口服避孕药的临床应用深圳市宝安区妇幼保健院李 瑾 口服避孕药发展史1•基于对甾体激素的研究•第一个临床试验于上世纪50年代进行•1961年1月1日 第一个避孕药—Anovlar在澳大利亚上市•到目前为止全球共有535个产品•2009年 口服避孕药被评为150年来最重大的药物发明 口服避孕药发展史2•合成孕激素的研制首创者是美国科学家Gregory Pincus、张明觉、Djerassi等•第一个合成的孕激素是异炔诺酮•首次临床研究是在波多黎各•中国的OC研究开始于60年代初，第一批为1号避孕药（复方炔诺酮）和2号避孕药（复方甲地孕酮） •50年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避孕等口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育技术、计划生育的形势 ————肖碧莲肖碧莲 院士院士 （中华妇产科学（中华妇产科学24232423）） 短效复方口服避孕药免免 费费 提提 供供市市 场场 销销 售售复方左炔诺孕酮（复方左炔诺孕酮（复方左炔诺孕酮（复方左炔诺孕酮（21+721+7）））） 妈富隆妈富隆妈富隆妈富隆复方左炔诺孕酮三相片复方左炔诺孕酮三相片复方左炔诺孕酮三相片复方左炔诺孕酮三相片敏定偶敏定偶敏定偶敏定偶复方炔诺酮（复方炔诺酮（复方炔诺酮（复方炔诺酮（1 1号）号）号）号）美欣美欣美欣美欣乐（低雌素）乐（低雌素）乐（低雌素）乐（低雌素）复方复方复方复方甲地孕甲地孕甲地孕甲地孕酮（酮（酮（酮（2 2号）号）号）号）达达达达英英英英-35-350 0号片号片号片号片特居乐（三相片）特居乐（三相片）特居乐（三相片）特居乐（三相片）按按按按优选顺序排列优选顺序排列优选顺序排列优选顺序排列优思明优思明优思明优思明/YAZ/YAZ、安今益、安今益、安今益、安今益 OC的主要成分•雌激素：最初的OC中炔雌醇150，后均使用低剂量雌激素（＜50μg),目前的雌激素均≤35μg，最低的为美欣乐（妈富隆的妹妹）20μg。
•孕激素主要有： 睾酮类：19-去甲基睾酮 孕酮类：17-羟基孕酮 螺内酯类 口服避孕药中的孕激素种类及特点口服避孕药中的孕激素种类及特点孕激素种类孕激素种类孕激素种类孕激素种类孕激素孕激素孕激素孕激素产品产品产品产品药理作用药理作用药理作用药理作用临床作用临床作用临床作用临床作用睾酮类睾酮类睾酮类睾酮类（雄激素家族）（雄激素家族）（雄激素家族）（雄激素家族）炔诺酮炔诺酮炔诺酮炔诺酮 （一代）（一代）（一代）（一代）1 1号片号片号片号片弱雄作用弱雄作用弱雄作用弱雄作用可能发生可能发生可能发生可能发生痤疮痤疮痤疮痤疮左炔诺孕酮（二代）左炔诺孕酮（二代）左炔诺孕酮（二代）左炔诺孕酮（二代） 21+721+7地索地索地索地索高诺酮高诺酮高诺酮高诺酮（三代）（三代）（三代）（三代）妈富隆妈富隆妈富隆妈富隆无雄作用无雄作用无雄作用无雄作用保持皮肤保持皮肤保持皮肤保持皮肤光洁光洁光洁光洁孕二烯酮孕二烯酮孕二烯酮孕二烯酮敏定偶敏定偶敏定偶敏定偶孕酮类孕酮类孕酮类孕酮类（孕激素家族）（孕激素家族）（孕激素家族）（孕激素家族）甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮2 2号片号片号片号片抗雄作用抗雄作用抗雄作用抗雄作用醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮达英达英达英达英-35-35治疗痤疮治疗痤疮治疗痤疮治疗痤疮螺内酯类螺内酯类螺内酯类螺内酯类屈螺酮屈螺酮屈螺酮屈螺酮优思明优思明优思明优思明抗雄作用抗雄作用抗雄作用抗雄作用抗盐皮质抗盐皮质抗盐皮质抗盐皮质激素作用激素作用激素作用激素作用治疗痤疮治疗痤疮治疗痤疮治疗痤疮保持体重缓保持体重缓保持体重缓保持体重缓解经前症状解经前症状解经前症状解经前症状 