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1、 肿瘤相关信号通路肿瘤相关信号通路 与靶向治疗与靶向治疗 芜湖市二院芜湖市二院 2015-01-22 2015-01-221学习资料一信号转导通路及靶向治疗二肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n n T细胞活化信号通路n n靶向IL-2信号通路2学习资料n n表皮生长因子信号通路及靶向治疗n nALK信号通路及其靶向治疗药物n nc-kit信号通路及其靶向治疗药物3学习资料表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）家族）家族 4 4个成员个成员: :n nErbB-1 (EGFR/HER1)ErbB-1 (EGFR/HER1)n nErbB-2 (HER2)Er
2、bB-2 (HER2)n nErbB-3 (HER3)ErbB-3 (HER3)n nErbB-4 (HER4)ErbB-4 (HER4)胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）4学习资料胞内信号转导通路5学习资料针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物n nTrastuzumab (Herceptin Trastuzumab (Herceptin ，赫赛汀，赫赛汀) )n nTrastuzumab Trastuzumab 是针对原癌基因表达产物是针对原癌基因表达产物 HER2
3、 HER2 受体的人受体的人 源化源化单克隆抗体单克隆抗体，是将人，是将人 IgG1 IgG1 的稳定区和针对的稳定区和针对 HER2 HER2 受受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定族嵌合在一起的人源化单克隆抗体，可与源化单克隆抗体，可与 HER2 HER2 受体结合后干扰后者的自身受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍磷酸化及阻碍 HER2/HER3 HER2/HER3 、HER2/HER4 HER2/HER4 异源二聚体异源二聚体形成，显著下调形成，显著下调 HER2 HER2 受体的表达，进而抑制信号传导受体的表达，进而抑制信号传导系统的
4、激活，从而抑制系统的激活，从而抑制 肿瘤细胞的增殖。肿瘤细胞的增殖。n n Trastuzumab Trastuzumab 与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和与化疗联用已被批准用于治疗乳腺癌和 HER2- HER2- 阳性转移阳性转移( (癌症已播散癌症已播散) )胃或胃食管连接部癌症胃或胃食管连接部癌症 。6学习资料针对针对 HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物n n曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1 结合而成的新药(TDM l)也已获准用于治疗此前已接受曲妥珠单抗和紫杉类药物单独或联合治疗的HER-2 阳性、转移性乳腺癌患者。7学习资料针对针对 HER 及其下游信
5、号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物n nPertuzumab( Pertuzumab( 帕妥珠单抗帕妥珠单抗) )n nPertuzumab Pertuzumab 它是第一个被称作它是第一个被称作 “ “HER HER 二聚化抑制剂二聚化抑制剂” ”的单克的单克隆抗体。通过结合隆抗体。通过结合 HER2HER2受体的二受体的二 聚化臂聚化臂( (胞外区胞外区 域域) )结合结合( (与与 TrastuzumabTrastuzumab由跟受体的由跟受体的域结合不同域结合不同) )，既可，既可阻滞了阻滞了 HER2HER2与其他与其他 HER HER 受体的异二聚受体的异二聚( (
6、特别是与特别是与 HER3 HER3 的结合的结合) )，又可又可干扰干扰 HER2HER2的酪氨酸激酶磷酸化的酪氨酸激酶磷酸化， 从而下调从而下调 HER-2 HER-2 信信号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。号通路的活性，进而减缓了肿瘤的生长。n n Pertuzumab Pertuzumab 联合联合 Trastuzumab Trastuzumab 及化疗已被批准用于及化疗已被批准用于 HER2 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的治疗阳性转移性乳腺癌患者的治疗 ，同时还被，同时还被 批准用于批准用于高风险高风险 HER2 HER2 阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗阳性早期乳腺癌患者的新辅助
7、治疗 。PertuzumabPertuzumab的的特点特点是在抑制是在抑制 HER2 HER2 高表达的肿瘤生长的同高表达的肿瘤生长的同 时，还可以抑制时，还可以抑制 Her-2 Her-2 低表达肿瘤生长。低表达肿瘤生长。8学习资料9学习资料n nCetuximab( Cetuximab( 西妥昔单抗西妥昔单抗) )n nCetuximab Cetuximab 属于嵌合型属于嵌合型 IgG1 IgG1 单克隆抗体，与单克隆抗体，与 EGFR EGFR 胞外部分的特异性结合可以高出内源配体胞外部分的特异性结合可以高出内源配体约约 5 5 到到 10 10 倍的亲和力，进而阻碍内源倍的亲和力，
