ +泵的泵的亚基同源,钙调亚基同源,钙调节蛋白与之结合调节节蛋白与之结合调节CaCa2+2+的活性。的活性。CaCa2+2+泵也与泵也与ATP ATP 的水解相耦联,每消耗一个的水解相耦联,每消耗一个ATPATP分子转运分子转运出个出个CaCa2+2+,并可逆向运输一个,并可逆向运输一
53、个MgMg2+2+离子。离子。 运运输的机制与输的机制与NaNa+ +-K-K+ +泵类似。泵类似。 此外,当细胞对外部信号产生反应时,此外,当细胞对外部信号产生反应时, CaCa2+2+可顺浓度梯度流入细胞,使细胞质中可顺浓度梯度流入细胞,使细胞质中CaCa2+2+浓浓度增高,这对于跨膜信息传递具有十分重要意度增高,这对于跨膜信息传递具有十分重要意义。义。CaCa2+2+/ /钙调蛋白复合物的作用钙调蛋白复合物的作用 当细胞内当细胞内CaCa2+浓度升高时,浓度升高时,CaCa2+2+同钙调蛋白同钙调蛋白 结合,形成活性复合物,该复合物同抑制结合,形成活性复合物,该复合物同抑制 区结合,释放
54、激活位点,泵开始工作。区结合,释放激活位点,泵开始工作。蛋白激酶蛋白激酶C C的作用的作用 蛋白激酶蛋白激酶C C使抑制区磷酸化,从而解除抑制作用;使抑制区磷酸化,从而解除抑制作用;由上可以看出,在由上可以看出,在CaCa2+2+-ATP-ATP酶的羧基端有三个酶的羧基端有三个功能位点功能位点( (区域区域)同激活位点结合区、同同激活位点结合区、同CaMCaM结合结合区、磷酸化位点。区、磷酸化位点。激活位点激活位点CaMCaM钙调蛋白钙调蛋白 静息状态静息状态羧基端有三个功能位羧基端有三个功能位点点:同激活位点结合区、同激活位点结合区、同同CaMCaM结合区、磷酸化结合区、磷酸化位点。位点。在
55、细胞质面有同在细胞质面有同 Ca Ca2+2+结合的位点,结合的位点,一次可以结合两个一次可以结合两个 Ca Ca2+2+,CaCa2+2+结合后使酶激活,结合后使酶激活,并结合上一分子并结合上一分子 ATP ATP,伴随着,伴随着 ATP ATP 的水解酶被的水解酶被磷酸化,磷酸化,CaCa2+2+泵构型发生改变,泵构型发生改变,结合结合CaCa2+2+的转到细胞外侧被释放,的转到细胞外侧被释放,此时酶发生去磷酸化,构型恢复到原始的静息状态。此时酶发生去磷酸化,构型恢复到原始的静息状态。外翻外翻释放释放水解水解 NaNa+ +-K-K+ +泵泵和和CaCa2+2+泵泵均均属属P P型型离离子
56、子泵泵,PP是是磷磷酸酸化化的的意意思思,指指在在泵泵的的周周期期中中ATPATP的的水水解解导导致致磷磷酸酸基基团团转转移移到到运运输输蛋蛋白白(泵泵)的的一一个个氨氨基基酸酸上上,它它依依次次引引起起该该运运输输蛋蛋白白的的构构象象变变化化,由由于于这这种种构构象象变变化化,被被运运输输的的两两种种离离子子与与蛋蛋白白亲亲和和性性的的改改变变, ,将将离子运输到膜内、外。离子运输到膜内、外。(三)三) 质子泵质子泵 分三种类型分三种类型 P P型质子泵型质子泵 载载体体蛋蛋白白暂暂时时与与ATPATP的的磷磷酸酸基基团团结结合合, , 位位于于动动物物细细胞胞的的内内吞吞体体、溶溶酶酶体体
57、、高高尔尔基基体体的的囊囊泡泡膜膜上上和和植植物物液液泡泡膜上,在转运膜上,在转运H H+ +的过程中涉及磷酸化和去磷酸化。的过程中涉及磷酸化和去磷酸化。 VV型和型和F F型质子泵型质子泵 V V型质子泵,主要位于小泡膜上,型质子泵,主要位于小泡膜上,存在于动物细胞存在于动物细胞溶酶体膜和植物细胞液泡膜上。溶酶体膜和植物细胞液泡膜上。转运转运H H+ +过程中不形成磷过程中不形成磷酸化的中间体。酸化的中间体。其功能是从细胞质基质中泵出其功能是从细胞质基质中泵出H H+ +进入细进入细胞器,有助于保持细胞质基质中性胞器,有助于保持细胞质基质中性pHpH和细胞器内酸性和细胞器内酸性pHpH。 F
58、 F型质子泵型质子泵 存在于线粒体内膜,植物类囊体膜和多存在于线粒体内膜,植物类囊体膜和多数细菌质膜上。他们在能量转换中起重要作用。是氧化数细菌质膜上。他们在能量转换中起重要作用。是氧化磷酸化和光合磷酸化偶联因子(磷酸化和光合磷酸化偶联因子(factor). Hfactor). H+ +顺浓度梯度顺浓度梯度运动。不会消耗运动。不会消耗ATP,ATP,而是将而是将ADPADP转化成转化成ATP,ATP, 他们在一定他们在一定条件下也会具有条件下也会具有ATPaseATPase的活性。的活性。 ABC ABC型泵型泵 又称又称ABCABC运输蛋白,主要运输离子和各运输蛋白,主要运输离子和各种小分子
59、,是一大类种小分子,是一大类ATPATP供能的运输蛋白,以发现供能的运输蛋白,以发现100100多种,存在范围很广,包括细菌和人。多种,存在范围很广,包括细菌和人。 最早在细菌中发现,位于细菌的内膜,最早在细菌中发现,位于细菌的内膜,参与糖、参与糖、氨基酸和小肽的运输。氨基酸和小肽的运输。糖和氨基酸等物质先通过外膜糖和氨基酸等物质先通过外膜的选择性孔蛋白进入膜间腔,然后被一种周质结合蛋的选择性孔蛋白进入膜间腔,然后被一种周质结合蛋白所结合。白所结合。结合蛋白有两个结构域,一个同糖结合后结合蛋白有两个结构域,一个同糖结合后引起另一个结构域发生构型变化并同运输蛋白结合。引起另一个结构域发生构型变化
60、并同运输蛋白结合。在水解在水解ATPATP功能的情况下,功能的情况下,ABCABC运输蛋白将糖等运入细运输蛋白将糖等运入细胞内。胞内。大亚基被磷酸化,大亚基被磷酸化,小亚基调节运输小亚基调节运输V V型(型(vesicle)vesicle)位于小泡膜上,位于小泡膜上,F F型存型存在线粒体或叶绿体膜上,是氧化磷酸在线粒体或叶绿体膜上,是氧化磷酸化或光合磷酸化偶联因子化或光合磷酸化偶联因子(factor)(factor)。ABCABC运输蛋白,是运输蛋白,是ATPATP供能的蛋白,运供能的蛋白,运送离子和小分子送离子和小分子(四)协同运输(四)协同运输 一一般般认认为为,动动物物细细胞胞对对葡葡
61、萄萄糖糖和和氨氨基基酸酸的的主主动动运运输输不不直直接接需需要要ATPATP水水解解的的能能,而而是是由由于于NaNa+ +泵泵排排出出NaNa+ +所所产产生生的的电电位位梯梯度度的的作作用用使使另另一一物物质质进进入入细细胞胞。这这种种运运输输过过程程被被认认为为在在膜膜上上有有钠钠泵泵和和载载体体蛋蛋白白共共同同协协作作来来完完成成的的。因因此此称称这这种种运运输输为为协协同同运运输输,也也称称作作伴伴随随运运输。输。载载体体蛋蛋白白有有两两个个结结合合位位点点,可可分分别别与与胞胞外外的的 NaNa+ +、 糖糖(氨氨基基酸酸等等)结结合合,钠钠和和葡葡萄萄糖糖分分别别与与载载体体结结
62、合合后后,载载体体 蛋蛋 白白 借借 助助NaNa+ +/K/K+ +泵泵 运运 输输时时建建立立的的电电位位梯度,梯度,将将钠钠与与葡葡萄萄糖糖同同时时运运输输到到胞胞内内,在在细细胞胞内内释释放放的的NaNa+ +又又被被K K+ +泵泵出出胞胞外外维维持持NaNa+ +的的电电位位梯梯度度。由由于于钠钠与与糖糖相相伴伴运运输输,这这种种载载体体蛋蛋白白被被称称为为协协同同运运输输器器,也也称称为为偶偶联联运输器。运输器。 一般认为小肠上皮细胞吸收葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖以一般认为小肠上皮细胞吸收葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖以及各种氨基酸,是通过这种途径逆着浓度梯度向细胞内运输的。及各
63、种氨基酸,是通过这种途径逆着浓度梯度向细胞内运输的。因为发现在这种过程进行时,周围介质中需有高浓度的因为发现在这种过程进行时,周围介质中需有高浓度的NaNa+ + ,否,否则葡萄糖和氨基酸的运输就不能进行。则葡萄糖和氨基酸的运输就不能进行。介导葡萄糖协助扩介导葡萄糖协助扩散的载体蛋白散的载体蛋白Na+Na+驱动葡驱动葡萄糖共运输萄糖共运输肠腔肠腔 协同运输有协同运输有同向转移同向转移和和异向转移异向转移。动物细胞。动物细胞协同运输的离子通常是协同运输的离子通常是NaNa+ +。葡萄糖进入小肠上皮。葡萄糖进入小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞是通过细胞和肾小管上皮细胞是通过同向转移系统。同向转移系统。
64、 但是,但是,NaNa+ +也能驱动异向转移系统,如在动物也能驱动异向转移系统,如在动物细胞膜上有细胞膜上有NaNa+ +/H/H+ +交换载体,进行异向转移,即伴交换载体,进行异向转移,即伴随随NaNa+ +进入细胞而将进入细胞而将H H+ +输出细胞,来调节细胞内的输出细胞,来调节细胞内的 pHpH值。值。 协同运输协同运输同向转移同向转移异向转移异向转移单一转移单一转移 协同运输的同向转移和异向转移协同运输的同向转移和异向转移动物细胞质膜上有动物细胞质膜上有NaNa+ +-K-K+ + ATPase ATPase,并通过对,并通过对NaNa+ +、K K+ + 的运输建立细胞的电化学梯度
65、的运输建立细胞的电化学梯度; 植物细胞质膜中没有植物细胞质膜中没有Na+-K+ ATPaseNa+-K+ ATPase,代之的是,代之的是H+-ATPH+-ATP酶,并通过对酶,并通过对H H+ +的运输建立细胞的电化学的运输建立细胞的电化学梯度梯度( (细菌、真菌也是如此细菌、真菌也是如此) );在动物细胞溶酶体膜和植物细胞的液泡膜上都在动物细胞溶酶体膜和植物细胞的液泡膜上都有有H H+ +-ATP-ATP酶,它们作用都一样,保持这些细胞器酶,它们作用都一样,保持这些细胞器的酸性。的酸性。动物细胞和植物细胞动物细胞和植物细胞 主动运输的比较主动运输的比较动物细胞动物细胞NaNa+ + -K-
66、K+ + ATPaseATPase驱动的共运输和植物细胞驱动的共运输和植物细胞H H+ +- -ATPaseATPase驱动的共运输建立起细胞的电化学梯度驱动的共运输建立起细胞的电化学梯度液泡液泡溶酶体溶酶体 综综上上所所述述,主主动动运运输输都都需需要要能能量量,同同样样也也需需要要膜膜上上的的特特异异载载体体,所所需需能能量量可可直直接接来来自自离离子子浓浓度度或或电电子子转转移移。推推测测膜膜上上的的载载体体都都与与蛋蛋白白质质有有关关,因因为为只只有有蛋蛋白白质质才才有有结结构构上上的的特特异异性性和和结结构构上上的的可可变变性性。细细胞胞运运用用各各种种不不同同的的方方式式通通过过不
67、不同同的的体体系系在在不不同同的的条条件件下下完完成成小小分分子子物物质的跨膜运输。质的跨膜运输。 细细胞胞对对于于大大分分子子和和颗颗粒粒物物质质是是不不能能渗渗透透的的,可是细胞确能整批转运这些物质。可是细胞确能整批转运这些物质。二、大分子物质的膜泡运输二、大分子物质的膜泡运输 是对不能通透细胞膜的大分子物质,如蛋白质、是对不能通透细胞膜的大分子物质,如蛋白质、细菌、病毒及颗粒等物质进行跨膜运输的一种方式。细菌、病毒及颗粒等物质进行跨膜运输的一种方式。 细胞在转运大分子物质的过程中,都要由膜包细胞在转运大分子物质的过程中,都要由膜包围形成囊泡,因此称为膜泡运输。围形成囊泡,因此称为膜泡运输