各种孕激素药理学特性各种孕激素药理学特性 孕激素活性孕激素活性孕激素活性孕激素活性 抗雄激素活性抗雄激素活性抗雄激素活性抗雄激素活性 抗盐皮质激素活性抗盐皮质激素活性抗盐皮质激素活性抗盐皮质激素活性 雄激素样活性雄激素样活性雄激素样活性雄激素样活性孕酮孕酮孕酮孕酮 ++ (+) (+) + + – –屈螺酮屈螺酮屈螺酮屈螺酮 ++ + + + + – –炔诺肟酯炔诺肟酯炔诺肟酯炔诺肟酯 * *++ – – – – (+) (+)左炔诺孕酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮++ – – – – (+) (+)去氧孕烯去氧孕烯去氧孕烯去氧孕烯++ – – – – (+) (+)炔诺酮炔诺酮炔诺酮炔诺酮 ++ – – – – (+) (+)醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮 ++ + + – – – –+ + 表示具有明显活性表示具有明显活性表示具有明显活性表示具有明显活性; (+) ; (+) 表示在治疗剂量下活性可忽略表示在治疗剂量下活性可忽略表示在治疗剂量下活性可忽略表示在治疗剂量下活性可忽略; — ; — 表示无活性；表示无活性；表示无活性；表示无活性；* *代谢为左炔诺孕酮代谢为左炔诺孕酮代谢为左炔诺孕酮代谢为左炔诺孕酮- - OC的避孕作用•干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能——抑制排卵•对生殖器官的直接作用，影响宫颈粘液、子宫内膜、输卵管，影响受精和着床 COC对健康的好处对健康的好处•减少子宫内膜癌和卵巢癌的发生减少子宫内膜癌和卵巢癌的发生•月经周期规律，经期缩短，经量减少月经周期规律，经期缩短，经量减少• 治疗经前期综合症和痛经治疗经前期综合症和痛经• 减轻或治疗痤疮减轻或治疗痤疮•治疗子宫内膜异位症治疗子宫内膜异位症•围绝经期围绝经期HRT 保护妇女的生育能力保护妇女的生育能力 使用方法正确，避孕效果极高使用方法正确，避孕效果极高 避免非意愿妊娠减少人工流产避免非意愿妊娠减少人工流产 防止宫外孕的发生防止宫外孕的发生 防止盆腔感染防止盆腔感染 激素避孕方法与卵巢癌•卵巢癌流行病学研究协作组汇总了 45 项观察性研究的23,257 例 (31%) 观察对象 和 87,303 例对照对象(37% ) 停药后 30 年以上的 RR 0.73, 长期使用者的RR为 0.5 使用 10 年，每1000妇女中发病的例数，从 12 降至 8 死亡例数从 7 降至 5 绝对数值，对于每年预期发生的30000例卵巢癌 防止了20000例的发生和10000例的死亡 Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14 OC与子宫内膜癌•能减少50%的子宫内膜癌(IARC,1999)OC 。
•在停止使用OC后的15-20年，危险性仍然较低•中国的研究经常使用OC者，子宫内膜癌发生率较低（Xu et al., 2004 ） OC治疗功能失调性子宫出血排除器质性疾病及妊娠相关出血，无需诊刮止血者，可选择OC用法：出血量多时，妇康片，0.625mg*8#，q8h，血止后每3天减1/3，服21天或贫血纠正后停药月经来潮D3-5天服用妈富隆或达英-35等调整月经，连服3个周期 出血量不多时，可选择妈富隆或达英-35等2-3#/天，血止后减量 OC治疗痛经•在采用其他方法的同时，OC也是一种选择•用法：D5开始，1#/天，抑制排卵，减少子宫肌层前列腺素释放，使子宫收缩减少，缓解痛经 OC治疗经前紧张综合症（PMS）PMS 症状与诊断标准（ACOG指南）•连续3个月经周期，在经前5天内出现以下一项或多项情感或躯体症状– –情感症状：抑郁、易怒、易激惹、焦虑、意识障碍、情感症状：抑郁、易怒、易激惹、焦虑、意识障碍、社会功能退缩社会功能退缩– –躯体症状：乳房胀痛、腹胀、头痛、四肢水肿躯体症状：乳房胀痛、腹胀、头痛、四肢水肿•影响正常生活 •最初的调查并没有发现服用OC对PMS的改善Bancroft and Rennie, 1993 •直到出现新型直到出现新型OC—OC—优思明：炔雌醇优思明：炔雌醇+ +屈螺酮屈螺酮 屈螺酮的来源：屈螺酮的来源：1717α α- -螺内酯，是安体舒通类似物，是唯一螺内酯，是安体舒通类似物，是唯一具有具有PMSPMS治疗益处的利尿剂；具有抗盐皮质激素活性，可治疗益处的利尿剂；具有抗盐皮质激素活性，可对抗雌激素所诱发的水钠潴留作用，其抗雄作用仅相当于对抗雌激素所诱发的水钠潴留作用，其抗雄作用仅相当于环丙孕酮的环丙孕酮的1/31/3。
•缓解了缓解了PMSPMS女性的经前期症候群，改善了健康相关生活质女性的经前期症候群，改善了健康相关生活质量和健康感量和健康感 OC治疗PCOS•PCOSPCOS即多囊卵巢综合症，表现为即多囊卵巢综合症，表现为高雄激素血症高雄激素血症或或高雄激素表现高雄激素表现 痤疮：痤疮： 40%40%青春期女性和青春期女性和10%10%成年女性成年女性 OCOC可以改善轻度、中度和重度痤疮可以改善轻度、中度和重度痤疮 治疗痤疮依靠其孕激素活性治疗痤疮依靠其孕激素活性 多毛：多毛： 达英达英-35-35中的孕激素成分是醋酸环丙孕酮中的孕激素成分是醋酸环丙孕酮 醋酸环丙孕酮可以减少毛发生长醋酸环丙孕酮可以减少毛发生长 •达英-35：炔雌醇+醋酸环丙孕酮，是目前抗高雄的首选药物，一般3-6月，复查相关指标•可重复使用 OC治疗子宫内膜异位症•子宫内膜异位症是妇科最常见、治疗方法较多、治疗效果各异而且易复发的疾病之一•选择OC治疗目的：减轻症状，延缓复发•OC优点：便宜、副作用小、“月经”规则•已经作为生育后妇女一线治疗药物。
•用法：1#/天，连服3个月 人流后立即开始服用ＯＣ•可规律月经•缩短出血时间•降低感染率•避孕作用 围绝经期HRT•对围绝经期的判断•对围绝经期人群进行HRT前的评估•用药的选择： 单孕激素 单雌激素 雌+孕连续序贯 雌+孕连续联合 OC与静脉栓塞•育龄妇女不常见 (5 ～ 21/100,000 w y )• 基因与获得性危险因素的之间的协同作用• 复方制剂的危险性与总剂量和孕激素的类型相关• 在使用的头4个月危险性最高，其后降低，• 停药后3个月恢复到停药前水平• 健康妇女的总危险性很低 COC对体重的影响l l使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用者会遇到这种情况，者会遇到这种情况，80%80%以上体重无改变或减轻以上体重无改变或减轻l l服用服用COCCOC对体重的影响可能对体重的影响可能: :ØØ原因：原因： 1.1.食欲增加导致脂肪增加食欲增加导致脂肪增加 2.2.水钠潴留造成暂时的体重增加水钠潴留造成暂时的体重增加 OC与乳腺癌相关性的证据英国的队列，英国的队列，100100万万妇女年的随访妇女年的随访无论是长期的既往使用还是现用，无论是长期的既往使用还是现用，危险性均不增加危险性均不增加CARECARE，以人群为基础，以人群为基础的病例对照研究的病例对照研究对浸润对浸润/ /原位癌均无增加，原位癌均无增加，包括包括4040岁以上的使用者岁以上的使用者美国，以人群为基础美国，以人群为基础的病例对照研究的病例对照研究不增加死亡的危险性，不增加死亡的危险性，包括包括3030岁以上的使用者岁以上的使用者有家族史的加拿大人有家族史的加拿大人的前瞻性研究的前瞻性研究既往和现用的使用者均无增加既往和现用的使用者均无增加 OC 对胎儿的影响对胎儿的影响•Harlap 等对等对33545个孕妇进行个孕妇进行临床观察分析临床观察分析因此，服用现代因此，服用现代因此，服用现代因此，服用现代COCCOC停停停停药即可怀孕，无需等药即可怀孕，无需等药即可怀孕，无需等药即可怀孕，无需等待待待待3 3～～～～6 6个月个月个月个月曾服用曾服用曾服用曾服用COCCOC及停及停及停及停药一个月药一个月药一个月药一个月内妊娠内妊娠内妊娠内妊娠 ( (人人人人) )其他避其他避其他避其他避孕措施孕措施孕措施孕措施或未避或未避或未避或未避孕孕孕孕P P值值值值观察妊观察妊观察妊观察妊娠数娠数娠数娠数85228522250225023 3畸形发畸形发畸形发畸形发生率生率生率生率(‰)(‰)17.217.215.0-15.0-20.120.1>0.