8、进而阻碍内源 EGFR EGFR 配配体的结合，抑制体的结合，抑制 EGFR EGFR 信号通路的激活，抑制肿信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导瘤细胞的增殖和转移。同时还可以进一步诱导 EGFR EGFR 内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过内吞噬从而导致受体数量的下调，并通过抗体依赖的抗体依赖的 细胞毒作用细胞毒作用 (ADCC) (ADCC) 介导肿瘤细胞的介导肿瘤细胞的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的杀伤，最终达到治疗肿瘤的目的 。n n已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。已被批准用于结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通
9、路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物10学习资料n nGefitinib( 吉非替尼)n nGefitinib Gefitinib 是第一个被批准用于晚期非小细胞肺是第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺癌治疗的靶向药物，它是一种合成的低分子苯胺喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸喹唑啉，是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，能激酶抑制剂，能竞争性竞争性地与地与 EGFR EGFR 胞内区酪氨酸胞内区酪氨酸激酶催化区域上的激酶催化区域上的 Mg-ATP Mg-ATP 结合位点结
10、合，阻滞结合位点结合，阻滞醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断醋氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR EGFR 介导的介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长 。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物11学习资料n nErlotinib (Erlotinib (厄洛替尼厄洛替尼) )n nErlotinibErlotinib也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸也是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶激酶 抑制剂，与抑制剂，与 Gefitinib Gefi
11、tinib 结构相似，只有空间构结构相似，只有空间构象的微小差异，也是通过竞争性的结合在象的微小差异，也是通过竞争性的结合在 EGFR EGFR 细胞内醋氨酸激酶催化区域细胞内醋氨酸激酶催化区域 的的 ATP ATP 结合位点口，结合位点口，阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断阻滞酪氨酸激酶残基的自磷酸化，阻断 EGFR EGFR 介介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。n n己被批准用于晚期肺癌治疗己被批准用于晚期肺癌治疗 ，并可与吉西他滨联，并可与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗合用于晚期胰腺癌的治疗 。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通
12、路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物12学习资料n nIcotinib (Icotinib (埃克替尼埃克替尼) )n nIcotinib Icotinib 是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑激酶抑 制剂，可以竞争性的结合在制剂，可以竞争性的结合在 EGFR EGFR 激酶催激酶催化区域的化区域的 ATP ATP 结合位点口，阻断结合位点口，阻断 EGFR EGFR 介导的信介导的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。号转导，从而抑制肿瘤细胞的生长。n n适用于治疗既往接受过至少一种化疗方
13、案失败后适用于治疗既往接受过至少一种化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) (NSCLC) ，既，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗 。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物13学习资料n nLapatinib(Lapatinib(拉帕替尼拉帕替尼) )n nLapatinib Lapatinib 是小分子是小分子 4- 4- 苯胺基喹唑啉类受体酪氨苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶酸激酶 抑制
14、剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能抑制剂，是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能同时有效同时有效抑制抑制ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2ErbB2酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的其作用的机理为抑制细胞内的 EGFR(ErbB-1) EGFR(ErbB-1) 和和 HER2 (ErbB-2) HER2 (ErbB-2) 的的 ATP ATP 位点阻止肿瘤细胞位点阻止肿瘤细胞 磷酸化磷酸化和激活，通过抑制和激活，通过抑制 EGFR(ErbB- l)EGFR(ErbB- l)和和 HER2 HER2 (ErbB-1) (ErbB-1) 的的 同质和异质二聚体化，阻断下调信号。同
15、质和异质二聚体化，阻断下调信号。n n已被批准用于联合已被批准用于联合 卡培他滨治疗卡培他滨治疗 ErbB-2 ErbB-2 过度表过度表达的、既往接受过包括蒽环类、达的、既往接受过包括蒽环类、 紫杉醇或曲妥珠紫杉醇或曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物14学习资料n nAfatinib( Afatinib( 阿法替尼阿法替尼) )n nAfatinibAfatinib是一种新型口服是一种新型口服 EGFR EG
16、FR 、 HER2 HER2 、HER4 HER4 多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能多重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的不可逆的与与 EGFR EGFR 的的 Cys773Cys773、HER2 HER2 的的 Cys805 Cys805 及及 HER4 HER4 共价结合，抑制共价结合，抑制 其酪氨酸激酶活性，进而阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 EGFR EGFR 、HER2 HER2 及及 HER4 HER4 介导的介导的 肿瘤细胞信号传肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移促进肿瘤细 胞的胞的凋亡，对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍凋亡，对厄洛
17、替尼和吉非替尼耐药的突变细胞仍然有效。然有效。n n批准用于批准用于 EGFR EGFR 外显子外显子 19 19 缺失或外显子缺失或外显子 21 21 L858R L858R 取代突变型非小细胞肺癌的治疗取代突变型非小细胞肺癌的治疗( (可作为一可作为一线药物线药物) )针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物15学习资料n nNeratinib( Neratinib( 来那替尼来那替尼) )n nNeratinib Neratinib 是一种口服、不可逆、泛是一种口服、不可逆、
18、泛 ErbB ErbB 受体受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶 抑制剂，能有效抑制抑制剂，能有效抑制 ErbB1 ErbB1 和和 ErbB2ErbB2 ，其作用机制与曲，其作用机制与曲妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后妥珠单抗及乳腺癌新药帕妥珠单抗不同，后 2 2 者为单克隆者为单克隆抗体药抗体药 物，靶向于物，靶向于 HER2 HER2 阳性癌细胞表面的阳性癌细胞表面的 HER2 HER2 受体。受体。n n一项一项 2 2 期期 临床研究数据表明，用于治疗临床研究数据表明，用于治疗 HER2 HER2 阳性乳腺阳性乳腺癌癌 时，时，neratinib neratinib 的疗效优于的疗效优于
19、Herceptin :neratinib+ Herceptin :neratinib+ 化疗治化疗治疗组，有疗组，有 39% 39% 的患者达到病理学完全缓解的患者达到病理学完全缓解( (同时，而赫同时，而赫赛汀赛汀+ +化疗治化疗治 疗组为疗组为 23%23%。目前正在设计。目前正在设计3 3 期临床试验，期临床试验，调查调查 neratinib neratinib 用于用于 HER2 HER2 阳性患者群体及乳腺癌复发高阳性患者群体及乳腺癌复发高风险群体的治疗。风险群体的治疗。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶
20、向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物16学习资料n nEverolimus (Everolimus (依维莫司依维莫司) )n nEverolimus Everolimus 是一种口服的是一种口服的 mTOR mTOR 抑制剂。抑制剂。 mTOR mTOR 是是EGFR EGFR 信号通路信号通路下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用，下游重要信号分子，对细胞的生长、增殖和存活起到控制作用， mTOR mTOR 信信 号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可号肽的调控作用主要决定于有丝分裂原、生长因子以及可用用 的能量和养分。的能量和养分。n n依维莫司能与细胞内
21、的依维莫司能与细胞内的 黏合蛋白黏合蛋白 FKBP-12 FKBP-12 形成高亲和性的复合物进形成高亲和性的复合物进而与而与 mTOR mTOR 结结 合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化合并抑制其信号肽的功能，使之对下游底物的磷酸化调节作调节作 用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导用减弱或消失，阻断氨基酸等营养因子和多种生长因子转导 信号的传递。通过阻止信号的传递。通过阻止 mTOR mTOR 的功能阻断细胞由的功能阻断细胞由 G1 G1 期期 至至 S S 期期 的进的进程并抑制细胞的增殖。程并抑制细胞的增殖。n n 批准用于治疗批准用于治疗 sunitinib
22、 sunitinib 或或sorafenib sorafenib 治疗失败的晚期治疗失败的晚期 肾细胞癌；需治肾细胞癌；需治疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的疗但无法根治性手术切除的伴结节性硬化的 室管膜下巨细胞星形细胞室管膜下巨细胞星形细胞瘤；激素受体阳性瘤；激素受体阳性 HER2 HER2 阴性晚期阴性晚期 乳腺癌绝经后女性患者；不可手乳腺癌绝经后女性患者；不可手术切除或已经扩散到身体其术切除或已经扩散到身体其 他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须他部位的晚期膜腺神经内分泌肿瘤；无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤( (肾血管平滑肌脂肪瘤肾血管平滑肌脂肪瘤) )
23、。针对针对针对针对 HER HER 及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物及其下游信号通路的靶向治疗药物17学习资料 靶向靶向 EGFR T790 突变的药物突变的药物n nAZD9291n n是针对EGFR 的不可逆抑制剂，对于T7 90M 耐药突变有疗效。n n在107 名T790M 阳性患者中，客观缓解率为64%，而在50 名T790M 阴性患者中22%。突变阳性患者总体疾病控制率为94%，突变阴性患者为56%。n nFDA 已经将AZD9291 授权为突破性药物，3期AURA 试验将会与铂类双药化疗进行对比。18学习资料 靶向靶向 E
24、GFR T790 突变的药物突变的药物n nCO1686n n是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR 的药物，该新药目前正在进行I 期/II 期研究。在40 名T790M 阳性病人中，客观缓解率为58%，中位PFS 有可能超过12 个月，因为绕开了野生型EGFR ，72 名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级，因此，皮肤等相关不良反应可能更轻。19学习资料 靶向靶向 EGFR T790 突变的药物突变的药物n nHM61713HM61713n n是另外一种口服、选择性是另外一种口服、选择性 EGFR EGFR 突变和突变和 T790M T790M 抑抑制剂，制剂， 在临床前研究中显示出很
25、强的抗肿瘤活性，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹在诸如皮疹和腹 泻等毒性方面也会有所限制。泻等毒性方面也会有所限制。 n n在扩大队列中有在扩大队列中有 82 82 名可评估的患者，缓名可评估的患者，缓 解率为解率为 21.7% 21.7% ，疾病控制率为，疾病控制率为67.5%67.5%。该药物在。该药物在T790M T790M 阳性阳性 病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为分别为 29.2% 29.2% 和和 75.0% 75.0% ，阴性患者分别为，阴性患者分别为11.8% 11.8% 和和 55.9%55.9%。突变阳性
26、患者中位。突变阳性患者中位 PFS PFS 为为 18.9 18.9 周，阴周，阴性患者为性患者为 10.0 10.0 周。周。 HM61713 HM61713 耐受性良好。耐受性良好。20学习资料n n表皮生长因子信号通路及靶向治疗n nALK信号通路及其靶向治疗药物n nc-kit信号通路及其靶向治疗药物21学习资料ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物n nEML4-ALK EML4-ALK 融合基因可见于多种肿瘤，例如间变融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和细胞瘤和 NSCLC N
27、SCLC 等，等， 是由第是由第 2 2 号染色体短臂插号染色体短臂插入引起。入引起。n n EML4-ALK EML4-ALK 融合基融合基 因通过融合伴侣的胞外螺旋因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个结构域，使两个EML4-ALK EML4-ALK 分子分子 的激酶区相互的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化 下游下游 MAPKMAPK、 PI3K/AKTPI3K/AKT、 JAK/STAT3JAK/STAT3等通路，等通路，影响细胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶影响细胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化性转化 。22学
28、习资料ALK 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物n nCrizotinih(Crizotinih(克唑替尼克唑替尼) )是靶向是靶向c-MET c-MET 和和 ALKALK的双的双效小分效小分 子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在 NSCLC NSCLC 中的作用靶点中的作用靶点 为为 ALK ALK 酪氨酸激酶受体。酪氨酸激酶受体。与与 EGFR EGFR 抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通过抑抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通过抑制制 NSCLC NSCLC 中中ALK ALK 激酶与激酶与 ATP ATP 的结合及二者结的结合及二者结 合之后的自身