68、。这种运输方式常这种运输方式常常可同时转运一种或一种以上数量不等的大分子和常可同时转运一种或一种以上数量不等的大分子和颗粒物质,因此也被称为批量运输,由于细胞与外颗粒物质,因此也被称为批量运输,由于细胞与外界进行物质交换的膜泡运输同细胞膜的活动密切相界进行物质交换的膜泡运输同细胞膜的活动密切相关,因此又可分为关,因此又可分为胞吞作用(内吞作用)和胞吐作胞吞作用(内吞作用)和胞吐作用(外排作用)。用(外排作用)。胞吐作用胞吐作用(exocytosis)胞吞作用胞吞作用(endocytosis)基本分泌途径基本分泌途径( constitutic secretory pathway )调节分泌途径调
69、节分泌途径( regulated secretory pathway )吞噬作用吞噬作用( phagocytosis)胞饮作用胞饮作用(pinocytosis)受体介导的吞噬作用受体介导的吞噬作用( receptor-mediated phagocytosis)吞噬作用吞噬作用胞饮作用胞饮作用受体介导的吞噬作用受体介导的吞噬作用非胞质面结合两个质膜的非胞质两个质膜的非胞质面单层互相黏附面单层互相黏附两个质膜的胞质面单层互相黏附两个质膜的胞质面单层互相黏附外排外排内吞内吞(一)胞吞作用(一)胞吞作用 首首先先将将要要被被运运进进细细胞胞内内的的物物质质吸吸附附在在细细胞胞表表面面,随随后后,此此
70、处处细细胞胞膜膜内内陷陷形形成成小小囊囊泡泡,然然后后两两个个质质膜膜的的非非胞胞质质面面单单层层互互相相黏黏附附,把把物物质质包包在在里里面面,最最后后小小囊囊泡泡脱离细胞膜进入细胞内部。脱离细胞膜进入细胞内部。 如如果果包包在在囊囊泡泡内内的的物物质质为为固固态态物物,此此囊囊泡泡称称为为吞吞噬体。噬体。其过程为其过程为吞噬作用。吞噬作用。 若若包包在在囊囊泡泡内内的的物物质质为为液液态态物物质质,则则囊囊泡泡称称为为胞胞饮饮体体或或胞胞饮饮泡泡,其其过过程程为为胞胞饮饮作作用用。有有些些胞胞饮饮体体体体积积很很小小,直直径径只只有有70nm70nm左左右右,电电镜镜才才能能看看到到,称称
71、为为微微胞胞饮饮体体或或微微胞胞饮饮泡泡。胞胞饮饮作作用用是是体体内内许许多多细细胞胞运运输输大大分分子子溶液或微小颗粒的一种方式。溶液或微小颗粒的一种方式。 一、吞噬作用一、吞噬作用 细胞内吞较大的固体颗粒物质,如细胞内吞较大的固体颗粒物质,如细菌、细胞碎片等,称为吞噬作用细菌、细胞碎片等,称为吞噬作用(phagocytosisphagocytosis)。吞噬现象是原生动物获取)。吞噬现象是原生动物获取营养物质的主要方式,在后生动物中亦存在吞营养物质的主要方式,在后生动物中亦存在吞噬现象。如:在哺乳动物中,中性颗粒白细胞噬现象。如:在哺乳动物中,中性颗粒白细胞和巨噬细胞具有极强的吞噬能力,以
72、保护机体和巨噬细胞具有极强的吞噬能力,以保护机体免受异物侵害。免受异物侵害。 一个白细胞吞噬一个细菌,一个白细胞吞噬一个细菌,被吞的细菌正在分裂中,白被吞的细菌正在分裂中,白细胞正在伸出伪足将细菌包细胞正在伸出伪足将细菌包起来起来巨噬细胞正在吞噬红细胞。箭头巨噬细胞正在吞噬红细胞。箭头所示伪足的边缘,正像伸出衣领所示伪足的边缘,正像伸出衣领那样吞噬红细胞。那样吞噬红细胞。胞饮作用二、胞饮作用二、胞饮作用 细胞吞入的物细胞吞入的物质为液体或极小的质为液体或极小的颗粒物质,颗粒物质,这种内这种内吞作用称为胞饮作吞作用称为胞饮作用用(pinocytosispinocytosis)。胞饮作用存在于白胞
73、饮作用存在于白细胞、肾细胞、小细胞、肾细胞、小肠上皮细胞、肝巨肠上皮细胞、肝巨噬细胞和植物细胞。噬细胞和植物细胞。受体介导的内吞作用受体介导的内吞作用 大部分动物细胞通过受体介导的内吞作用,使一大部分动物细胞通过受体介导的内吞作用,使一些特定的大分子进入细胞。些特定的大分子进入细胞。发生在细胞膜的特定区域发生在细胞膜的特定区域进行的,这个区域称为有被小窝。进行的,这个区域称为有被小窝。特定大分子与聚集特定大分子与聚集于有被小窝的于有被小窝的细胞表面受体蛋白细胞表面受体蛋白互补结合,形成大分互补结合,形成大分子复合物,然后子复合物,然后有被小窝凹陷,从质膜上脱落成为有有被小窝凹陷,从质膜上脱落成
74、为有被小泡,被小泡,进入细胞内。这一过程的速度很快,能使细进入细胞内。这一过程的速度很快,能使细胞大量摄入特定的大分子,又避免了吸入大量的细胞胞大量摄入特定的大分子,又避免了吸入大量的细胞外液体。其效率比一般的胞饮作用约大外液体。其效率比一般的胞饮作用约大10001000倍。在这倍。在这个过程中,所形成的囊泡是一类特殊结构的小泡,个过程中,所形成的囊泡是一类特殊结构的小泡,其其外表面有毛刺状结构的衣被,称为衣被小泡,外表面有毛刺状结构的衣被,称为衣被小泡,因此受因此受体介导的内吞作用又可称为衣被小泡运输。体介导的内吞作用又可称为衣被小泡运输。 笼笼形形蛋蛋白白是是一一种种高高度度稳稳定定的的纤
75、纤维维蛋蛋白白,由由3 3条条长长的的多多肽肽链链和和3 3条条短短的的多多肽肽链链聚聚合合形形成成三三叉叉型型复复合合体体,称称为为三三联联体体骨架骨架。 大多数的真核生物细胞都会有大多数的真核生物细胞都会有衣被小泡。用快速冰冻蚀刻技术观衣被小泡。用快速冰冻蚀刻技术观察细胞电镜图像时,发现有被小泡察细胞电镜图像时,发现有被小泡外面的包被为多角形网状结构,由外面的包被为多角形网状结构,由几种蛋白构成,几种蛋白构成,最主要是笼形蛋白最主要是笼形蛋白支支 3636个三支架体组成一个由个三支架体组成一个由1212个五个五边形,边形,8 8个个6 6边形组成的网状结构边形组成的网状结构 ,三体支架的臂
76、能够弯曲,加上互相三体支架的臂能够弯曲,加上互相重叠的排列方式,增加了结构的力重叠的排列方式,增加了结构的力学强度与柔韧性。学强度与柔韧性。 此结构在有被小窝和有被小泡表面形成特征性的此结构在有被小窝和有被小泡表面形成特征性的多角形包被。多角形包被。 另一种蛋白是多亚单位的复合物,另一种蛋白是多亚单位的复合物,称结合素,称结合素,它它能识别特异的跨膜蛋白受体,把受体集聚在有被小窝能识别特异的跨膜蛋白受体,把受体集聚在有被小窝和有被小泡中,并将笼蛋白紧密地连接于有被小窝和和有被小泡中,并将笼蛋白紧密地连接于有被小窝和有被小泡膜上。有被小泡膜上。 有被小窝形成后一分钟内即内陷进入有被小窝形成后一分
77、钟内即内陷进入细胞中,形成有被小泡。有被小泡在几秒细胞中,形成有被小泡。有被小泡在几秒钟之内,即脱去包被,成为无被小泡。无钟之内,即脱去包被,成为无被小泡。无被小泡与细胞内其他小泡融合,成为胞内被小泡与细胞内其他小泡融合,成为胞内体。脱落的笼蛋白返回质膜附近重复使用。体。脱落的笼蛋白返回质膜附近重复使用。 动物细胞合成细胞膜所需的大部分胆固醇就是动物细胞合成细胞膜所需的大部分胆固醇就是通过受体介导的胞吞作用摄入的。由于胆固醇是脂通过受体介导的胞吞作用摄入的。由于胆固醇是脂溶性物质,血中胆固醇多以胆固醇复合体形式存在溶性物质,血中胆固醇多以胆固醇复合体形式存在和运输,这个复合体称为低密度脂蛋白,
78、简称和运输,这个复合体称为低密度脂蛋白,简称LDLLDL。 当动物细胞需要胆固醇进行细胞膜合成或合成当动物细胞需要胆固醇进行细胞膜合成或合成类固醇激素时,他就产生类固醇激素时,他就产生LDLLDL受体蛋白并插入于质受体蛋白并插入于质膜内。膜内。这些受体蛋白能自发地与有被小窝结合。这些受体蛋白能自发地与有被小窝结合。胞内体胞内体形成形成LDLLDL复合体,几分钟内便通过笼型蛋白有被小泡复合体,几分钟内便通过笼型蛋白有被小泡的内化作用进入细胞,经脱被作用并与胞内体融合,的内化作用进入细胞,经脱被作用并与胞内体融合,胞内体上有胞内体上有ATPATP驱动的质子泵,将驱动的质子泵,将H+H+泵入胞内体腔
79、内,泵入胞内体腔内,使胞内的使胞内的pHpH降低,引起降低,引起LDLLDL与受体分离。胞内体以出与受体分离。胞内体以出芽的方式形成运载体小囊泡,返回质膜在利用。然芽的方式形成运载体小囊泡,返回质膜在利用。然后含有后含有LDLLDL的胞内体与溶酶体融合,的胞内体与溶酶体融合,LDLLDL被溶解,释被溶解,释放出胆固醇和脂肪酸供细胞利用放出胆固醇和脂肪酸供细胞利用质膜质膜内吞去被去被融合 受体蛋白的命运根据其类型的不同而异,可分受体蛋白的命运根据其类型的不同而异,可分为三种途径:为三种途径:大部分受体返回原来的同一质膜的结大部分受体返回原来的同一质膜的结构域,有些受体最后进入溶酶体被降解;有的被
80、转构域,有些受体最后进入溶酶体被降解;有的被转到质膜的不同结构域。到质膜的不同结构域。 在血液中,运输胆固醇不仅有在血液中,运输胆固醇不仅有LDLLDL,还有高密,还有高密度脂蛋白(度脂蛋白(HDL)HDL)它有类似的结构,含有不同的蛋白,它有类似的结构,含有不同的蛋白,有不同的生理作用。有不同的生理作用。LDLLDL主要携带胆固醇从肝通过血主要携带胆固醇从肝通过血液到身体细胞。液到身体细胞。HDLHDL携带胆固醇从身体细胞到肝脏,携带胆固醇从身体细胞到肝脏,在肝中通过内吞作用并作为胆汁部分被排除。通过在肝中通过内吞作用并作为胆汁部分被排除。通过肝促进了血胆固醇的清除。肝促进了血胆固醇的清除。
81、 在遗传上具有编码在遗传上具有编码LDLLDL受体蛋白的基因缺陷受体蛋白的基因缺陷的个体中,这些个体或是受体缺失,或是有受的个体中,这些个体或是受体缺失,或是有受体存在,但无功能,因而细胞不能从血液中吸体存在,但无功能,因而细胞不能从血液中吸收收LDLLDL颗粒,致使胆固醇在血液中积累。高水平颗粒,致使胆固醇在血液中积累。高水平的血胆固醇可诱发冠状动脉粥样硬化症,导致的血胆固醇可诱发冠状动脉粥样硬化症,导致冠心病以至早年死亡。这种异常,可能涉及冠心病以至早年死亡。这种异常,可能涉及LDLLDL受体对受体对LDLLDL结合点的丢失,或是受体对有被小泡结合点的丢失,或是受体对有被小泡结合点的丢失。
82、结合点的丢失。 三、外排作用三、外排作用与内吞作用的顺序相与内吞作用的顺序相反,某些大分子物质反,某些大分子物质通过形成小囊泡从细通过形成小囊泡从细胞内部移至细胞表面,胞内部移至细胞表面,小囊泡的膜与质膜融小囊泡的膜与质膜融合,将物质排出细胞合,将物质排出细胞之外,这个过程称为之外,这个过程称为外排作用。细胞内不外排作用。细胞内不能消化的物质和合成能消化的物质和合成的分泌蛋白都是通过的分泌蛋白都是通过这种途径排出的。这种途径排出的。外排作用外排作用 所有真核细胞都有从高尔基体反面管网区分所有真核细胞都有从高尔基体反面管网区分泌的囊泡向质膜流动,并与膜融合的稳定过程,泌的囊泡向质膜流动,并与膜融
83、合的稳定过程,通过这种通过这种基本型的分泌途径,基本型的分泌途径,新合成的囊泡膜蛋新合成的囊泡膜蛋白和脂类不断地供应质膜更新,正是这条途径确白和脂类不断地供应质膜更新,正是这条途径确保细胞分裂前质膜的生长;囊泡内可溶性蛋白分保细胞分裂前质膜的生长;囊泡内可溶性蛋白分泌到细胞外,有的成为质膜的外周蛋白,有的形泌到细胞外,有的成为质膜的外周蛋白,有的形成胞外基质组分,有的作为营养成分或信号分子成胞外基质组分,有的作为营养成分或信号分子扩散到胞外液。扩散到胞外液。 真核细胞除了基本型的分泌途径之外,真核细胞除了基本型的分泌途径之外,特特化的分泌细胞还有一种调节型分泌途径,化的分泌细胞还有一种调节型分
84、泌途径,这些分这些分泌细胞产生的激素、粘液、消化酶等分泌物储存泌细胞产生的激素、粘液、消化酶等分泌物储存在分泌泡内,当细胞在受到胞外信号刺激时,分在分泌泡内,当细胞在受到胞外信号刺激时,分泌泡与质膜融合并将内含物释放出去。泌泡与质膜融合并将内含物释放出去。 无论是内吞作用还是外排作用,都涉及到无论是内吞作用还是外排作用,都涉及到膜膜的融合的融合过程和囊泡准确到达靶膜,正常的细胞膜过程和囊泡准确到达靶膜,正常的细胞膜不能自发的融合,只有在除去膜表面的水分,使不能自发的融合,只有在除去膜表面的水分,使得距离近至得距离近至1.5nm,1.5nm,才能发生膜融合,因此推测在才能发生膜融合,因此推测在细
85、胞内吞或外排过程中有某种膜融合蛋白参与催细胞内吞或外排过程中有某种膜融合蛋白参与催化,以克服质膜融合过程中的能量障碍。化,以克服质膜融合过程中的能量障碍。 此外,某些病毒包膜蛋白在较低此外,某些病毒包膜蛋白在较低pHpH时,具有时,具有催化膜融合的功能。催化膜融合的功能。 近年来,哺乳动物细胞的融合蛋白已被鉴定,近年来,哺乳动物细胞的融合蛋白已被鉴定,在受精过程中具有催化精子和卵细胞膜融合的作在受精过程中具有催化精子和卵细胞膜融合的作用。用。 内内吞吞和和外外排排作作用用的的一一个个重重要要特特征征,是是细细胞胞摄摄入入的的或或分分泌泌的的大大分分子子被被吸吸收收在在小小囊囊泡泡中中,而而不不
86、是是与与细细胞胞中中其其它它的的大大分分子子或或细细胞胞器器混混合合。每每个个小小囊囊泡泡只只与与特特定定的的膜膜融融合合,保保证证了了细细胞胞内内侧侧与与外外侧侧的的大大分分子子有有顺顺序序地地转转移移,小小囊囊泡泡快快速速地地大大规规模模地地形形成成和和融融合合是是所所有有真真核核细细胞胞的的基基本本特特征征之之一一。通通过过内内吞吞作作用用不不断断地地去去除除质质膜膜到到细细胞胞内内部部,通通过过外外排排作作用用不不断断地地补补充充质质膜膜,因因此此在在两两个个相相反反的的过过程程中中细细胞胞膜膜的的面面积积和和体体积积没有变化。没有变化。名词:被动运输,主动运输,协同运输,名词:被动运
87、输,主动运输,协同运输,去极化,质子泵去极化,质子泵根据控制门开关条件的不同,门通道有根据控制门开关条件的不同,门通道有几种类型,有何特点。几种类型,有何特点。说明受体介导的内吞作用的过程。说明受体介导的内吞作用的过程。比较被动运输和主动运输的不同比较被动运输和主动运输的不同主动运输的四个特点:逆浓度梯度、依靠膜运输蛋主动运输的四个特点:逆浓度梯度、依靠膜运输蛋白、需要消耗白、需要消耗ATPATP、载体蛋白运输具有选择性和特、载体蛋白运输具有选择性和特异性。异性。第二节第二节 细胞通讯与信号传递细胞通讯与信号传递 多多细细胞胞生生物物是是由由不不同同类类型型的的细细胞胞组组成成的的社社会会,而
88、而且且是是一一个个开开放放的的社社会会,社社会会中中的的单单个个细细胞胞间间必必须须协协调调它它们们的的行行为为,为为此此,细细胞胞建建立立通通讯讯联联络络是是必必需需。如如生生物物体体的的生生长长发发育育、分分化化、各各种种组组织织器器官官的的形形成成、组组织织的的维维持持以以及及他他们们各各种种生生理理活活动动的的协协调调,都都需需要要高高度度精精确确、高高效效的的细细胞胞间间通通讯讯机机制制,并并通通过过放放大大引引起起快快速速的的细细胞胞生生理理反反应应,或或者者因因其其基基因因活活动动,而而后后发发生生一一系系列列的的细细胞胞生生理理活活动动来来协协调调各各组组织织活活动动,使使之之
89、成成为为生生命命统统一体,对多变的外界环境作出综合反应。一体,对多变的外界环境作出综合反应。 单细胞生物如酵母、细菌也同多细胞生物一样,都必单细胞生物如酵母、细菌也同多细胞生物一样,都必须对他们的周围环境有所知晓,并能做出反应。如摄须对他们的周围环境有所知晓,并能做出反应。如摄取营养、区分光明和黑暗、检测和避免毒性的伤害等,取营养、区分光明和黑暗、检测和避免毒性的伤害等,这些行为也需要通过信号转导。这些行为也需要通过信号转导。细胞通讯的基本特点:细胞通讯的基本特点:人类文明的重要标志之一就是通讯技术。当今社会人人类文明的重要标志之一就是通讯技术。当今社会人们可以通过电视、电话以及电子网络等方式
90、进行信息们可以通过电视、电话以及电子网络等方式进行信息交流。无论是何种通讯方式,接收方必须通过视、听交流。无论是何种通讯方式,接收方必须通过视、听设备接收发射方发出的信息,并转换成能够识别的信设备接收发射方发出的信息,并转换成能够识别的信息。最后做出反应。细胞的通讯与人类社会的通讯有息。最后做出反应。细胞的通讯与人类社会的通讯有异曲同工之妙。异曲同工之妙。信信 B电话接受器把电信号转换为声信号。电话接受器把电信号转换为声信号。细胞把细胞外信号转变为细胞把细胞外信号转变为 细胞内信号分子。细胞内信号分子。由信号发射细胞发出信号,由信号接收靶细胞探测信号,其接由信号发射细胞发出信号,由信号接收靶细
91、胞探测信号,其接收的手段是通过受体蛋白,然后通过靶细胞的识别,最后作出收的手段是通过受体蛋白,然后通过靶细胞的识别,最后作出应答,因此细胞通讯是细胞社会更高层的活动,而且是生物体应答,因此细胞通讯是细胞社会更高层的活动,而且是生物体生存所必需的。生存所必需的。B信信一、细胞通讯的方式一、细胞通讯的方式(一)细胞通讯的定义一)细胞通讯的定义 细细胞胞通通讯讯是是指指一一个个细细胞胞发发出出的的信信息息通通过过介介质质传传递递到到另另一一个个细细胞胞产产生生相相应应的的反反应应。细细胞胞间间通通讯讯对对于于多多细细胞胞生生物物体体的的发发生生和和组组织织的的构构建建、协协调调细细胞胞的的功功能能、
92、控控制制细细胞胞的的生生长长和和分分裂裂是是必必需的。需的。细胞通讯有两个基本概念:细胞通讯有两个基本概念:细胞信号传导(细胞信号传导(cell signaling)和信号转导和信号转导(signal transduction) ,前者强调前者强调信号的产生于细胞间传送,信号的产生于细胞间传送,后者强调信号的接收与接后者强调信号的接收与接收后信号转换途径和结果。收后信号转换途径和结果。细胞通讯包括以下几个基本过程:细胞通讯包括以下几个基本过程:信号分子的合成,信号分子的合成,一般的细胞都能合成信号分子,而分泌细胞是信号分一般的细胞都能合成信号分子,而分泌细胞是信号分子的主要来源。子的主要来源。
93、信号分子从信号生成细胞释放到周信号分子从信号生成细胞释放到周围环境中这是一个复杂过程,特别是蛋白类的信号要围环境中这是一个复杂过程,特别是蛋白类的信号要经过合成、加工分选和分泌最后释放到胞外。经过合成、加工分选和分泌最后释放到胞外。信号分子向靶细胞运输,运输的方式有很多种,主信号分子向靶细胞运输,运输的方式有很多种,主要通过血液循环系统运送到靶细胞要通过血液循环系统运送到靶细胞靶细胞对信号分靶细胞对信号分子的识别和检测,主要通过位于膜或细胞内受体蛋白子的识别和检测,主要通过位于膜或细胞内受体蛋白的选择性识别和结合。的选择性识别和结合。细胞对细胞外信号进行跨膜细胞对细胞外信号进行跨膜转导,产生细
94、胞内信号。转导,产生细胞内信号。细胞内信号作用于效应分细胞内信号作用于效应分子,进行逐步放大的级联反应,引起细胞代谢、生长、子,进行逐步放大的级联反应,引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。基因表达等方面的一系列变化。前三是细胞信号的传导:信号合成、分泌与传递前三是细胞信号的传导:信号合成、分泌与传递后三个是细胞信号转导:信号的识别、信号的转移和后三个是细胞信号转导:信号的识别、信号的转移和信号转换。信号转换。通过分泌化学物质的间隙联系型通过分泌化学物质的间隙联系型 通过质膜结合分子直接接触型通过质膜结合分子直接接触型细细胞胞通通讯讯有有两两种方式:种方式:细细胞胞通通过过分分泌泌化
95、化学学信信号号进进行行细细胞胞间间相相互互通通讯。讯。细细胞胞间间接接触触性性依赖通讯。依赖通讯。1.1.细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯。细胞通过分泌化学信号进行细胞间相互通讯。 细胞分泌化学信号的作用方式可分为:细胞分泌化学信号的作用方式可分为:内分泌信号内分泌信号 由内分泌细胞分泌化学信号分子到血液中,由内分泌细胞分泌化学信号分子到血液中,通过血液循环运送到体内各个部位,作用于靶细胞。由于通过血液循环运送到体内各个部位,作用于靶细胞。由于内分泌的信号分子内分泌的信号分子为激素,激素可以远距为激素,激素可以远距离传递,随血液散布全离传递,随血液散布全身,并在传递过程中被身,并在传递过
96、程中被体液高度稀释,因此对体液高度稀释,因此对靶细胞作用的浓度很低。靶细胞作用的浓度很低。旁分泌信号旁分泌信号 信号细胞分泌局部化学介质到细胞外液信号细胞分泌局部化学介质到细胞外液中,作用于环境中邻近的靶细胞。中,作用于环境中邻近的靶细胞。身体中大多数组织的身体中大多数组织的细胞都可以释放局部化学介细胞都可以释放局部化学介质,如神经细胞传导电脉冲质,如神经细胞传导电脉冲至另一个神经细胞或肌肉细至另一个神经细胞或肌肉细胞也是通过旁分泌信号胞也是通过旁分泌信号-神经递质实现的。这种局部神经递质实现的。这种局部化学介质,有时由特殊功能化学介质,有时由特殊功能的细胞分泌。如浆细胞分泌的细胞分泌。如浆细
97、胞分泌组胺。当有机体受损伤时,局部感染或有一定的免疫反应时,结组胺。当有机体受损伤时,局部感染或有一定的免疫反应时,结缔组织中的浆细胞将贮存在分泌泡中的组胺以胞吐的方式快速释缔组织中的浆细胞将贮存在分泌泡中的组胺以胞吐的方式快速释放出来。放出来。局部化学介导因子在被细胞分泌后,很快被吸收或破坏,局部化学介导因子在被细胞分泌后,很快被吸收或破坏,因此只能对邻近细胞起作用,易受环境影响,寿命短因此只能对邻近细胞起作用,易受环境影响,寿命短. .自分泌信号自分泌信号 细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞,细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞,对其自身分泌的物质起反应,同自身的受体结合引起对其自身分泌的物
98、质起反应,同自身的受体结合引起反应。反应。如一些肿瘤细胞合成和释放生长因子,刺激自身如一些肿瘤细胞合成和释放生长因子,刺激自身,导致肿瘤细胞的增殖失去控制。在细胞分化的过程中,导致肿瘤细胞的增殖失去控制。在细胞分化的过程中,分化方向一旦确立,自分泌信号可加强细胞沿该方向分化分化方向一旦确立,自分泌信号可加强细胞沿该方向分化的趋势,在同种细胞群中可产生彼此促进的集团效应。的趋势,在同种细胞群中可产生彼此促进的集团效应。通过化学突触传递神经信号通过化学突触传递神经信号 神经末梢分泌神经递神经末梢分泌神经递质,作用突触后的靶细胞,传递信号。质,作用突触后的靶细胞,传递信号。当神经元细胞在接受环境或其
99、它神经细胞刺激后,神当神经元细胞在接受环境或其它神经细胞刺激后,神经信号通过动作电位的形式沿轴突以高达经信号通过动作电位的形式沿轴突以高达100m/s100m/s的速的速度传至末梢,刺激突触前突起的终末端分泌神经递质度传至末梢,刺激突触前突起的终末端分泌神经递质或神经肽,快速扩散作用于相距或神经肽,快速扩散作用于相距50nm50nm的突触后细胞。的突触后细胞。影响突触后膜,实现电信号影响突触后膜,实现电信号化学信号化学信号电信号转换电信号转换和传导。和传导。 不需要分泌的化学信号分子的释放,代之以通过不需要分泌的化学信号分子的释放,代之以通过与质膜结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的与质膜
100、结合的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子结合,影响其他细胞。这种通讯方式在胚胎受体分子结合,影响其他细胞。这种通讯方式在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有重要作用。将将与与质质膜膜结结合合的的信信号号发发放放分分子子外外露露,作作用用于于同同它它直直接接接接触细胞。触细胞。 通过间隙连接直接联系通过间隙连接直接联系通讯连接通讯连接形成间隙连形成间隙连接(或胞间接(或胞间连丝),通连丝),通过交换小分过交换小分子来实现代子来实现代谢偶联或电谢偶联或电偶联。偶联。(二)细胞识别与信号通路(二)细胞识别与信号通路1 1、细胞识别、细胞识别(
101、cell recognition)(cell recognition) 从从受受精精(精精与与卵卵的的识识别别)、胚胚泡泡植植入入(胚胚泡泡与与子子宫宫内内膜膜细细胞胞的的识识别别)、形形态态发发生生、器器官官形形成成乃乃至至成成体体结结构构与与功功能能的的维维持持等等都都与与细细胞胞识识别别和和粘粘合合息息息息相相关关。细细胞胞识识别别与与细细胞胞粘粘合合无无论论是对单细胞或是多细胞生物都是十分重要的。是对单细胞或是多细胞生物都是十分重要的。 细细胞胞识识别别的的狭狭义义定定义义是是: 细细胞胞通通过过其其表表面面的的受受体体与与胞胞外外信信号号物物质质分分子子( (配配体体),选选择择性性
102、地地相相互互作作用用,从从而而导导致致细细胞胞内内一一系系列列生生理理生生化化变变化化,最最终终表现为细胞整体的生物学效应的过程。表现为细胞整体的生物学效应的过程。 细细胞胞与与细细胞胞之之间间相相互互作作用用具具有有高高度度的的选选择择性性。例例如如,受受精精过过程程是是细细胞胞间间一一个个很很重重要要的的识识别别过过程程。同同种种的的精精子子和和卵卵子子是是受受精精的的成成功功关关键键。这这是是因因为为精精子子表表面面有有一一种种称称为为结结合合素素的的蛋蛋白白质质,而而卵卵子子透透明明带带则则有有与与之之结结合合的的受受体体,两两者者均均为为糖糖蛋蛋白白。同同种种精精子子与与卵卵子子相相
103、遇遇时时,精精子子表表面面的的结结合合素素蛋蛋白白质质可可使使透透明明带带表表面面的的结结合合素素受受体体构构型型发发生生改改变变,精精子子才才得得以以互互相识别而发生受精作用。相识别而发生受精作用。 另一个例子就是巨噬细胞在吞噬红细胞前,能另一个例子就是巨噬细胞在吞噬红细胞前,能识别出哪些是衰老的,哪些是未衰老的,他只吞噬识别出哪些是衰老的,哪些是未衰老的,他只吞噬衰老的红细胞,衰老的红细胞,这是因为未衰老的红细胞表面富含这是因为未衰老的红细胞表面富含唾液酸,衰老后,唾液酸明显缺乏,从而暴露出半唾液酸,衰老后,唾液酸明显缺乏,从而暴露出半乳糖分子,巨噬细胞表面有一类受体蛋白正好能够乳糖分子,
104、巨噬细胞表面有一类受体蛋白正好能够识别半乳糖分子,进而将红细胞吞噬。识别半乳糖分子,进而将红细胞吞噬。 近年来,越来越多的迹象表明,机体内许多细近年来,越来越多的迹象表明,机体内许多细胞生理衰老后,可能与红细胞衰老后相似的机理被胞生理衰老后,可能与红细胞衰老后相似的机理被巨噬细胞系统所清除。巨噬细胞系统所清除。 2 2、细胞信号通路(、细胞信号通路(signaling pathwaysignaling pathway) 细细胞胞信信号号通通路路的的定定义义:细细胞胞接接受受外外界界信信号号,通通过过一一整整套套特特定定的的机机制制,将将胞胞外外信信号号转转导导为为胞胞内内信信号号,最最终终调调
105、节节特特定定基基因因的的表表达达,引引起起细细胞胞的的应应答答反反应应。因因此此,细细胞胞通通讯讯正正是是通过各种不同的信号通路实现的。通过各种不同的信号通路实现的。(三)、细胞的信号分子与受体(三)、细胞的信号分子与受体1.1.细胞的信号分子与类型细胞的信号分子与类型 细胞信息多数都是通过信号分子传递的。信号分子细胞信息多数都是通过信号分子传递的。信号分子是指生物体内的某些化学分子,既非营养物,又非能是指生物体内的某些化学分子,既非营养物,又非能源物质和结构物质,而且也不是酶。他们主要是用来源物质和结构物质,而且也不是酶。他们主要是用来在细胞间和细胞内传递信息,在细胞间和细胞内传递信息,如激
106、素、神经递质、生如激素、神经递质、生长因子等同称为信号分子,他们的唯一功能就是与细长因子等同称为信号分子,他们的唯一功能就是与细胞受体结合并传递信息。胞受体结合并传递信息。多细胞生物体有几百种不同的信号分子在细胞间传递多细胞生物体有几百种不同的信号分子在细胞间传递信息,这些信号分子中有蛋白质多肽、氨基酸衍生物、信息,这些信号分子中有蛋白质多肽、氨基酸衍生物、核苷酸、胆固醇、脂肪酸衍生物等以及可溶解的气体核苷酸、胆固醇、脂肪酸衍生物等以及可溶解的气体分子等。分子等。 根据其溶解性一般可分为根据其溶解性一般可分为亲脂性亲脂性和和亲水性亲水性两类:两类:(1 1)亲脂性信号分子亲脂性信号分子 甾类激
107、素和甲状腺分子甾类激素和甲状腺分子 它们分子小,疏水性它们分子小,疏水性强,强, 可穿过细胞膜进入细胞,与细胞质或细胞核可穿过细胞膜进入细胞,与细胞质或细胞核中受体结合形成激素中受体结合形成激素- -受体复合物,调节基因表达。受体复合物,调节基因表达。因此,亲脂性信号分子要穿过细胞质膜作用于胞质因此,亲脂性信号分子要穿过细胞质膜作用于胞质溶胶或细胞核中的受体。溶胶或细胞核中的受体。(2 2)亲水性化学信号分子与第二信使)亲水性化学信号分子与第二信使(second messenger)(second messenger) 大多数激素类信号分子(包括神经递质、蛋大多数激素类信号分子(包括神经递质、
108、蛋白激素、生长因子等)不能直接进入细胞,只能通白激素、生长因子等)不能直接进入细胞,只能通过同膜受体结合后进行信息转换,在细胞内产生第过同膜受体结合后进行信息转换,在细胞内产生第二信息,通常把细胞外的信号称为第一信使,而把二信息,通常把细胞外的信号称为第一信使,而把细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。概括起来就是亲水性的信号分子只作用细胞表面受概括起来就是亲水性的信号分子只作用细胞表面受体。体。 第二信使第二信使 细胞内细胞内效应效应各种激素、神经递质、局部介质作为第一信使与细胞质各种激素、神经递质、局部介质作为第一信使与细胞质膜的表面受体结合,并触发细
109、胞内形成传递信息的第二膜的表面受体结合,并触发细胞内形成传递信息的第二信使,在细胞内传递信息。信使,在细胞内传递信息。第二信使有两个特征第二信使有两个特征: : 一是第一信息一是第一信息同其膜受体结合后同其膜受体结合后最早在细胞膜内最早在细胞膜内侧或胞浆中出现,仅在细胞内部起作用的信息分子;侧或胞浆中出现,仅在细胞内部起作用的信息分子; 二能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。二能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。目前公认的第二信息有环腺苷酸(目前公认的第二信息有环腺苷酸(cAMPcAMP)、环鸟苷酸)、环鸟苷酸(cGMPcGMP)、三磷酸肌醇()、三磷酸肌醇(IPIP3 3)、二酰基甘油()、二酰
110、基甘油(DGDG)等等) )和和CaCa2+2+。 第二信使在细胞转导中起重要作用。他们能够激第二信使在细胞转导中起重要作用。他们能够激活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性。活级联系统中酶的活性以及非酶蛋白的活性。第二信第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节,它可以瞬间升使在细胞内的浓度受第一信使的调节,它可以瞬间升高、能快速降低,高、能快速降低,并由此调节细胞内代谢系统的酶活并由此调节细胞内代谢系统的酶活性,控制细胞生命活动,包括葡萄糖的摄取和利用、性,控制细胞生命活动,包括葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存和移动一极细胞产物的分泌。第二信使也脂肪的储存和移动一极细胞产物的分泌。第二信使也控制
111、着细胞的增殖、分化和生存,并参与基因转录的控制着细胞的增殖、分化和生存,并参与基因转录的调节。调节。(3 3)气体性信号分子)气体性信号分子 NONO是迄今在体内发现的唯一的气体性信号分子,能是迄今在体内发现的唯一的气体性信号分子,能进入细胞直接激活效应酶,参与体内众多的生理病进入细胞直接激活效应酶,参与体内众多的生理病理过程理过程。NONO则以气体形式从血则以气体形式从血管内皮细胞扩散到其管内皮细胞扩散到其周围细胞,并穿过质周围细胞,并穿过质膜作用于靶细胞膜作用于靶细胞信号分子具有的特异性信号分子具有的特异性(1)(1)每种信号分子都有特定的靶细胞,这种特异性是每种信号分子都有特定的靶细胞,
112、这种特异性是由信号分子与靶细胞中的受体共同决定的,例如垂由信号分子与靶细胞中的受体共同决定的,例如垂体促甲状腺激素只能作用于甲状腺细胞。体促甲状腺激素只能作用于甲状腺细胞。(2)(2)信号分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活信号分子本身既不具有酶的活性也不能直接激活基因表达,它通过激活靶细胞中的受体来发挥作用。基因表达,它通过激活靶细胞中的受体来发挥作用。(3)(3)许多信号分子是以非常低的浓度,并以非常高的许多信号分子是以非常低的浓度,并以非常高的亲和力与其互补的受体相结合。亲和力与其互补的受体相结合。 受体是细胞表面或亚细胞组分中的一受体是细胞表面或亚细胞组分中的一种天然分子,种天然分子
113、,可以识别并特异性地与有生可以识别并特异性地与有生物活性的化学信号物质(配体)结合。从物活性的化学信号物质(配体)结合。从而激活或启动一系列生物化学反应,最后而激活或启动一系列生物化学反应,最后导致该信号物质特定的生物学效应。导致该信号物质特定的生物学效应。受体具有两个功能:受体具有两个功能: 一是识别自己特异的信号物质一是识别自己特异的信号物质配体,配体,识别表现在于两者的结合。识别表现在于两者的结合。 二是识别和接受的信号被准确无误地放大,二是识别和接受的信号被准确无误地放大,并传递到细胞内部,启动一系列胞内生化反应,并传递到细胞内部,启动一系列胞内生化反应,最后导致特定的细胞反应。最后导
114、致特定的细胞反应。 因此要使胞间信号转换为胞内信号,因此要使胞间信号转换为胞内信号, 受体受体的两个功能缺一不可。的两个功能缺一不可。 受体可分为细胞内受体和细胞表面受体,受体可分为细胞内受体和细胞表面受体,二者通过不同的机制介导不同的信号通路。二者通过不同的机制介导不同的信号通路。细胞表面受体细胞表面受体 亲水性信号分子亲水性信号分子小的亲脂性小的亲脂性 信号分子信号分子 载体蛋白载体蛋白 胞内受体胞内受体 细胞内受体细胞内受体 细胞表面受体细胞表面受体绝大多数信号绝大多数信号分子是亲水的,分子是亲水的,不能直接进入不能直接进入细胞,需要与细胞,需要与细胞表面受体细胞表面受体结合,通过信结合
115、,通过信号转导产生一号转导产生一个或多个胞内个或多个胞内信号。信号。有些小的亲脂有些小的亲脂性信号分子通性信号分子通过扩散直接透过扩散直接透过细胞膜,与过细胞膜,与靶细胞内细胞靶细胞内细胞质或细胞核内质或细胞核内受体结合。受体结合。细胞表面细胞表面受体受体: : 被胞被胞外亲水性信外亲水性信号分子所激号分子所激活活 细胞内受细胞内受体体: : 被胞外被胞外亲脂性信号亲脂性信号分子所激活分子所激活 分子开关是指,在细胞内一系列信号传递分子开关是指,在细胞内一系列信号传递的级联反应中,必须有正、负两种相辅相成的的级联反应中,必须有正、负两种相辅相成的反馈机制进行精确的控制。反馈机制进行精确的控制。
116、即对每一步反应既即对每一步反应既要求有激活机制又必然要求有相应的失活机制,要求有激活机制又必然要求有相应的失活机制,而且两者对系统的功能同等重要。而且两者对系统的功能同等重要。作为分子开作为分子开关的蛋白质可分为两类:关的蛋白质可分为两类:一类开关蛋白的一类开关蛋白的活性由蛋白激酶活性由蛋白激酶的磷酸化而开启,的磷酸化而开启,由蛋白磷酸酯酶由蛋白磷酸酯酶的去磷酸化而关的去磷酸化而关闭;闭; 关关 磷酸酶催化磷酸酶催化去磷酸化信去磷酸化信号蛋白失活号蛋白失活激酶催化磷激酶催化磷酸化信号蛋酸化信号蛋白活化白活化 通过磷酸化传递信号通过磷酸化传递信号另一类主要开另一类主要开关蛋白由关蛋白由GTPGT
117、P结合蛋白组成,结合蛋白组成,结合结合GTPGTP而活而活化,结合化,结合GDPGDP而失活。而失活。结合结合GDP开开关蛋白失活关蛋白失活结合结合GTPGTP开关蛋开关蛋白活化白活化 通过结合通过结合GTP-GTP-蛋白传递信号蛋白传递信号GDPGTP GDPGTP二、细胞信号传递二、细胞信号传递1 1、启动、启动配体与受体结合,启动膜内侧级联配体与受体结合,启动膜内侧级联反应,将信号传给第二信使分子。反应,将信号传给第二信使分子。2 2、放大和整合、放大和整合 多种信使分子通过不同通路激活多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传导信息,实现信一系列蛋白激酶传导信息,实现信号的放大与整合
118、。号的放大与整合。3 3、效应、效应 信号分子或转录因子进入细胞核,信号分子或转录因子进入细胞核,与基因相互作用,调节蛋白质合成与基因相互作用,调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。亡。4 4、终止、终止通过负反馈途径,活化抑制因子或通过负反馈途径,活化抑制因子或灭活因子,终止信号的启动作用。灭活因子,终止信号的启动作用。第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶蛋白酶蛋白DNAmRNA转录因子转录因子细胞生理功细胞生理功能的调节能的调节(一)信号传递类型(一)信号传递类型(五医)(五医) 亲脂性小分子通过与细胞内受体结合传递信号亲脂性小分子通过与细胞内受体结合
119、传递信号 细胞内受体主要位于细胞核,也有位于胞质溶胶中,位于细胞内受体主要位于细胞核,也有位于胞质溶胶中,位于胞质溶胶中受体要与相应的配体结合后才可进入细胞核。胞质溶胶中受体要与相应的配体结合后才可进入细胞核。胞内胞内受体识别和结合的是能够穿过细胞质膜的小的脂溶性信号分子,受体识别和结合的是能够穿过细胞质膜的小的脂溶性信号分子,如各种类固醇激素、甲状腺激素、维生素如各种类固醇激素、甲状腺激素、维生素D D以及视黄酸。以及视黄酸。细胞细胞内受体的基本结构都很相似,有极大的同源性。内受体的基本结构都很相似,有极大的同源性。细胞内受体通细胞内受体通常有两个不同的结构域,一个是与常有两个不同的结构域,
120、一个是与DNADNA结合的结构域,一个是结合的结构域,一个是激活基因转录的激活基因转录的N N端结构域。端结构域。此外还有两个结合位点,此外还有两个结合位点,一个是一个是与配体结合的位点,位于与配体结合的位点,位于C C端,另一个是与抑制蛋白结合的位端,另一个是与抑制蛋白结合的位点,点,在没有与配体结合时,则由抑制蛋白质抑制了受体与在没有与配体结合时,则由抑制蛋白质抑制了受体与DNADNA的结合,若有相应的配体,则释放出抑制蛋白。的结合,若有相应的配体,则释放出抑制蛋白。抑制蛋白复合物抑制蛋白复合物 激素结合位点(激素结合位点(C C)位于中部富含半胱氨酸、)位于中部富含半胱氨酸、具有锌指结构
121、的具有锌指结构的DNADNA或或Hsp90Hsp90结合位点结合位点 转录激活转录激活 结构域结构域DNADNA结合结构域结合结构域 甾类激素甾类激素 DNADNA结合部位暴露结合部位暴露在细胞内,受体与抑制蛋白结合形成复合物,处于非活化状态,配体与受体结合,在细胞内,受体与抑制蛋白结合形成复合物,处于非活化状态,配体与受体结合,导致抑制性蛋白从复合物上解离下来,从而受体通过暴露它的结合位点而被激活导致抑制性蛋白从复合物上解离下来,从而受体通过暴露它的结合位点而被激活。 铰链区铰链区皮质醇皮质醇雌激素雌激素孕酮孕酮甲状腺甲状腺维生素维生素D视黄酸视黄酸受体的本质受体的本质是激素激活是激素激活的
122、基因调控的基因调控蛋白蛋白 激活的受体通过结合于特异的激活的受体通过结合于特异的DNADNA序列调序列调节基因的表达。其诱导的基因活化分为两个节基因的表达。其诱导的基因活化分为两个阶段:阶段: 直接活化少数特殊基因转录的直接活化少数特殊基因转录的初级反应初级反应阶段,发生迅速阶段,发生迅速; 初级反应的基因产物再活化其他基因产初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应,生延迟的次级反应,对初级反应起放大作用对初级反应起放大作用。 初级反应初级反应 蜕皮蜕皮激素激素 激素受体激素受体活化受体激活活化受体激活初级反应基因初级反应基因 诱导合成诱导合成 几种蛋白质几种蛋白质 次级反应次级反应
123、次级反应蛋白质次级反应蛋白质 初级合成蛋白质初级合成蛋白质关闭初级反应基因关闭初级反应基因 次级反应蛋白质次级反应蛋白质 启动次级反应基因启动次级反应基因 果蝇细胞中蜕皮激素诱导基因活化的初级反应与次级反应模型果蝇细胞中蜕皮激素诱导基因活化的初级反应与次级反应模型 合成大量的蛋白质合成大量的蛋白质初级反应产物初级反应产物再活化、放大再活化、放大果蝇注射蜕皮激素后仅果蝇注射蜕皮激素后仅5-105-10分分钟便可诱导唾腺染色体上钟便可诱导唾腺染色体上6 6个部个部位的位的RNARNA转录,再过一段时间至转录,再过一段时间至少有少有100100个部位合成个部位合成RNARNA,致使,致使大量合成次级
124、反应所特有的蛋大量合成次级反应所特有的蛋白质产物。白质产物。 NO NO 是一种一氧化氮是可溶性的气体,产自精氨酸,是一种一氧化氮是可溶性的气体,产自精氨酸,具脂溶性,在一些组织中作为局部介质起作用。具脂溶性,在一些组织中作为局部介质起作用。可快可快速扩散透过细胞膜,到达邻近靶细胞发挥作用。速扩散透过细胞膜,到达邻近靶细胞发挥作用。血管血管内皮细胞和神经细胞是内皮细胞和神经细胞是NONO的生成细胞,的生成细胞, NO NO的生成需的生成需要一氧化氮合酶(要一氧化氮合酶(NOSNOS),合成后能快速),合成后能快速进入进入邻近靶邻近靶细胞细胞(与鸟苷酸环化酶(与鸟苷酸环化酶( GC GC )活性
125、中心的)活性中心的FeFe2+2+结合结合),直接激活效应酶直接激活效应酶(改变胞内受体(改变胞内受体GCGC的构象)的构象)导致导致酶酶活性的增强活性的增强和和环鸟苷酸(环鸟苷酸(cGMPcGMP)合成增多。)合成增多。 cGMP cGMP作作为新的信使分子介导蛋白质的磷酸化等过程为新的信使分子介导蛋白质的磷酸化等过程, ,参与体参与体内众多的生理、病理过程。内众多的生理、病理过程。血管内皮细胞受化学物质刺激血管内皮细胞受化学物质刺激导致膜上的导致膜上的CaCa2+2+通道开放,胞内的通道开放,胞内的CaCa2+2+浓度升高浓度升高通过钙调素激活通过钙调素激活NONO合成酶产生合成酶产生NO
126、NO,NONO作为气体分子作为气体分子迅速通过细胞膜在胞间传递并进入平滑肌细胞迅速通过细胞膜在胞间传递并进入平滑肌细胞通过鸟苷酸环化酶的激活引起通过鸟苷酸环化酶的激活引起cGMPcGMP合成增加并使平滑肌细胞松弛而使血管扩张。合成增加并使平滑肌细胞松弛而使血管扩张。硝酸甘油是一种常用的缓解心绞痛药物,可在体内转化成硝酸甘油是一种常用的缓解心绞痛药物,可在体内转化成NONO,令心肌舒张,血液,令心肌舒张,血液在血管中恢复畅通。在血管中恢复畅通。内皮内皮细胞细胞平滑肌平滑肌细胞细胞迅速迅速松弛松弛NONO结合到靶结合到靶蛋白上蛋白上激活的神经激活的神经末梢末梢迅速扩散通过迅速扩散通过质膜质膜一氧化
127、氮气体分子在内皮细胞依赖性血管舒张的作用方式:气体分子在内皮细胞依赖性血管舒张的作用方式: 在上述作用中,靶细胞内可溶性鸟苷酸环化在上述作用中,靶细胞内可溶性鸟苷酸环化酶的激活是酶的激活是NONO发挥作用的主要机制。发挥作用的主要机制。一氧化氮合一氧化氮合酶(酶( NOS NOS )的活性依赖于胞内)的活性依赖于胞内CaCa2+2+浓度,因此浓度,因此任何使细胞内任何使细胞内CaCa2+2+浓度增加的因素都可能增强浓度增加的因素都可能增强一一氧化氮合酶氧化氮合酶的活性,并通过的活性,并通过NONO调节细胞内代谢。调节细胞内代谢。 亲水性化学信号分子通过与细胞表面受亲水性化学信号分子通过与细胞表
128、面受体的结合,进行信号转导继而对靶细胞产生体的结合,进行信号转导继而对靶细胞产生效应。根据信号转导机制和受体蛋白类型的效应。根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同,不同,细胞表面受体分属三大家族:离子通细胞表面受体分属三大家族:离子通道偶联的受体;道偶联的受体;G G蛋白偶联的受体,酶偶联蛋白偶联的受体,酶偶联的受体。的受体。 可间接调节膜上靶蛋白的可间接调节膜上靶蛋白的活性,靶蛋白是一种酶或活性,靶蛋白是一种酶或是一种离子通道。特点是是一种离子通道。特点是在受体蛋白与靶蛋白之间在受体蛋白与靶蛋白之间介以第三种蛋白质,即三介以第三种蛋白质,即三体体GTPGTP结合调节蛋白(结合调节蛋白(G G蛋
129、蛋白),如果靶蛋白是酶,白),如果靶蛋白是酶,被激活后可使细胞内的一被激活后可使细胞内的一种或几种介体浓度发生改种或几种介体浓度发生改变;如果是离子通道,被变;如果是离子通道,被激活后改变离子的透性。激活后改变离子的透性。受体是多次穿膜受体是多次穿膜蛋白。受体与配蛋白。受体与配体结合后构象发体结合后构象发生改变,通道瞬生改变,通道瞬时打开或关闭,时打开或关闭,改变了膜的离子改变了膜的离子透性,使突触后透性,使突触后细胞发生兴奋。细胞发生兴奋。受体多为一次穿膜蛋白质,自身具有受体多为一次穿膜蛋白质,自身具有酶的性质,可与酶结合在一起,受体酶的性质,可与酶结合在一起,受体外端外端 有配体结合部位,
130、内为催化部位,有配体结合部位,内为催化部位,受体大多为蛋白激酶,他们被激活后,受体大多为蛋白激酶,他们被激活后,可使靶细胞中专一的一组蛋白发生磷可使靶细胞中专一的一组蛋白发生磷酸化。酸化。离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体 是由多亚基组成的受体是由多亚基组成的受体- -离子通道复合体。离子通道复合体。见于可兴奋细胞间的突触信号传递,产生一种电效见于可兴奋细胞间的突触信号传递,产生一种电效应。应。 受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰胆碱受受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰胆碱受体就是离子通道偶联受体。体就是离子通道偶联受体。它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋
131、白, , 除有配体结除有配体结合部位外合部位外, , 本身就是离子通道的一部分本身就是离子通道的一部分, , 并籍此将信并籍此将信号传递至细胞内。号传递至细胞内。 如神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的如神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象,导致离子通道的开启或关闭,改变质膜的离子构象,导致离子通道的开启或关闭,改变质膜的离子通透性。通透性。乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙酰胆碱乙酰胆碱动作电位到达突触末端,引起暂时性的去极化;动作电位到达突触末端,引起暂时性的去极化;去极化作用打开去极化作用打开了电位闸门钙离子通道,导致钙离子进入突触球;了电位闸门钙离子通道,导致钙离子进入突触球;钙离
132、子浓度提钙离子浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌,释放神经递质;高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌,释放神经递质;分泌的分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞表面;神经递质分子经扩散到达突触后细胞表面;神经递质与受体结合,神经递质与受体结合,改变受体性质;改变受体性质;离子通道开放,离子得以进入突出后细胞;离子通道开放,离子得以进入突出后细胞;突出突出后细胞中产生动作电位。后细胞中产生动作电位。神经递质受体特点:特点:受受体体/ /离离子子通通道道复复合合体体,四四次次/ /六六次次跨跨膜膜蛋白蛋白跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤主主要要存存在在于于神神经经细细胞胞或或其
133、其他他可可兴兴奋奋细细胞胞间的突触信号传递间的突触信号传递有有选选择择性性:配配体体的的特特异异性性选选择择和和运运输输离离子的选择性子的选择性 G G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体 G G蛋白偶联的受体是最大的一类细胞表面受蛋白偶联的受体是最大的一类细胞表面受体,他们介导许多细胞外信号的转导,包括激素体,他们介导许多细胞外信号的转导,包括激素、局部介质和神经递质。、局部介质和神经递质。配体与受体结合后激活配体与受体结合后激活相邻的相邻的G G蛋白,被激活的蛋白,被激活的G G蛋白又可激活或抑制一蛋白又可激活或抑制一种产生特异的第二信使的酶、或离子通道,引起种产生特异的第二信使的酶、或离子通道,
134、引起膜电位的变化。膜电位的变化。由于这种受体参与信号转导作用由于这种受体参与信号转导作用要与要与GTPGTP结合的调节蛋白相偶联,因此将它成为结合的调节蛋白相偶联,因此将它成为G G蛋白偶联受体。蛋白偶联受体。 细胞外部分结合,并引起受体细胞内部分激活相邻的细胞外部分结合,并引起受体细胞内部分激活相邻的G G蛋白。蛋白。信号分子信号分子结合位点结合位点与与G G蛋白作用的片段蛋白作用的片段这类受体的种类这类受体的种类很多,在结构上很多,在结构上都很相似,都是都很相似,都是由一条多肽链经由一条多肽链经7 7次跨膜形成的次跨膜形成的受体,受体,N N端在细端在细胞外,胞外,C C端在细端在细胞内。
135、信号分子胞内。信号分子与受体的与受体的G G蛋白偶联的受体的进化地位相当原始,不蛋白偶联的受体的进化地位相当原始,不仅存在于亲缘关系较远的真核生物(如酵母)仅存在于亲缘关系较远的真核生物(如酵母)中,即使在细菌中也存在与中,即使在细菌中也存在与G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体相似的膜蛋白相似的膜蛋白, ,但细菌中此类蛋白并不具有但细菌中此类蛋白并不具有G G蛋白偶联受体的功能。因为细菌中没有蛋白偶联受体的功能。因为细菌中没有G G蛋蛋白,推测其偶联系统并不相同。白,推测其偶联系统并不相同。 G G蛋白是三聚体鸟蛋白是三聚体鸟苷酸(苷酸( GTP GTP )结)结合调节蛋白的简合调节蛋白的简称,称
136、,其特征是:其特征是:位于质膜胞浆位于质膜胞浆一侧,一侧,由由三个亚基构成异三个亚基构成异聚体;聚体; 亚基本身具有亚基本身具有GTPGTP酶活性,而酶活性,而二聚体通过共价结合锚于膜二聚体通过共价结合锚于膜上起稳定作用上起稳定作用。起着分子开关作用。在信号转到过程中,当起着分子开关作用。在信号转到过程中,当G G蛋白蛋白亚基与亚基与GDPGDP结结合合, ,处于关闭状态;当胞外配体与受体结合形成复合物时,导致受处于关闭状态;当胞外配体与受体结合形成复合物时,导致受体胞内结构域与体胞内结构域与G G蛋白蛋白亚基偶联,促使与之结合的亚基偶联,促使与之结合的GDPGDP被被GTPGTP交换交换而被
137、激活,即处于开启态,从而传递信号。而被激活,即处于开启态,从而传递信号。 G G蛋白可分为三类:即蛋白可分为三类:即GsGs家族、家族、GiGi家族和家族和GqGq家族,这一分类是基于组成家族,这一分类是基于组成G G蛋白的蛋白的亚单位的亚单位的结构与活性。结构与活性。 对效应蛋白起激活作用对效应蛋白起激活作用的的亚单位为亚单位为ss亚亚单位,由此亚单位构成的单位,由此亚单位构成的G G蛋白则为蛋白则为GsGs蛋白;蛋白; 对效应蛋白起抑制作用对效应蛋白起抑制作用的的亚单位为亚单位为 i i亚亚单位,由此构成的单位,由此构成的G G蛋白则为蛋白则为GiGi蛋白。蛋白。 对对GqGq家族的功能尚
138、不完全清楚。家族的功能尚不完全清楚。 根据产生的第二信使的不同,又可分为根据产生的第二信使的不同,又可分为cAMPcAMP信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。信号通路和磷脂酰肌醇信号通路。cAMPcAMP信号通路是由质膜上的信号通路是由质膜上的5 5种成分组成:种成分组成:激活型激素受体(激活型激素受体(RsRs); ;抑制型激素受体(抑制型激素受体(RiRi););与与GTPGTP结合的刺激型调节蛋白(结合的刺激型调节蛋白(GsGs););与与GDPGDP结合的抑制型调节蛋白(结合的抑制型调节蛋白(GiGi););催化成分(催化成分(C C)即腺苷酸环化酶。)即腺苷酸环化酶。 在静止状态,细胞没有
139、受到在静止状态,细胞没有受到激素的刺激,激素不和受体结合,激素的刺激,激素不和受体结合,GsGs蛋白的蛋白的和和亚基呈结合状亚基呈结合状态,态,GaGa与与GDPGDP结合,结合,cAMPasecAMPase没有没有活性。活性。 激素和激素和RsRs受体结合,导致受受体结合,导致受体构象变化,体构象变化,GsGs在在MgMg2+2+存在时与存在时与构象改变的受体高亲和地结合。构象改变的受体高亲和地结合。 GDPGDP从从GaGa释放,释放,GTPGTP与与GsGs的的a a亚基亚基结合,使结合,使GsGs形成活化构象,然后形成活化构象,然后引起引起和和亚基与亚基与a a亚基解离。亚基解离。 G
140、saGsa、GTPGTP与腺苷酸环化酶与腺苷酸环化酶作用,使之活化,使作用,使之活化,使ATPATP转化成转化成cAMP, cAMP, 和和亚基也能活化腺苷亚基也能活化腺苷酸环化酶酸环化酶 因为因为GsaGsa、GTPGTP具有具有GTPGTP酶活性,酶活性,水解水解GTPGTP成成GDPGDP,导致受体,导致受体GaGa和腺和腺苷酸环化酶互相分离,终止了腺苷酸环化酶互相分离,终止了腺苷酸环化酶的活化作用,苷酸环化酶的活化作用,a a和和亚基重新组合,使细胞恢复到静亚基重新组合,使细胞恢复到静止态。止态。腺苷酸环化酶cAMPase受体蛋白激素配体结合改变受体构象,暴露出与配体结合改变受体构象,
141、暴露出与Gs结合的位点结合的位点通过扩散,导致配体通过扩散,导致配体-受体复合物与受体复合物与Gs结合从而大结合从而大大降低了大降低了Gs对对GDP的亲和性的亲和性GDPGDP解离,解离,GTPGTP取代与之结合,从而导取代与之结合,从而导致致a a亚基从亚基从GsGs复合物上解离复合物上解离a亚基结合并活化亚基结合并活化cAMPase,产生产生cAMP,同时,配体与受体解离,受体恢复,同时,配体与受体解离,受体恢复原来的构象原来的构象GTP水解导致水解导致a亚基脱离亚基脱离cAMPase并与并与复合物结合形成复合物结合形成Gs蛋白蛋白 这一信号通路的首要这一信号通路的首要效应酶效应酶是腺苷酸
142、环化酶。是腺苷酸环化酶。通过腺苷酸环化酶调节胞内通过腺苷酸环化酶调节胞内cAMPcAMP的水平,进而激活的水平,进而激活靶酶靶酶(蛋白激酶(蛋白激酶A)A)并开启基因表达。并开启基因表达。 该信号途径该信号途径涉及的反应链可表示为:涉及的反应链可表示为:激素激素 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G G蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP cAMP cAMP cAMP依赖的蛋白依赖的蛋白激酶激酶A A 基因调控蛋白基因调控蛋白 基因转录。基因转录。 这一信号通路的这一信号通路的靶酶是蛋白激酶靶酶是蛋白激酶A A,它由两个催它由两个催化亚基和两个调节亚基组成,特异地依赖化亚基和两个调节亚基
143、组成,特异地依赖cAMPcAMP而活而活化并开启基因表达。在无化并开启基因表达。在无cAMPcAMP时,以钝化复合体形时,以钝化复合体形式存在。式存在。 基因调控蛋白基因调控蛋白增高增高亚单位亚单位cAMPcAMP的作用的作用可被环腺苷可被环腺苷酸磷脂酸二酸磷脂酸二酯酶酯酶(PDE)(PDE)限限制性地降解制性地降解清除,因为清除,因为在信号传递在信号传递过程中,信过程中,信号的放大作号的放大作用和终止作用和终止作用同等重要,用同等重要,同时并存。同时并存。cAMPcAMP信使体系的特性:信使体系的特性:1 1可以放大信息可以放大信息每个活化受体激活多个每个活化受体激活多个GsGs分子,分子,
144、释放出释放出a a亚基,在一段时间里亚基,在一段时间里激活一个腺苷酸环化酶激活一个腺苷酸环化酶放大作用放大作用每个活化腺苷酸环化酶产每个活化腺苷酸环化酶产生许多生许多cAMPcAMP分子(催化形分子(催化形成)成)cAMPcAMP分子激活蛋白激酶分子激活蛋白激酶A A ( PKA PKA )每个每个PKAPKA分子使许多酶分子分子使许多酶分子磷酸化活化磷酸化活化每个酶分子产生许多产物分子每个酶分子产生许多产物分子 cAMP信号传递过程中的放大作用信号传递过程中的放大作用酶 XGs蛋白a亚基活化腺苷酸环化酶一个信号分子受体受体胞内信使传递过程的级联反胞内信使传递过程的级联反应,除巨大的信号扩增效
145、应应,除巨大的信号扩增效应外,也为代谢调节提供多级外,也为代谢调节提供多级调节系统。调节系统。 2 2cAMPcAMP信信使使体体系系可可同同时时接接受受几几种种信信息息分分子子的的作作用用,即即几几种种信信息息分分子子各各自自结结合合自自己己的的受受体体,然然后后作作用用于于同同一一个个腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶。例例如如:肾肾上上腺腺素素和和胰胰高高血血糖糖素素先先分分别别与与各各自自的的受受体体结结合合,然然后后作作用用于于同同一一个个腺腺苷苷酸酸环环化酶。化酶。3 3当当信信息息分分子子浓浓度度下下降降时时,这这套套体体系系可可使使细细胞胞很很快快终终止止对对信信息息分分子子的的反反应应
146、。因因为为GTPGTP水水解解后后,G G 蛋蛋白白与与GDPGDP结结合合可可转转变变环环化化酶酶的的作作用用,而而使使本本体体系系回回到到基基态态。因因此此,要要使使环环化化酶酶继继续续发发挥挥作作用用,就就必必须须保保持持信信息息分分子的浓度。子的浓度。磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇信号通路信号通路 通过通过G G蛋白偶联蛋白偶联的受体介导的另的受体介导的另一条信号通路。一条信号通路。 这一通路的这一通路的首要首要效应酶是磷脂酶效应酶是磷脂酶C C(PLC)(PLC), PLC PLC的的激活激活使使质膜上质膜上二二磷酸磷脂酰肌醇磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)(PIP2)水解成水解成三三磷酸肌醇磷酸肌
147、醇(IP3)(IP3)和和二酰基甘油二酰基甘油(DG)(DG)两个第二信使。两个第二信使。二酰基甘油激二酰基甘油激活蛋白激酶活蛋白激酶C(PKC)C(PKC),活化,活化的的PKCPKC进一步使进一步使底物蛋白磷酸底物蛋白磷酸化,并可活化化,并可活化NaNa+ +/H/H+ +交换引起交换引起细胞内细胞内pHpH高。高。IP3IP3通过细胞溶质扩散结合并打开内质网上通过细胞溶质扩散结合并打开内质网上CaCa2+2+通道,引起通道,引起CaCa2+2+从钙库中释放到细胞溶质中,通从钙库中释放到细胞溶质中,通过钙调节蛋白引起细胞反应,过钙调节蛋白引起细胞反应,DGDG与与CaCa2+2+活化活化P
148、KCPKC,PKCPKC磷酸化蛋白引起细胞反应。磷酸化蛋白引起细胞反应。PIP2PLCDG 该信号通路的最大特点该信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后,是胞外信号被膜受体接受后,同时产生两个胞内信使,分别启动两个信号传递途径即同时产生两个胞内信使,分别启动两个信号传递途径即IPIP3 3-Ca-Ca2+2+和和DG-PKCDG-PKC途径,途径,实现细胞对外界信号的应答。该实现细胞对外界信号的应答。该信号系统也成为双信使系统。信号系统也成为双信使系统。 IP IP3 3通路的主要作用是将储存在内质网中的通路的主要作用是将储存在内质网中的CaCa2+2+转移转移到细胞质基质中,使胞质中游离
149、到细胞质基质中,使胞质中游离CaCa2+2+浓度提高。信号的浓度提高。信号的终止是通过去磷酸化形成自由的肌醇。终止是通过去磷酸化形成自由的肌醇。 蛋白激酶蛋白激酶C C ( PKC PKC )是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶,)是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶,具有广泛的作用底物,参与众多生理过程,既涉及许多具有广泛的作用底物,参与众多生理过程,既涉及许多细胞细胞“短期生理效应短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等,又涉如细胞分泌、肌肉收缩等,又涉及细胞增殖、分化等及细胞增殖、分化等“长期生理效应长期生理效应”。二酰基甘油(二酰基甘油( DGDG )可被可被DGDG激酶磷酸化为磷脂酸或被激酶磷酸化为磷脂酸或
150、被DGDG酯酶水解成酯酰酯酶水解成酯酰甘油两种途径,而终止其信使作用。甘油两种途径,而终止其信使作用。(3)3)与酶连接的受体与酶连接的受体这种受体蛋白既是受体又是酶,一旦被配这种受体蛋白既是受体又是酶,一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大,又称体激活即具有酶活性并将信号放大,又称催化受体。催化受体。这一类受体转导的信号通常与这一类受体转导的信号通常与细胞的生长、繁殖、分化、生存有关,细胞的生长、繁殖、分化、生存有关,酶酶联受体也是跨膜蛋白,但是它在细胞内结联受体也是跨膜蛋白,但是它在细胞内结构域常常具有某种酶的活性,因此称为酶构域常常具有某种酶的活性,因此称为酶联受体。联受体。特点:特点:
151、不不需需要要信信号号偶偶联联蛋蛋白白(G-(G-蛋蛋白白), ), 而而是是通通过过受受体体自自身身的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶的的活活性性来来完完成信号跨膜转换;成信号跨膜转换;该该通通路路对对信信号号的的反反应应比比较较慢慢( (通通常常要要几几小时小时) ),并且需要许多细胞内的转换步骤;,并且需要许多细胞内的转换步骤;通常与细胞分裂相关通常与细胞分裂相关。 通通常常与与酶酶连连接接的的细细胞胞表表面面受受体体都都为为跨跨膜膜蛋蛋白白。当当胞胞外外配配体体与与受受体体结结合合即即激激活活受受体体胞胞内内段段的的酶酶活活性性。此此受受体体包包括括:受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶、受受体体
152、丝丝氨氨酸酸/ /苏苏氨氨酸酸激激酶酶、受受体体酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸酯酯酶酶、受受体鸟苷酸环化酶和酪氨酸蛋白激酶体鸟苷酸环化酶和酪氨酸蛋白激酶5 5类。类。 其中,受体酪氨酸激酶其中,受体酪氨酸激酶(RTKs)(RTKs)是细是细胞表面一大类重要受体家族,也称为酪胞表面一大类重要受体家族,也称为酪氨酸蛋白激酶受体。氨酸蛋白激酶受体。 受体酪氨酸激酶的多肽链只跨膜一受体酪氨酸激酶的多肽链只跨膜一次,胞外区是结合配体结构域,胞内区次,胞外区是结合配体结构域,胞内区肽段是受体酪氨酸蛋白激酶催化部位,肽段是受体酪氨酸蛋白激酶催化部位,并具有自磷酸化位点。并具有自磷酸化位点。配体(表面生长因子)在胞外与
153、受体结合并引起构象变化,配体(表面生长因子)在胞外与受体结合并引起构象变化,单个跨单个跨膜膜 螺旋无法传递这种构象变化,因此配体的结合导致受体二聚螺旋无法传递这种构象变化,因此配体的结合导致受体二聚化形成同源或异源二聚体,化形成同源或异源二聚体,从而在二聚体内彼此相互磷酸化胞内肽从而在二聚体内彼此相互磷酸化胞内肽段的酪氨酸残基,即实现受体的自磷酸化段的酪氨酸残基,即实现受体的自磷酸化, ,从而激活了受体酪氨酸从而激活了受体酪氨酸蛋白激酶活性,磷酸化的酪氨酸残基可被胞内信号蛋白所识别并与蛋白激酶活性,磷酸化的酪氨酸残基可被胞内信号蛋白所识别并与之结合,由此启动信号转导之结合,由此启动信号转导.
154、.激活激活的受的受体酪体酪氨酸氨酸激酶激酶RasRas是大鼠肉瘤的英文缩写(是大鼠肉瘤的英文缩写(rat sarcoma)Rasrat sarcoma)Ras蛋白时原癌基因蛋白时原癌基因c-c-rasras的表达产物。的表达产物。RasRas蛋白与蛋白与G G蛋白的作用一样,是由蛋白的作用一样,是由190190个氨基酸个氨基酸残基组成的小的残基组成的小的GTPGTP结合蛋白,具有结合蛋白,具有GTPaseGTPase活性,分布于质膜胞质活性,分布于质膜胞质一侧,结合一侧,结合GTPGTP时为活化态,而结合时为活化态,而结合GDPGDP时为失活态,具有分子开时为失活态,具有分子开关的作用。关的作
155、用。 Ras 的信号放大作用的信号放大作用Ras Ras 蛋白信息传递途径(作业)蛋白信息传递途径(作业)转导过程:转导过程: 配体配体受体受体接头蛋白接头蛋白GRFGRFRasRasRafMAPKKRafMAPKKMAPKMAPK进入细胞核进入细胞核转录因子的磷酸化转录因子的磷酸化激活靶基因激活靶基因细胞应细胞应答和效应。答和效应。RafRaf:丝氨酸:丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶GRF:GRF:鸟苷酸释放因子促使鸟苷酸释放因子促使GDPGDP从从RasRas但摆上释放出来,取而代之但摆上释放出来,取而代之GTP ,GTP ,将将RasRas激活激活 MAPMAP:有丝分裂原活化
156、蛋白:有丝分裂原活化蛋白MAPK: MAPMAPK: MAP激酶激酶MAPKK: MAPMAPKK: MAP激酶的激酶激酶的激酶Grb2Grb2蛋白是生长因子受体结合蛋白蛋白是生长因子受体结合蛋白2 2Sos Sos 是编码鸟苷交换因子,是是编码鸟苷交换因子,是RasRas的激活蛋白。的激活蛋白。SH2SH3SH2SH3结构域属结构域属SHSH蛋白,存在于蛋白,存在于Grb2Grb2蛋白上。蛋白上。 RasRas的信号转导级联系统的信号转导级联系统?蛋白生长因子其它效应物其它效应物蛋白激酶蛋白激酶级联反应级联反应转录因子Ras Ras 蛋白被激活后,通过激酶级联系统进行信号蛋白被激活后,通过激
157、酶级联系统进行信号转导,其过程是:转导,其过程是:生长因子与相应的受体结合导致受体二聚化,并生长因子与相应的受体结合导致受体二聚化,并引起细胞质结构域的酪氨酸自我磷酸化。引起细胞质结构域的酪氨酸自我磷酸化。磷酸酪磷酸酪氨酸作为氨酸作为Grb2Grb2蛋白的蛋白的SH2SH2结构域的结合位点同结构域的结合位点同Grb2Grb2蛋白结合。蛋白结合。 Grb2Grb2通过两个通过两个SH3SH3结构域与结构域与SosSos蛋白结蛋白结合并将合并将SosSos激活,即获的激活,即获的SosSos同结合在质膜中的非同结合在质膜中的非活性状态的活性状态的Ras Ras 作用,促使作用,促使RasRas蛋白
158、结合的蛋白结合的GDPGDP释释放,结合上放,结合上GTPGTP。在此过程中,在此过程中,Grb2Grb2蛋白起连接蛋白的作用,将激活蛋白起连接蛋白的作用,将激活的受体与的受体与RasRas连接起来。连接起来。RasRas蛋白激活后能够与蛋白激活后能够与RafRaf蛋白结合。蛋白结合。RafRaf蛋白是一种丝氨酸蛋白是一种丝氨酸/ /苏氨酸蛋白激酶,苏氨酸蛋白激酶,又称为又称为MAPKKKMAPKKK,RafRaf能够磷酸化能够磷酸化MEKMEK蛋白激酶,蛋白激酶,MEKMEK则磷酸化则磷酸化MAPKMAPK(促分裂原活化蛋白激酶)。(促分裂原活化蛋白激酶)。激活后激活后的的MAPKMAPK进
159、入细胞核内使一些转录因子磷酸化,如进入细胞核内使一些转录因子磷酸化,如Fos,Jun,MycFos,Jun,Myc等,磷酸化的转录因子与等,磷酸化的转录因子与DNA DNA 结合的结合的亲和力大大增加,增强了特异基因的转录。亲和力大大增加,增强了特异基因的转录。 Ras Ras蛋白处于活化状态的时间很短,大约蛋白处于活化状态的时间很短,大约3030分,其分,其内在的内在的GTPGTP酶活性很快使其恢复到非活性状态。酶活性很快使其恢复到非活性状态。Ras Ras 信信号转导的解除主要通过特异磷酸酶将被磷酸化激活的号转导的解除主要通过特异磷酸酶将被磷酸化激活的激酶中的磷酸基团出去激酶中的磷酸基团出
160、去。 Ras Ras信号转导途径与细胞的生长分裂有相当大的关信号转导途径与细胞的生长分裂有相当大的关系,并且与细胞的癌变密切相关。已经发现参与系,并且与细胞的癌变密切相关。已经发现参与Ras Ras 信号转导的许多蛋白或酶与癌发生有关,有些参与癌信号转导的许多蛋白或酶与癌发生有关,有些参与癌基因的诱导表达。在基因的诱导表达。在RasRas途径中,只要是与癌基因诱导途径中,只要是与癌基因诱导表达有关的蛋白的突变,都会导致癌变。如表达有关的蛋白的突变,都会导致癌变。如Ras Ras 蛋白蛋白发生了变异,其构象随之改变,造成发生了变异,其构象随之改变,造成GAPGAP不能识别和激不能识别和激活活Ra
161、sRas蛋白的蛋白的GTPGTP酶活性,因此癌细胞中酶活性,因此癌细胞中Ras Ras 蛋白即可蛋白即可与与GTPGTP结合,也可与结合,也可与GDPGDP结合,这在总体上改变了细胞结合,这在总体上改变了细胞生长状况,使之异常增殖。生长状况,使之异常增殖。3.3.由细胞表面整联蛋白介导的信号传递(自学)由细胞表面整联蛋白介导的信号传递(自学) 整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白,由整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白,由和和两个亚基组成的二聚体,其胞外段具有多种胞外两个亚基组成的二聚体,其胞外段具有多种胞外基质组分的结合位点,胞外配体(如纤连蛋白)基质组分的结合位点,胞外配体(如纤连蛋白)与整联蛋白的细胞外
162、结构域相互作用,可产生多与整联蛋白的细胞外结构域相互作用,可产生多种信号。这些信号对细胞具有深远影响,诸如细种信号。这些信号对细胞具有深远影响,诸如细胞生长、迁移、分化乃至生存。胞生长、迁移、分化乃至生存。整联蛋白与配体结合,导整联蛋白与配体结合,导致粘着斑处质膜下致粘着斑处质膜下酪酪氨酸氨酸激酶激酶SrcSrc的活化,的活化,然后使粘着斑激酶然后使粘着斑激酶FAKFAK的的酪酪氨酸残基磷酸化,结合具氨酸残基磷酸化,结合具有有SH2SH2结构域的接头蛋白结构域的接头蛋白Grb2Grb2和胞内鸟苷酸释放蛋和胞内鸟苷酸释放蛋白白SosSos;活化的活化的Grb2-SosGrb2-Sos复合物引复合
163、物引起起RasRas蛋白蛋白GTP-GDPGTP-GDP交换而交换而活化;活化;Ras-GTPRas-GTP通过通过MAPKMAPK级联反应级联反应传递细胞生长促进信号到传递细胞生长促进信号到细胞核,激活涉及细胞生细胞核,激活涉及细胞生长与增殖相关的基因转录。长与增殖相关的基因转录。FAK三、信号传递的基本特征三、信号传递的基本特征 多细胞生物是一个繁忙而有序的细胞社会,这多细胞生物是一个繁忙而有序的细胞社会,这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢,还有赖于细胞通讯与信号传递,从而以不同代谢,还有赖于细胞通讯与信号传递,从而以不同的方式协
164、调它们的行为。的方式协调它们的行为。 细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次和细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。其基本特征:高度复杂的可控过程。其基本特征: 多途径、多层次的细胞传递通路具有收敛多途径、多层次的细胞传递通路具有收敛或发散的特点。或发散的特点。每种受体都能识别与之结合每种受体都能识别与之结合的特异性配体的特异性配体, ,来自各种非相关受体信号来自各种非相关受体信号, ,可可以在细胞内收敛成激活一个共同的效应器以在细胞内收敛成激活一个共同的效应器( (如如RasRas或或RafRaf蛋白)的信号,从而引起一系蛋白)的信号,从而引起一系列反应。列反应。来自整
165、联蛋白,来自整联蛋白,G G蛋白偶联的受体,受体酪氨酸激酶的蛋白偶联的受体,受体酪氨酸激酶的信号通过信号通过Grb2-SosGrb2-Sos汇聚到汇聚到RasRas,然后沿着有丝分裂原活,然后沿着有丝分裂原活化蛋白(化蛋白( MAP MAP )激酶级联系统进行传递)激酶级联系统进行传递 另外,来自相同的配体的信号,又可另外,来自相同的配体的信号,又可发散各种不同的效应器,导致多样化的细发散各种不同的效应器,导致多样化的细胞应答。胞应答。例如,同为乙酰胆碱作用于骨骼例如,同为乙酰胆碱作用于骨骼肌细胞引起收缩,作用与心肌细胞却降低肌细胞引起收缩,作用与心肌细胞却降低收缩频率,作用于唾腺细胞则引起分
166、泌。收缩频率,作用于唾腺细胞则引起分泌。 细胞信号转导既具有专一性又有作用机制的相细胞信号转导既具有专一性又有作用机制的相似性。似性。配体与受体在结构上的互补性是细胞信号配体与受体在结构上的互补性是细胞信号转导具有专一性的重要基础,同时,又有作用机转导具有专一性的重要基础,同时,又有作用机制的相似性,否则很难理解细胞面临几百种纷杂制的相似性,否则很难理解细胞面临几百种纷杂的胞外信号,只通过少数几种第二信使便可介导的胞外信号,只通过少数几种第二信使便可介导多种多样的细胞应答反应。例如,多种多样的细胞应答反应。例如,G G蛋白与受体偶蛋白与受体偶联可介导腺苷酸环化酶和磷脂酰激酶联可介导腺苷酸环化酶
167、和磷脂酰激酶C C等,分别引等,分别引出出cAMPcAMP和磷脂酰肌醇代谢两种信号通路。和磷脂酰肌醇代谢两种信号通路。 信号转导过程具有信号放大作用,但这种放大作用又信号转导过程具有信号放大作用,但这种放大作用又必须受到适度控制。必须受到适度控制。信号分子的磷酸化与去磷酸化,第信号分子的磷酸化与去磷酸化,第二信使的生成与降解等等机制,使信号转导精确而适度,二信使的生成与降解等等机制,使信号转导精确而适度,既不是持续的而是对胞外信号瞬间的反应。一旦破坏了既不是持续的而是对胞外信号瞬间的反应。一旦破坏了这种正常的正、负反馈机制,细胞就会发生病变。例如,这种正常的正、负反馈机制,细胞就会发生病变。例
168、如,在细胞质基质中,基态在细胞质基质中,基态CaCa2+2+浓度约浓度约1010-7-7mol/Lmol/L,如果长时,如果长时间维持细胞质基质中高浓度的间维持细胞质基质中高浓度的CaCa2+2+会使细胞中毒,因此,会使细胞中毒,因此,三磷酸肌醇信号分子的终止是通过去磷酸化实现的,以三磷酸肌醇信号分子的终止是通过去磷酸化实现的,以便胞质中便胞质中CaCa2+2+浓度不会无限制的提高浓度不会无限制的提高。当细胞长期暴露在某种形式的刺激下,细胞对刺激当细胞长期暴露在某种形式的刺激下,细胞对刺激的反应将会降低,这就是细胞进行适应。的反应将会降低,这就是细胞进行适应。细胞对信号细胞对信号的适应方式:的
169、适应方式:一是逐渐降低表面受体数目一是逐渐降低表面受体数目,从而降低,从而降低了对外界信号的敏感度;二是快速钝化受体,从而降了对外界信号的敏感度;二是快速钝化受体,从而降低受体和配体的亲和力及受体对胞外微量配体的敏感低受体和配体的亲和力及受体对胞外微量配体的敏感性;三是在受体已被激活的情况下,其下游信号蛋白性;三是在受体已被激活的情况下,其下游信号蛋白发生变化使通路受阻。发生变化使通路受阻。这种适应是通过负反馈实现的,这种适应是通过负反馈实现的,即强反应调节使其自身反应关闭的机制。即强反应调节使其自身反应关闭的机制。 细胞信号传递系统的复杂性远远超出我们的想象。细胞信号传递系统的复杂性远远超出
170、我们的想象。细胞外的信号配体分子多种多样,不同配体分子可激活细胞外的信号配体分子多种多样,不同配体分子可激活不同的受体,不同的受体又可激活不同的靶蛋白,不同不同的受体,不同的受体又可激活不同的靶蛋白,不同的靶蛋白参与了不同的信号传递途径,激起不同的级联的靶蛋白参与了不同的信号传递途径,激起不同的级联反应。各种胞内信号传递途径之间又有彼此的相互作用,反应。各种胞内信号传递途径之间又有彼此的相互作用,组成极其复杂的信号调控网络。根据目前的研究可将信组成极其复杂的信号调控网络。根据目前的研究可将信号传递途径概括为号传递途径概括为4 4条:条: 经经G G蛋白偶联的受体转导:通过蛋白偶联的受体转导:通
171、过cAMPcAMP和磷酸脂酶和磷酸脂酶C C传传导两条;经酶偶联转导:导两条;经酶偶联转导:通过磷脂酶通过磷脂酶C C和和RasRas传导的两条,传导的两条,各条传递途径有所不同,各有各的组成成分。各条传递途径有所不同,各有各的组成成分。从从4 4条平行信号途径条平行信号途径的比较中发现:磷脂的比较中发现:磷脂酶酶C C既是既是G G蛋白偶联受蛋白偶联受体信号途径的效应酶,体信号途径的效应酶,又是受体酪氨酸激酶又是受体酪氨酸激酶( RTK RTK )信号途径)信号途径的效应酶,在两条信的效应酶,在两条信号通路中具有中介作号通路中具有中介作用;用;4 4条信号通路彼条信号通路彼此不同,但在运作机
172、此不同,但在运作机制上又具有相似的原制上又具有相似的原理,最终都是激活蛋理,最终都是激活蛋白激酶并调节细胞的白激酶并调节细胞的任何特定过程。任何特定过程。复习题:复习题:细胞信号传导细胞信号传导GG蛋白偶联的受体的两条信号传蛋白偶联的受体的两条信号传导途径。导途径。 cAMP cAMP,磷脂酶,磷脂酶C-C-双信使信号通路双信使信号通路-IP-IP3 3-Ca-Ca2+2+和和DG- PKCDG- PKC名词:名词:细胞通讯,细胞识别,细胞通讯,细胞识别,G G 蛋白,分子开关蛋白,分子开关概念:概念:细细胞胞通通讯讯:一一个个细细胞胞发发出出的的信信息息通通过过介介质质传传递递到到另另一个细
173、胞产生相应的反应。一个细胞产生相应的反应。细细胞胞识识别别:细细胞胞通通过过其其表表面面的的受受体体与与胞胞外外信信号号物物质质分分子子(配配体体)选选择择性性地地相相互互作作用用,而而导导致致胞胞内内一一系系列列生生理理生生化化变变化化,最最终终表表现现为为细细胞胞整整体体的的生生物物学学效效应应的的过程。过程。信信号号通通路路:细细胞胞接接受受外外界界信信号号,通通过过一一整整套套特特定定的的机机制制,将将胞胞外外信信号号转转导导为为胞胞内内信信号号,最最终终调调节节特特定定基基因因的的表表达达,引引起起细细胞胞的的应应答答反反应应,这这种种反反应应系系列列称称之之为为细胞信号通路细胞信号通路。