>0.0505 怀孕时误服COC不会导致新生儿生理性缺陷• •Bracken Bracken 等等等等采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析 • •研究发现：研究发现：研究发现：研究发现：先天性的心脏缺陷的发生风险为先天性的心脏缺陷的发生风险为先天性的心脏缺陷的发生风险为先天性的心脏缺陷的发生风险为1.061.06，而肢体短小缺陷的，而肢体短小缺陷的，而肢体短小缺陷的，而肢体短小缺陷的发生风险为发生风险为发生风险为发生风险为1.041.04 ，，，，提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性间无相关性间无相关性间无相关性 Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7.Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7. 总结•OC可以有效避孕•OC可以建立规律的月经•OC可以改善月经相关症状：月经紊乱、痛经、经前紧张综合症•OC可以改善高雄激素血症•OC可以治疗功血和内异症•OC长期使用可以预防卵巢癌和子宫内膜癌 禁用情况•血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病、深部静脉炎或静脉血栓血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病、深部静脉炎或静脉血栓栓塞史栓塞史•脑血管或心血管疾病脑血管或心血管疾病•高血压，＞高血压，＞160/100160/100•已知或可疑乳腺癌已知或可疑乳腺癌•糖尿病伴肾或视网膜病变糖尿病伴肾或视网膜病变•良、恶性肝脏肿瘤良、恶性肝脏肿瘤•已知或可疑雌激素依赖性肿瘤已知或可疑雌激素依赖性肿瘤•肝功损伤肝功损伤•妊娠妊娠•吸烟者吸烟者 慎用情况•高血压＜160/100，需定期监测者•糖尿病无并发症者•高脂血症•良性乳腺疾病•胆道疾病或ICP病史•CIN•严重偏头痛，但无局灶性神经症状 以下非以下非OC的禁忌症的禁忌症•二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 ( (无症状无症状无症状无症状) )•偏头痛偏头痛偏头痛偏头痛 ( (局灶性或神经功能受损症状除外局灶性或神经功能受损症状除外局灶性或神经功能受损症状除外局灶性或神经功能受损症状除外) )•静脉曲张静脉曲张静脉曲张静脉曲张 ( (血栓性静脉炎除外血栓性静脉炎除外血栓性静脉炎除外血栓性静脉炎除外) )•高高高高泌乳素血症泌乳素血症泌乳素血症泌乳素血症 ( (巨腺瘤除外巨腺瘤除外巨腺瘤除外巨腺瘤除外) )•血脂异常血脂异常血脂异常血脂异常 ( (高甘油三酯血症除外高甘油三酯血症除外高甘油三酯血症除外高甘油三酯血症除外) )•药物控制良好的高血压药物控制良好的高血压药物控制良好的高血压药物控制良好的高血压•血栓抗凝治疗期间血栓抗凝治疗期间血栓抗凝治疗期间血栓抗凝治疗期间•肥胖肥胖肥胖肥胖 OC在临床应用中•强调非避孕健康益处•ACOG在2000年发起一项民意调研 结果显示：–仅有42％受访女性知道OC具有非避孕益处–另有32%认为OC根本没有非避孕益处 。