29、磷酸化而抑制激酶的激活，进而降合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，低激酶活性， 起到抗肿瘤作用。起到抗肿瘤作用。n n批准用于批准用于 ALK ALK 阳性的局部晚期和转移的非小细胞阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。肺癌。23学习资料n n表皮生长因子信号通路及靶向治疗表皮生长因子信号通路及靶向治疗n n ALKALK信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 n n c-kitc-kit信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物24学习资料c-kit 信号通路及其靶向治疗药物信号通路及其靶向治疗药物 n nc-kit c-kit 基因是猫科肉瘤病毒基因是猫科肉
30、瘤病毒 kit kit 癌基因的同源物，位癌基因的同源物，位 于人染于人染色体色体4q 12-134q 12-13。n nImatinib(Imatinib(伊马替尼伊马替尼) )是第一个应用于临床的分子靶向治是第一个应用于临床的分子靶向治 疗疗药物，是药物，是 Bcr-AhlBcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体体 c-kit (CD117) c-kit (CD117) 和血小板生长因子受体和血小板生长因子受体 (PDGF-R) (PDGF-R) 的选的选择性抑择性抑 制剂。被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性制剂。被获准用于治疗费城染色体阳性
31、的慢性髓性白血病白血病(Ph+CML) (Ph+CML) 的慢性期、加速期或急性期的慢性期、加速期或急性期; ;不能切除和不能切除和/ /或发生或发生 转移的恶性胃肠道间质肿瘤转移的恶性胃肠道间质肿瘤 (GIST) (GIST) 的成人患者的成人患者; ;成人复发的成人复发的 或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病病 (Ph+ALL); (Ph+ALL); 不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤纤维肉瘤 ； c-kit(CD117) c-kit(CD117) 阳性阳性 GIST GIST 手术切除后具有手
32、术切除后具有 明明显发风险的成人患者的辅助治疗显发风险的成人患者的辅助治疗 。 25学习资料1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n nT细胞活化信号通路n n靶向IL-2信号通路26学习资料1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n nT细胞活化信号通路n n靶向IL-2信号通路27学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n n血管内皮生长因子受体血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth (vascular endothelial
33、 growth factor receptor factor receptor ，VEG FR) VEG FR) 信号通路信号通路 n nVEGFR VEGFR 家族包含有家族包含有 3 3 种亚型，即种亚型，即 VEGFR-1VEGFR-1，VEGFR-2 VEGFR-2 和和 VEGFR-3 VEGFR-3 ，此外，还有神经菌毛蛋白，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin) 1 (neuropilin) 1 和和 2 2 两个协两个协 同受体。同受体。n nVEGFR VEGFR 与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互磷酸化，激活下游的
34、信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁互磷酸化，激活下游的信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移和存活，增加血管通透性和新血管生成移和存活，增加血管通透性和新血管生成 28学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nVEGFR-1 VEGFR-1 主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与细胞和单核细胞，可与 VEGF-A VEGF-A 、VEGF-B VEGF-B 和和 PIGFPIGF结合，结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。主要与造血干细胞的生长调节有关。n n VEGFR-2 VEGFR-2 主要分布在血管内皮细胞和淋
35、巴内皮细胞中，主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与可以与 VEGF-A VEGF-A 、 VEGF-C VEGF-C 、VEGF-D VEGF-D 、VEGF-E VEGF-E 结合。结合。 VEGF VEGF 刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活的作用主要通过结合和激活 VEGFR-2 VEGFR-2 来实现。与来实现。与 VEGFR-2 VEGFR-2 相比，相比， VEGFR-1 VEGFR-1 与与 VEGFVEGF的亲和力高的亲和力高10 10 倍，倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对但调节内皮
36、细胞的活性低很多，可能是对VEGFR-2 VEGFR-2 活性活性具有负向调节作用。具有负向调节作用。 n nVEGFR-3 VEGFR-3 主要表达在淋巴管内皮细胞，能与主要表达在淋巴管内皮细胞，能与 VEGF-C VEGF-C 和和 VEGF-D VEGF-D 结合，调控淋巴内皮细胞的生长。结合，调控淋巴内皮细胞的生长。n n 29学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n n血小板衍生生长因子受体血小板衍生生长因子受体 PDGFR PDGFR 信号通路信号通路n nPDGF PDGF 是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周
37、细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞( (如血管内如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等) )的强有丝分裂原。的强有丝分裂原。n n PDGFPDGF家族目前已经发现了家族目前已经发现了 4 4 个成员，即个成员，即 :PDGF-A:PDGF-A、B B、C C、D D 。具有生物活性的。具有生物活性的 PDGF PDGF 分子一般以二硫键连接的分子一般以二硫键连接的 同源二聚体或异源二聚体形式出现，即同源二聚体或异源二聚体形式出现，即 :PDGF-AA:PDGF-AA、PDGF-BB PDGF-BB 、 P
38、DGF-ABPDGF-AB、PDGF-CC PDGF-CC 、PIXo PIXo n nPDGF PDGF 与其受体与其受体 PDGFR PDGFR 结合后表现出相应的细胞生物学结合后表现出相应的细胞生物学效应，主要为效应，主要为促进肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞增殖和 血管生成，血管生成，受体自身可受体自身可发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分发生二聚化和磷酸化反应，从而激活下游特定的细胞内分子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。子，引起不同信号通路的级联反应，产生相应的生理活性。30学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nBevacizum
39、ab (Bevacizumab (贝伐单抗贝伐单抗 n nBevacizumah Bevacizumah 为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，为中华仓鼠卵巢细胞培养上清液中的提取物，是一种重组人源化是一种重组人源化IgGlIgGl型单克隆抗体。型单克隆抗体。n nBevacizumah Bevacizumah 能抑制人类能抑制人类 VEGF VEGF 的生物学活性，包括内的生物学活性，包括内皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生皮细胞促有丝分型活性、血管通透性增加活性和促血管生成活性，达到抗肿瘤作用的目的。成活性，达到抗肿瘤作用的目的。n n FDA2004 FDA2004 年
40、己批准年己批准 Bevacizumab Bevacizumab 联合化疗治疗作为转联合化疗治疗作为转移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准移性结直肠癌的一线治疗；后续又批准 在结直肠癌疾病进在结直肠癌疾病进展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素展后继续使用贝伐单抗；联合干扰素 -2a-2a用于治疗转移性用于治疗转移性肾细胞癌；联合联合紫杉醇肾细胞癌；联合联合紫杉醇/ /卡铀化疗方案卡铀化疗方案 治疗非小细胞治疗非小细胞肺癌肺癌( (非鳞癌非鳞癌) )；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。；贝伐单抗加伊立替康治疗胶质母细胞瘤。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。欧洲还批准用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。31学习
41、资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nAfliberceptAflibercept（阿柏西普）（阿柏西普）n nAflihercept Aflihercept 是一种可溶性重组诱饵型是一种可溶性重组诱饵型 VEGFR VEGFR ，是将是将 VEGFRl VEGFRl 的第二免疫球蛋白域和的第二免疫球蛋白域和 VEGFR2VEGFR2第三免疫球蛋白第三免疫球蛋白 域融合后再与域融合后再与 IgGl IgGl 的恒定区的恒定区 Fc Fc 区融合成完全人融合蛋白，区融合成完全人融合蛋白， 可与可与 VEGF-A VEGF-A 的所的所有亚型及相关胚胎生长困子结合有亚型及相
42、关胚胎生长困子结合( (其与其与VEGF VEGF 的亲的亲和力是贝伐单抗的和力是贝伐单抗的 800800倍倍) )，进而抑制，进而抑制 VEGFR VEGFR 下下 游信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、游信号通路的激活，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移，降低血迁移，降低血 管通透性，进而使血管生成抑制剂，管通透性，进而使血管生成抑制剂，最终使肿瘤因缺少足够的最终使肿瘤因缺少足够的 血流供应而无法生长。血流供应而无法生长。n nAfli bercept Afli bercept 于于 2012 2012 年年 8 8 月获美国月获美国 FDA FDA 批准，与批准，与 FOLFIRIFOLF
43、IRI化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。化疗方案联合用于治疗成人结肠直肠癌。32学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nRamucirumabRamucirumabn nRamucirumab Ramucirumab 是一种全人源化是一种全人源化 IgGl IgGl 单克隆抗体，是一单克隆抗体，是一 种种受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子受体拮抗剂，靶向结合于血管内皮生长因子 (VEGF) (VEGF) 受体受体 2 2 的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体的胞外域，从而阻断血管内皮生长因子配体 (VEGF-A (VEGF-A ， -C-C，-D) -D) 的
44、相互作用，并抑制受体激活。的相互作用，并抑制受体激活。n n一项一项3 3期胃癌研究期胃癌研究 RAlNBOW RAlNBOW 是一项全球性、随机、双盲是一项全球性、随机、双盲 E E期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期期试验，在初始化疗后病情恶化的晚期( (局部晚期、不可局部晚期、不可切除性或转移性切除性或转移性) )胃癌患胃癌患 者中开展，将者中开展，将 ramucirumab+ ramucirumab+ 紫紫杉醇杉醇 与安慰剂与安慰剂+ +紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善紫杉醇进行了对比，该研究达到了改善OSOS的主要终点，同时也达到了改善的主要终点，同时也达到了改善PFSPFS的次要终
45、的次要终 点。点。n nRamucirumabRamucirumab是是 FDA FDA 批准的首个用于胃癌化疗失败后药批准的首个用于胃癌化疗失败后药物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。物，用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。 33学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n n阿帕替尼阿帕替尼n n阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子阿帕替尼具有强效抗血管生成作用，与同类的小分子TKITKI相比，相比，阿帕替尼对于阿帕替尼对于VEGFR-2VEGFR-2具有更高的选择性和更强的抑制作用。具有更高的选择性和更强的抑制作用。n n273273例晚期胃癌二线治疗失败
46、的患者，按照例晚期胃癌二线治疗失败的患者，按照2:12:1的比例随机分的比例随机分配接受阿帕替尼配接受阿帕替尼850mg qd850mg qd（N=181N=181）和安慰剂（）和安慰剂（N=92N=92），），2828天为一个周期。主要终点试验组中位天为一个周期。主要终点试验组中位OSOS较对照组延长较对照组延长1.81.8个月（个月（6.56.5个月个月vs 4.7vs 4.7个月，个月，P=0.0149P=0.0149）。以）。以PPSPPS分析，试验分析，试验组较对照组延长组较对照组延长2.62.6个月（个月（7.67.6个月个月vs 5.0vs 5.0个月，个月，P=0.0027P=
47、0.0027），），试验组（试验组（2.82.8个月）的个月）的mPFSmPFS较安慰剂（较安慰剂（1.81.8个月）组延长个月）组延长0.90.9个月（个月（P0.0001P0.0001）。在次要终点方面，）。在次要终点方面，ORRORR在试验组和安慰在试验组和安慰剂对照组的值分别为剂对照组的值分别为2.84%2.84%和和0.000.00（P=0.1695P=0.1695），而），而DCRDCR分分别为别为42.05%42.05%和和8.79%8.79%（P P0.00010.0001），两组的），两组的QoLQoL评分变化评分变化未见明显差异。未见明显差异。n n单药适用于既往至少接受过
48、单药适用于既往至少接受过2 2种系统化疗后进展或复发的晚期种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃胃腺癌或胃- -食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。况良好。34学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nSorafenib( Sorafenib( 索拉菲尼索拉菲尼) )n nSorafenih Sorafenih 是一种多靶点分子靶向治疗药物，可是一种多靶点分子靶向治疗药物，可通过抑制包括血管内皮生长因子受体通过抑制包括血管内皮生长因子受体 -2 (VEGFR-2 (VEGFR-2)2)、VEGFR-3VEGFR-3
49、、血小板衍生的生长因子受体和、血小板衍生的生长因子受体和 c-c-KIT KIT 原癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑原