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1、药物化学第二十九讲主讲教师：孙薇学时：56吉林大学药学院吉林大学药学院药物化学教研室药物化学教研室第七章第七章抗肿瘤药抗肿瘤药 肿瘤肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。续性生长。肿肿瘤瘤抗肿瘤药抗肿瘤药3致癌致癌因素因素化学因素化学因素物理因素物理因素生物因素生物因素致癌因素致癌因素1、多环芳烃、多环芳烃2、亚硝胺类、亚硝胺类3、其他化学物质、
2、其他化学物质(染料染料、黄曲霉毒素黄曲霉毒素)1.电离辐射电离辐射2.热辐射热辐射3.机械刺激机械刺激1.病毒病毒2.细菌细菌3.霉菌霉菌抗肿瘤药抗肿瘤药4 医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类：成两大类：良性肿瘤良性肿瘤和和恶性肿瘤恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌癌，来源，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肿瘤叫肉瘤肉瘤。通常所讲的。通常所讲的癌症癌症指的是所指的是所有的恶性肿瘤，包括有的恶性肿瘤，包括癌癌与与肉瘤肉瘤等。等。抗肿瘤药抗肿瘤药5 全世界每年新发病例约
3、全世界每年新发病例约1000万万，死亡，死亡者高达者高达700万万；我国每年新发病例约我国每年新发病例约200万万，死亡将，死亡将近近140万万人，且男性比女性高人，且男性比女性高65；多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位乳腺（女）等部位恶性肿瘤与癌症恶性肿瘤与癌症抗肿瘤药抗肿瘤药6 肿瘤的临床治疗方法肿瘤的临床治疗方法v传统治疗手段传统治疗手段外科治疗外科治疗放射治疗放射治疗化学治疗化学治疗（药物治疗）（药物治疗）中医治疗中医治疗v新方向新方向生物治疗：免疫治疗生物治疗：免疫治疗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞基因治疗：将目的基因、抑癌基因
4、导入靶细胞根据肿瘤性质、发展程度和全身状态根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择合适的治疗方法选择合适的治疗方法抗肿瘤药抗肿瘤药7抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类细胞增殖周期（细胞增殖周期（cellcycleofproliferation）细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。成止叫细胞的增殖周期。一、按细胞增殖周期分类一、按细胞增殖周期分类抗肿瘤药抗肿瘤药8 增殖周期中的细胞分期增殖周期中的细胞分期G1期：期：DNA合成前期；合成前期；S期：期：DNA合成期；合成期；G2期：期：分裂前期；分裂前期；M期：期：分裂期。分裂期。抗肿瘤药抗肿瘤
5、药9细胞增殖周期及药物作用示意图细胞增殖周期及药物作用示意图抗肿瘤药抗肿瘤药10v细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物可杀灭各期细胞可杀灭各期细胞作用快、强作用快、强剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线v细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物对某一期细胞敏感对某一期细胞敏感作用慢、弱作用慢、弱剂量反应曲线为渐进线剂量反应曲线为渐进线骨髓干细胞骨髓干细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤细胞细细胞胞数数（）0剂量剂量100CCNSA细细胞胞数数（）0剂量剂量100CCSA抗肿瘤药抗肿瘤药11 1.破坏破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物2.干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物3.嵌入嵌入DNA
6、干扰转录干扰转录RNA的药物的药物4.影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物5.影响体内激素平衡的药物影响体内激素平衡的药物二、按照作用靶点和作用机制分类二、按照作用靶点和作用机制分类抗肿瘤药抗肿瘤药12三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 13第一节第一节生物烷化剂生物烷化剂（BioalkylatingAgents）使用使用最早最早的一类抗肿瘤药物，能的一类抗肿
7、瘤药物，能在体内与生物大分子发生烷基化反应，在体内与生物大分子发生烷基化反应，属于属于细胞毒类药物细胞毒类药物。生物烷化剂生物烷化剂14作用机制作用机制 生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电、酶）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。子发生断裂，导致肿瘤
8、细胞死亡。抗肿瘤抗肿瘤活性强活性强，选择性低选择性低。为为细胞细胞周期非特异性药物。周期非特异性药物。生物烷化剂生物烷化剂15按化学结构分类按化学结构分类氮芥类氮芥类乙撑亚胺类乙撑亚胺类甲磺酸酯及甲磺酸酯及多元醇类多元醇类亚硝基脲类亚硝基脲类三嗪和肼类三嗪和肼类生物烷化剂生物烷化剂161.1氮芥类生物烷化剂氮芥类生物烷化剂（Nitrogenmustards）氮芥类药物的发现氮芥类药物的发现芥芥子子气气1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先年，发现芥子气。一战后期，德国首先作为化学武器使用。作为化学武器使用。在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体，在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体，但工
9、业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒。正常条件下，仅全身中毒。正常条件下，仅0.2毫克升的浓度毫克升的浓度就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前，就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前，它有它有“毒剂王毒剂王”之称。之称。对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。类抗肿瘤药。生
10、物烷化剂生物烷化剂17 1935年，合成氮芥。年，合成氮芥。氮芥类是氮芥类是-氯乙胺类化合物氯乙胺类化合物的总称。的总称。R=脂烃基，称为脂肪氮芥脂烃基，称为脂肪氮芥R=芳烃基，称为芳香氮芥芳烃基，称为芳香氮芥通式：通式：生物烷化剂生物烷化剂18氮芥类药物作用机制氮芥类药物作用机制I R=脂烃基脂烃基脂肪氮芥的氮原子碱性较强，脂肪氮芥的氮原子碱性较强，在游离状态和生理在游离状态和生理pH（7.4）时，时，易和易和位的氯原子作用生成高度位的氯原子作用生成高度活泼的活泼的乙撑亚铵正离子乙撑亚铵正离子（aziridiniumion）。乙撑亚乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，铵正离子为亲电性的强烷化剂
11、，极易与细胞中的亲核中心起烷极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。化反应。脂肪氮芥的烷化历程为脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反应速率取决于烷化剂反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。和亲核中心的浓度。脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。谱广，选择性差，毒性大。鸟嘌呤鸟嘌呤乙撑亚铵正离子乙撑亚铵正离子鸟嘌呤鸟嘌呤交联交联DNA19氮芥类药物作用机制氮芥类药物作用机制II R=芳烃基芳烃基芳香氮芥由于氮原子的孤对电芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，使氮原子和苯环产生共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环
12、状乙撑亚铵正离子，而样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成是失去氯离子生成碳正离子中间碳正离子中间体体，再与细胞中的亲核中心起烷，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。基化反应。芳香氮芥的烷化历程为芳香氮芥的烷化历程为SN1反反应，反应速率取决于烷化剂的浓应，反应速率取决于烷化剂的浓度。度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。毒性较低。交联交联DNA鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子碳正离子20氮芥类药物的化学合成途径氮芥类药物的化学合成途径氮芥类药物中都含有氮芥类药物中都含有-氯乙胺氯乙胺结构，一般都是通过
13、由结构，一般都是通过由二乙二乙醇胺醇胺为原料进行为原料进行氯代氯代而合成得到。而合成得到。生物烷化剂生物烷化剂21氮芥类生物烷化剂的代表药物氮芥类生物烷化剂的代表药物生物烷化剂生物烷化剂22结构和命名结构和命名N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐21N-Methyl-N-(2-chloroethyl)-2-chloroethylaminehydrochloride生物烷化剂生物烷化剂23理化性质理化性质1.稳定性稳定性在水溶液中很不稳定。在在水溶液中很不稳定。在pH7以上的水溶液以上的水溶液发生水解而失活。发生水解而失活。氮芥的水溶液注射剂氮芥的水溶液注射剂pH
14、应在应在35之间。之间。生物烷化剂生物烷化剂24临床用途临床用途第一个第一个在临床中使用的抗肿瘤药，在临床中使用的抗肿瘤药，仅对仅对恶性淋巴瘤有效恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒，选择性差，毒性很大。性很大。生物烷化剂生物烷化剂25 为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。用，试验并研究了多种方法。制成芳香氮芥，或者将制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物，原子氧化形成氮氧化物，从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。选择性。O氧氮芥氧氮芥生物烷化剂生物烷化剂26应用氨基酸、嘧
15、啶、甾体激素作载体，提高肿瘤应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。组织的药物浓度。苯丙氨酸苯丙氨酸生物烷化剂生物烷化剂27将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的使其成为体外无活性的前药前药。从中筛选出。从中筛选出环磷酰胺环磷酰胺(cyclophosphamide)是目前广泛应用的氮芥类药物。是目前广泛应用的氮芥类药物。生物烷化剂生物烷化剂28生物烷化剂生物烷化剂29N，N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H -1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxid
16、emonohydrateP-N，N-双（双（-氯乙基）氯乙基）-1-氧氧-3-氮氮-2-磷磷杂环己烷杂环己烷-P-氧化物一水合物氧化物一水合物H2O结构和命名结构和命名213456生物烷化剂生物烷化剂30合成路线合成路线二乙醇胺二乙醇胺氮芥磷酰二氯氮芥磷酰二氯3-氨基丙醇氨基丙醇环磷酰胺环磷酰胺生物烷化剂生物烷化剂31稳定性：稳定性：水溶液（水溶液（2%）在）在pH4.06.0时，磷酰氨基时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。作用。理化性质理化性质32环磷酰胺是一个环磷酰胺是一个前药前药，由于氮芥部分上连，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环
17、状磷酰基，降低了烷基化的有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。肝脏活化发挥作用。体内代谢体内代谢生物烷化剂生物烷化剂33开环的醛基化合物开环的醛基化合物环磷酰胺的代谢活化过程环磷酰胺的代谢活化过程可能会引起膀胱毒性可能会引起膀胱毒性生物烷化剂生物烷化剂34临床用途临床用途环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对类药物小。对淋巴瘤淋巴瘤、白血病白血病、多发性骨髓多发性骨髓瘤瘤等均有效。等均有效。生物烷化剂生物烷化剂35在环磷酰胺的基础上，将环外氮原子上的一个
18、氯乙基移在环磷酰胺的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到至环上的氮原子上得到异环磷酰胺异环磷酰胺。异环磷酰胺也是异环磷酰胺也是前药前药，体外无活性，需在体内经代谢活，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺生物烷化剂生物烷化剂36药物化学第三十讲主讲教师：孙薇学时：561.2乙撑亚胺类生物烷化剂乙撑亚胺类生物烷化剂（aziridines）氮芥类药物是通过在体内转变成氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体乙撑亚胺中间体发挥烷发挥烷化剂作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的
19、衍生物。最早用于化剂作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物。最早用于临床的是临床的是三乙撑三聚氰胺（三乙撑三聚氰胺（triethylenemelamine，TEM），），其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。TEM生物烷化剂生物烷化剂38塞替派（塞替派（thiotepa）在体内代谢成在体内代谢成替派替派(tepa)而发而发挥作用，可以把塞替派看成是替派的挥作用，可以把塞替派看成是替派的前药前药。临床用。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。X=O替派替派X=S塞替派塞替派生物烷化剂生物烷化剂391.3甲磺酸酯及多元醇
20、衍生物甲磺酸酯及多元醇衍生物 （methanesulfonatesandhexitolderivatives）甲磺酸酯甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（白消安（busulfan,又称马利兰又称马利兰myleran），），具有强烷基化性能具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。，临床用于慢性粒细胞白血病
21、的治疗。白消安白消安生物烷化剂生物烷化剂40结构和命名结构和命名1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯1，4-Butanedioldimethanesulfonateesters生物烷化剂生物烷化剂41理化性质理化性质本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。生物烷化剂生物烷化剂42作用机制作用机制1、甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可、甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，使与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，使DNA分子发生交联。分子发生交联。
22、2、白消安可以和氨基酸及蛋白质中的、白消安可以和氨基酸及蛋白质中的-SH发生反发生反应，从其分子中除去应，从其分子中除去S原子。原子。生物烷化剂生物烷化剂43临床应用的临床应用的多元醇类多元醇类药物主要是药物主要是卤代多元醇卤代多元醇，这类药物进入，这类药物进入体内后会体内后会脱去卤化氢形成双环氧化合物脱去卤化氢形成双环氧化合物而产生烷化作用。如而产生烷化作用。如二二溴甘露醇溴甘露醇(dibromomannitol，DBM)、二溴卫矛醇二溴卫矛醇(dibromodul-cilol，DAG)等。等。DBMDAG生物烷化剂生物烷化剂441.4亚硝基脲类亚硝基脲类（nitrosoureas）此类药物
23、由于此类药物由于-氯乙基的存在氯乙基的存在，有较强的亲脂性，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤脑瘤、转移性转移性脑瘤脑瘤、中枢神经系统肿瘤中枢神经系统肿瘤和和恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤。主要副作。主要副作用为迟发性骨髓抑制。用为迟发性骨髓抑制。生物烷化剂生物烷化剂45N-亚硝基亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理得不稳定，在生理pH条件下发生分解，生成亲核试剂，条件下发生分解，生成亲核试剂，破坏破坏DNA的结构。的结构。生物烷化剂生物烷化剂46卡氮芥卡氮芥,BCNU1,3-双双(2-氯乙基氯乙
24、基)-1-亚硝基亚硝基脲脲N,N-Bis(2-chloroethyl)-N-nitrosourea代表药物：代表药物：卡莫司汀（卡莫司汀（carmustine）结构和命名结构和命名213NN生物烷化剂生物烷化剂47亚硝基脲类药物的合成亚硝基脲类药物的合成氨基乙醇氨基乙醇脲脲噁唑烷酮中间体噁唑烷酮中间体生物烷化剂生物烷化剂48达卡巴嗪达卡巴嗪 盐酸丙卡巴肼盐酸丙卡巴肼1.5三嗪和肼类三嗪和肼类 （triazeroimidazolesandhydrazines）生物烷化剂生物烷化剂49小结：小结：生物烷化剂生物烷化剂氮芥类：氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺盐酸氮芥、环磷酰胺乙撑亚胺类：乙撑亚胺类：塞替派
25、、替派塞替派、替派甲磺酸酯及多元醇衍生物：甲磺酸酯及多元醇衍生物：白消安白消安亚硝基脲类：亚硝基脲类：卡莫司汀卡莫司汀三嗪和肼类三嗪和肼类生物烷化剂生物烷化剂50三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 51抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物（platinumcoordinationcomplexes）金属铂配合物能使肿瘤细胞金属铂配合物能使肿瘤细胞DNA复制停止，阻
26、碍细复制停止，阻碍细胞分裂。胞分裂。顺铂顺铂(顺氯氨铂，顺氯氨铂，cisplatin)是最早用于临床的金属铂是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药。配合物抗肿瘤药。顺铂顺铂抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物521961年，物理学家罗森保无意中将细菌培年，物理学家罗森保无意中将细菌培养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌发生很大的变化。从而进行进一步探索，发生很大的变化。从而进行进一步探索，发现了发现了顺铂顺铂的生物学作用。的生物学作用。抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物53代表药物：代表药物：顺铂顺铂（cisplatin）顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药顺
27、铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达物之一，每年的销售额达5亿美元。亿美元。抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物54理化性质理化性质稳定性：稳定性：性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末性状：亮黄色或橙黄色的结晶性粉末1、加热至、加热至170，顺式，顺式反式，溶解度反式，溶解度降低降低;抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物552、加热至、加热至270 ，熔融，分解成金属铂；，熔融，分解成金属铂；3、水溶液不稳定：、水溶液不稳定：低聚物在低聚物在0.9%氯氯化钠溶液中不稳化钠溶液中不稳定，可迅速完全定，可迅速完全转化为转化为cisplatin，因此临床上不会因此临床上不会导致中毒危险
28、。导致中毒危险。抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物56作用机理作用机理扰乱扰乱DNADNA的正常双螺旋结构的正常双螺旋结构 使局部变性失活使局部变性失活 丧失复制能力丧失复制能力反式顺铂配合物无此作用反式顺铂配合物无此作用抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物57合成路线合成路线六氯铂酸二钾六氯铂酸二钾四氯铂酸二钾四氯铂酸二钾抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物58临床用途临床用途顺铂对多种实体肿瘤均有效，与甲氨顺铂对多种实体肿瘤均有效，与甲氨喋呤、环磷酰胺等有喋呤、环磷酰胺等有协同作用协同作用，而，而无交叉无交叉耐药性耐药性，并有，并有免疫抑制作用免疫抑制作用。临床上可用。临床上可用于治疗于
29、治疗膀胱癌膀胱癌、前列腺癌前列腺癌、肺癌肺癌、乳腺癌乳腺癌、恶性淋巴癌恶性淋巴癌等。目前已被公认为治疗睾丸等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。癌和卵巢癌的一线药物。抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物59卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂但顺铂水溶性差、缓解期短、并伴有严重的肾脏毒性。为但顺铂水溶性差、缓解期短、并伴有严重的肾脏毒性。为克服上述缺点，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如克服上述缺点，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如卡铂卡铂(carboplatin)，它的肾脏毒性、神经毒性都比顺铂低，骨髓它的肾脏毒性、神经毒性都比顺铂低，骨髓抑制相等或者略高。目前，铂配合物抗肿瘤药已发展到第三
30、抑制相等或者略高。目前，铂配合物抗肿瘤药已发展到第三代，代，奥沙利铂奥沙利铂(oxaliplatin，L-OHP)是其中的代表药物。是其中的代表药物。抗肿瘤金属铂配合物抗肿瘤金属铂配合物60三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 61抗代谢药的定义抗代谢药的定义抗代谢药抗代谢药：干扰代谢反应正常进行的物质。：干扰代谢反应正常进行的物质。抗代谢药通过作用于抗代谢药通过作
31、用于DNA合成所必需的叶酸、嘌合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物（第二节）抗代谢药物（第二节）antimetabolicagents抗代谢药物抗代谢药物62抗代谢物是应用抗代谢物是应用代谢拮抗原理代谢拮抗原理设计的，在结构设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为换为-F或或-CH3；将；将-OH换为换为-
32、SH或或-NH2。这种改变应用。这种改变应用了了电子等排原理电子等排原理。抗代谢物为抗代谢物为细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物，主要抑制细，主要抑制细胞胞DNA的合成，作用于的合成，作用于S期；有些也可抑制期；有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。期也有作用。抗代谢药物抗代谢药物63分类分类按作用原理进行分类按作用原理进行分类抗嘧啶药抗嘧啶药抗嘌呤药抗嘌呤药抗代谢药抗代谢药抗叶酸药抗叶酸药核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物642.1抗嘧啶药抗嘧啶药 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂（PyrimidineAnt
33、imetabolites） 抗嘧啶药的分类抗嘧啶药的分类1、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶2、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷抗代谢药物抗代谢药物65一、尿嘧啶衍生物一、尿嘧啶衍生物代表药物：代表药物：氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracil）5-FU尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶抗代谢药物抗代谢药物66结构和命名结构和命名5-氟氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮嘧啶二酮2134565-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione抗代谢药物抗代谢药物67理化性质理化性质稳定性稳定性抗代谢药物抗代谢药物68作用机制作用机制由于氟的原子半
34、径与氢相近，氟化物的体积与原化由于氟的原子半径与氢相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，且合物几乎相等，且C-F键很稳定，在代谢过程中不键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成致死合成”。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致的合成，导致肿瘤细胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。肿瘤细胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。抗代谢药物抗代谢药物69抗代谢药物抗
35、代谢药物70替加氟替加氟 卡莫氟卡莫氟 氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但有良好疗效，但毒副作用较大毒副作用较大。对其进行结构改造，发。对其进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。例如展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。例如替加氟替加氟(tegafur)、卡莫氟卡莫氟(carmofur)等，二者均为等，二者均为氟尿嘧啶的氟尿嘧啶的前体药物前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良发挥抗癌作用，不良反应较轻。反应较轻。临床用途及结构改造临床用途及结构改造抗代谢药物抗代谢药物71合成路线合成路线氯乙酸
36、乙酯氯乙酸乙酯乙酰胺乙酰胺氟乙酸乙酯氟乙酸乙酯甲酸乙酯甲酸乙酯甲醇钠甲醇钠氟代甲酰乙酸乙氟代甲酰乙酸乙酯烯醇钠酯烯醇钠甲基异脲甲基异脲抗代谢药物抗代谢药物72药物化学第三十一讲主讲教师：孙薇学时：56三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 74分类分类按作用原理进行分类按作用原理进行分类抗嘧啶药抗嘧啶药抗嘌呤药抗嘌呤药抗代谢药抗代谢药抗叶酸药抗叶酸药核苷酸还原酶抑制剂
37、核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物752.1抗嘧啶药抗嘧啶药 嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂（PyrimidineAntimetabolites） 抗嘧啶药的分类抗嘧啶药的分类1、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶2、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷、胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷抗代谢药物抗代谢药物76一、尿嘧啶衍生物一、尿嘧啶衍生物代表药物：代表药物：氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracil）5-FU尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶抗代谢药物抗代谢药物77二、胞嘧啶衍生物二、胞嘧啶衍生物代表药物：代表药物：盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷（cytarabinehydroch
38、loride）胞嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物典型药物。典型药物。阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，抑制阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量掺多聚酶及少量掺入入DNA中，阻止中，阻止DNA的合成而发挥的合成而发挥抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。作用于细胞周期的作用于细胞周期的S期，临床用于期，临床用于治疗急性粒细胞白血病。治疗急性粒细胞白血病。抗代谢药物抗代谢药物78结构和命名结构和命名1-D-阿拉伯呋喃糖基阿拉伯呋喃糖基-4-氨基氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐嘧啶酮盐酸盐2134564-Amino-1-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone
39、hydrochloride抗代谢药物抗代谢药物79依诺他滨依诺他滨环胞苷环胞苷盐酸阿糖胞苷的盐酸阿糖胞苷的口服吸收较差口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延长作用脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延长作用时间，将阿糖胞苷的氨基时间，将阿糖胞苷的氨基酰化酰化，得到，得到依诺他滨依诺他滨（enocita-bine）,另外，其合成过程中的环状中间体另外，其合成过程中的环状中间体环胞苷环胞苷（cyclocyti
40、dine），这两个化合物在体内代谢转变为阿糖胞苷），这两个化合物在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较少。而起作用，作用时间长，副作用较少。抗代谢药物抗代谢药物80分类分类按作用原理进行分类按作用原理进行分类抗嘧啶药抗嘧啶药抗嘌呤药抗嘌呤药抗代谢药抗代谢药抗叶酸药抗叶酸药核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物812.2抗嘌呤药抗嘌呤药 嘌呤拮抗剂嘌呤拮抗剂（purineantimetabolites）腺嘌呤腺嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤是是DNA和和RNA的重要组分，的重要组分，次黄嘌呤次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中是腺嘌呤和鸟
41、嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤抗代谢物主要是间体。嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤次黄嘌呤和和鸟嘌呤鸟嘌呤的衍生物。的衍生物。抗代谢药物抗代谢药物82代表药物代表药物抗代谢药物抗代谢药物836-嘌呤巯醇一水合物嘌呤巯醇一水合物结构和命名结构和命名2134567Purine-6-thiolmonohydrate89抗代谢药物抗代谢药物84理化性质理化性质1、遇光易变色，由于、遇光易变色，由于-SH的存在；的存在；2、水溶性差。、水溶性差。抗代谢药物抗代谢药物85作用机制与临床用途作用机制与临床用途 化学结构与化学结构与黄嘌呤黄嘌呤类似，在体内转变为类似，在体内转变为有活性的有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷
42、酸巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制酶，从而抑制DNA和和RNA的合成。可用于各的合成。可用于各种种急性白血病急性白血病的治疗。的治疗。抗代谢药物抗代谢药物86分类分类按作用原理进行分类按作用原理进行分类抗嘧啶药抗嘧啶药抗嘌呤药抗嘌呤药抗代谢药抗代谢药抗叶酸药抗叶酸药核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂抗代谢药物抗代谢药物872.3抗叶酸药抗叶酸药 （folicacidantagonists）叶酸叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞生是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞生长
43、发育的重要因子，临床用作抗贫血药。长发育的重要因子，临床用作抗贫血药。体内叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物体内叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。代表药物有可用于治疗急性白血病。代表药物有甲氨喋呤甲氨喋呤(methotrexate,MTX)。抗代谢药物抗代谢药物88代表药物代表药物抗代谢药物抗代谢药物89甲氨喋呤甲氨喋呤抗代谢药物抗代谢药物90结构和命名结构和命名L-(+)-N-4-(2，4-二氨基二氨基-6-蝶啶基蝶啶基)甲基甲基甲胺甲胺基基苯甲酰基苯甲酰基谷氨酸谷氨酸 4121345678N-4-(2,4-Diamino-6-pteridinyl)methylme
44、thylaminobenzoyl-L-glutamicacid抗代谢药物抗代谢药物91理化性质理化性质谷氨酸谷氨酸喋呤酸喋呤酸抗代谢药物抗代谢药物92作用机制与临床用途作用机制与临床用途甲氨喋呤可以与甲氨喋呤可以与二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶结合，使二氢结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而而对对DNA和和RNA的合成均可抑制的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的，阻碍肿瘤细胞的生长。生长。 主要作用于主要作用于S期细胞，为期细胞，为细胞周期特异性药
45、物细胞周期特异性药物。用于急性白血病的治疗。用于急性白血病的治疗。抗代谢药物抗代谢药物93三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 94第三节第三节抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素（anticancerantibiotics）抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。有抗肿瘤活性的化学物质。直接作用于直接作用于DNA或嵌入或嵌入DNA干
46、扰模干扰模板的功能。板的功能。属于属于细胞细胞周期非特异性药物周期非特异性药物。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素95抗肿瘤抗生素的分类抗肿瘤抗生素的分类1、多肽类、多肽类：放线菌素：放线菌素D、博来霉素、博来霉素2、蒽醌类、蒽醌类：多柔比星、米托蒽醌：多柔比星、米托蒽醌抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素963.1多肽类抗生素多肽类抗生素代表药物代表药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素97结构特点结构特点抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素98作用机制作用机制可以与可以与DNA分子发生可逆性的结合，分子发生可逆性的结合，抑制以抑制以DNA为模板的为模板的RNA多聚酶，从而抑多聚酶，从而抑制制RNA的合成，起到抗癌作用。的合成，起到抗
47、癌作用。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素99代表药物：代表药物：盐酸博来霉素盐酸博来霉素（bleonycinhydrocloride）争光霉素、平阳霉素争光霉素、平阳霉素DNA键合部位键合部位抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素1003.2蒽醌类抗生素蒽醌类抗生素20世纪世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表药物有主要代表药物有多柔比星（多柔比星（doxorubicin）米托蒽醌（米托蒽醌（mitoxantrone）抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素101R1R2R3OHHOH阿霉素阿霉素(多柔比星多柔比星)HHOH柔红霉素柔红霉素OHOHH表阿霉素表阿霉素心脏毒性心脏毒性代表药物代表药物抗肿
48、瘤抗生素抗肿瘤抗生素102结构特点结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素103米托蒽醌米托蒽醌(Mitoxantrone)为减小阿霉素等的心脏毒性，设计了以蒽醌为为减小阿霉素等的心脏毒性，设计了以蒽醌为母核的合成药物母核的合成药物米托蒽醌米托蒽醌(Mitoxantrone)。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素104蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系药效基团：药效基团：N-O-O三角形环状结构三角形环状结构这三个电负性原子都这三个电负性原子都必须具有孤对必须具有孤对电子电子，该结构可能与生物大分子的有，该结构可
49、能与生物大分子的有关受体结合，导致抑制某些酶的活性关受体结合，导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性。中心或改变某些生物膜的通透性。也可能与酶共享一个转运体系，使也可能与酶共享一个转运体系，使具有这一特定结构的化合物易于进入具有这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素105米托蒽醌的活性三角结构米托蒽醌的活性三角结构抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素106三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿
50、瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 107第四节第四节抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物及其衍生物 （anticancercompoundsfromplantsandtheirderivatives）抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物108抗肿瘤植物药有效成分的分类抗肿瘤植物药有效成分的分类1、喜树碱类、喜树碱类2、长春碱类、长春碱类3、紫杉烷类、紫杉烷类抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物109一、喜树碱类一、喜树碱类（camptothecins）R=H 喜树碱喜树碱（c
51、amptothecin） R=OH 羟基喜树碱羟基喜树碱(hydroxy camptothecin)是从喜树中分离得到的内酯生物碱。是从喜树中分离得到的内酯生物碱。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物11012345678910131415161718192021ABCDE结构特点结构特点喹啉环喹啉环吡咯环吡咯环吡啶酮吡啶酮-羟基内酯环羟基内酯环抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物111结构改造结构改造R1R2R3HEtHO-HEtHO-H伊立替康伊立替康SN-38拓扑替康拓扑替康抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物112
52、作用机制作用机制喜树碱类化合物是喜树碱类化合物是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶（Topo）的抑制剂）的抑制剂，可以阻断酶与，可以阻断酶与DNA合成合成的最后一步，即单链或双链的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的在切口部位的重新结合，导致重新结合，导致DNA断裂和细胞死亡，从而起断裂和细胞死亡，从而起到抗癌作用。临床主要用于肠癌、肝癌和白血到抗癌作用。临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗。病的治疗。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物113二、长春碱类二、长春碱类（vinblastins）长春碱长春碱是从夹竹桃科植是从夹竹桃科植物长春花（物长春花（catharanthu
53、sroseus）中提取得到的生物碱，）中提取得到的生物碱，是长春碱类药物的代表。本是长春碱类药物的代表。本品为干扰蛋白质生物合成的品为干扰蛋白质生物合成的抗癌药。主要对抗癌药。主要对淋巴瘤淋巴瘤，绒绒毛上皮癌毛上皮癌及及睾丸肿瘤睾丸肿瘤有效。有效。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物114 R1R2R3VLBCH3OCH3OCH3长春碱长春碱(vinblastine)VCRCHOOCH3COCH3长春新碱长春新碱(vincristine)VDSCH3NH2H长春地辛长春地辛(vindesine)结构特点结构特点1、具有碱性、热不稳定性；、具有碱性、热不稳定性；2、分子中
54、具有吲哚环结构，、分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热极易被氧化，故在光照或加热情况下很容易变色；情况下很容易变色；3、与、与1%硫酸铈铵的磷酸溶液硫酸铈铵的磷酸溶液即显紫色，此为吲哚类生物碱即显紫色，此为吲哚类生物碱的特征颜色反应。的特征颜色反应。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物115三、紫杉烷类三、紫杉烷类（taxanes）代表药物：紫杉醇（代表药物：紫杉醇（paclitaxel）v紫杉醇：二萜类化合物紫杉醇：二萜类化合物v最早由太平洋红豆杉最早由太平洋红豆杉Taxusbrevifolia的树皮中分离的树皮中分离v广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非广泛用
55、于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症小细胞肺癌等十几种癌症v目前主要来源于红豆杉属植物目前主要来源于红豆杉属植物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物116英文名英文名：Paclitaxel,TaxolorTM分子式分子式：C47H51NO4水溶性水溶性：极低极低(0.03mg/ml)稳定性稳定性：pH48稳定；稳定；pH8易分解；易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难被还原；但极难被还原；抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物117紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程年年代代进进展展1958NCI开始大规模植物药研
56、发筛选开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇具有抗癌活性发现紫杉醇具有抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定完成结构鉴定1979发表作用机制发表作用机制1983临床临床期期1985临床临床期期1991临床临床期期1992FDA批准上市批准上市NCI称其为过去称其为过去15年中开发的最年中开发的最好的抗癌药物；好的抗癌药物；Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.注：注：NCI美国癌症研究所美国癌症研究所抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药
57、有效成分及其衍生物118市场需求市场需求抗癌一线用药抗癌一线用药销售额年增长率销售额年增长率5亿亿美元美元理论需求量理论需求量2g/人人,500万人万人/年年1000kg/年年实际销量实际销量350kg/年年紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊紫杉醇供需相差十分悬殊图图2：国际紫杉醇原料药需：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）求走势图（单位：公斤）图图1：国际紫杉醇销售额（亿美元）：国际紫杉醇销售额（亿美元）抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物119紫杉醇开发的关键问题紫杉醇开发的关键问题v上游产业上游产业药源问题药源问题 v下游制剂
58、产业下游制剂产业药效（活性、水溶性）药效（活性、水溶性）安全性安全性生物相容性生物相容性抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物120药源问题药源问题红豆杉红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一物，全球十大濒危物种之一生长缓慢生长缓慢分布有限分布有限Taxol含量低含量低树皮中树皮中Taxol含量含量:0.00001-0.069%3000棵树棵树=10吨树皮吨树皮=1kgTaxol=500病人病人抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物121药源问题解决办法（一）药源问题解决办法（一）人工栽培人工栽培采
59、用种子繁殖、扦插等无性繁采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物产紫杉醇的非红豆杉植物优点：优点：生长周期缩短生长周期缩短简便、直接简便、直接缺点：缺点：1、紫杉醇含量低、紫杉醇含量低生长缓慢生长缓慢2、提取工艺复杂、提取工艺复杂抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物122药源问题解决办法（二）药源问题解决办法（二）化学合成化学合成全合成全合成1994年获得成功年获得成功现有六种方法现有六种方法半合成半合成以紫杉醇
60、前体作为半合以紫杉醇前体作为半合成原料获得紫杉醇成原料获得紫杉醇缺点缺点：合成过程相对复杂：合成过程相对复杂（11步化学转化和步化学转化和7步分离）步分离）缺点缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵、费用高，化学试剂昂贵3、总收率极低（、总收率极低（2%）优点优点：1、原料含量丰富、原料含量丰富、提取相提取相对容易，充分利用再生资源对容易，充分利用再生资源2、产率高、产率高3、最具实用价值可以工业化生产、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造行结构改造抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药
61、有效成分及其衍生物123紫杉醇半合成紫杉醇半合成抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物124药源问题解决办法（三）药源问题解决办法（三）生物方法生物方法组织和细胞培养组织和细胞培养微生物发酵微生物发酵生物合成生物合成研究阶段研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量 优点优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定、摆脱自然因素，可长期稳定生长生长2、适应市场、方便调节、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化、成分简单，有利于分离
62、纯化4、成本低、生长周期短、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料、为半合成提供原料6、有望工业化生产、有望工业化生产缺点缺点：1、产量低、不稳定、产量低、不稳定2、不利于工业化放、不利于工业化放大研究大研究抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物125药效问题药效问题紫杉醇水溶性很差紫杉醇水溶性很差使用助溶剂：使用助溶剂：聚环氧化蓖麻油聚环氧化蓖麻油存在问题存在问题血管舒张、血压降低血管舒张、血压降低过敏反应过敏反应产生沉淀产生沉淀抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物126药效问题解决办法（一）药效问题解决办法（一）红色红色：活性必需基团：活性必需
63、基团蓝色蓝色：最易修饰基团：最易修饰基团KingstonDGI.TIBTECH1994,222-227紫杉醇结构修饰和改造紫杉醇结构修饰和改造抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物127v前药开发的要求前药开发的要求水溶液中稳定性水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药化为活性原药药效问题解决办法（二）药效问题解决办法（二）修饰紫杉醇开发水溶性前药修饰紫杉醇开发水溶性前药抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物128有价值的紫杉醇前药有价值的紫杉醇前药v小分子修饰的紫杉醇前药小分子修饰的
64、紫杉醇前药v丁二酸、戊二酸衍生物丁二酸、戊二酸衍生物v氨基酸衍生物氨基酸衍生物vN-甲基吡啶盐衍生物甲基吡啶盐衍生物v水溶性高分子支载的紫杉醇前水溶性高分子支载的紫杉醇前v乙二醇（乙二醇（PEG）衍生物）衍生物v聚甲基丙烯酸的共聚物聚甲基丙烯酸的共聚物v聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物R1R21COCH2N(CH3)2.CH3SO3HH2COCH2NSCH2COOHH3HCOCH2N(CH3)2.CH3SO3H4HCOCH(NH2).CH2Ph5DHAH抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物129脂质体脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中药物包封于磷
65、脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型靶向给药新剂型药质体药质体药物通过共价键与脂质结合药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性提高靶向性，增加稳定性环糊精包合环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合分子与紫杉醇结合提高靶向性、水溶性提高靶向性、水溶性聚合物聚合物（微囊、微球等）（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好、可生物降解生物适应性好、可生物降解紫杉醇药物输送体系紫杉醇
66、药物输送体系药效问题解决办法（三）药效问题解决办法（三）抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物1301.根据细胞增殖动力学规律根据细胞增殖动力学规律2.考虑抗肿瘤药物的作用机制考虑抗肿瘤药物的作用机制3.考虑药物的毒性考虑药物的毒性长春新碱长春新碱、平阳霉素平阳霉素的骨髓抑制作用少。的骨髓抑制作用少。4.考虑抗瘤谱考虑抗瘤谱胃肠道腺癌宜用胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶氟尿嘧啶、噻替派噻替派、环磷酰胺环磷酰胺、丝裂霉素丝裂霉素等。鳞癌可用等。鳞癌可用博来霉素博来霉素、甲氨蝶呤甲氨蝶呤等。肉瘤等。肉瘤可用可用环磷酰胺环磷酰胺、顺铂顺铂、阿霉素阿霉素等；等；5.给药方法给药方法采用机体
67、能耐受的最大剂量。采用机体能耐受的最大剂量。联合应用抗肿瘤药物的原则联合应用抗肿瘤药物的原则抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物131第七章第七章抗肿瘤药抗肿瘤药v一、按细胞增殖周期分类：一、按细胞增殖周期分类：v1、细胞周期非特异性药物、细胞周期非特异性药物氮芥、环磷酰胺、丝裂霉素等氮芥、环磷酰胺、丝裂霉素等v2、细胞周期特异性药物、细胞周期特异性药物v作用于作用于S期的药物：期的药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤v作用于作用于M期的药物：期的药物：长春碱、长春新碱长春碱、长春新碱v作用于作用于G2期和期和M期的药物：期的药物：紫杉醇紫杉醇抗肿
68、瘤药抗肿瘤药132 1.破坏破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物2.干扰核酸生物合成的药物干扰核酸生物合成的药物3.嵌入嵌入DNA干扰转录干扰转录RNA的药物的药物4.影响蛋白质合成的药物影响蛋白质合成的药物5.影响体内激素平衡的药物影响体内激素平衡的药物二、按照作用靶点分类二、按照作用靶点分类抗肿瘤药抗肿瘤药133三、按作用原理和来源分类三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药抗肿瘤药1.生物生物烷化剂烷化剂3.抗代谢物抗代谢物6.激素激素及其他及其他4.抗肿瘤抗肿瘤抗生素抗生素5.抗肿瘤植物抗肿瘤植物药有效成分药有效成分及其衍生物及其衍生物2.抗肿瘤金属抗肿瘤金属铂类配合物铂类配合物 134
69、1、生物烷化剂、生物烷化剂v氮芥类：氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺盐酸氮芥、环磷酰胺v乙撑亚胺类：乙撑亚胺类：塞替派塞替派v甲磺酸酯及多元醇衍生物：甲磺酸酯及多元醇衍生物：白消安白消安v亚硝基脲类：亚硝基脲类：卡莫司汀卡莫司汀v三嗪和肼类三嗪和肼类抗肿瘤药抗肿瘤药1352、抗代谢药物、抗代谢药物v1、抗嘧啶药：、抗嘧啶药：v尿嘧啶衍生物：尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶氟尿嘧啶v胞嘧啶衍生物：胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷v2、抗嘌呤药：、抗嘌呤药：巯嘌呤巯嘌呤v3、抗叶酸药：、抗叶酸药：甲氨碟呤甲氨碟呤抗肿瘤药抗肿瘤药1363、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素v1、多肽类：、多肽类：放线菌素、平阳霉素放线菌素、平阳霉素v2、蒽醌类：、蒽醌类：多柔比星、米托蒽醌多柔比星、米托蒽醌抗肿瘤药抗肿瘤药1374、抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物、抗肿瘤植物药有效成份及其衍生物v喜树碱类：羟基喜树碱喜树碱类：羟基喜树碱v长春碱类：长春碱、长春新碱长春碱类：长春碱、长春新碱v紫杉烷类：紫杉醇紫杉烷类：紫杉醇抗肿瘤药抗肿瘤药138
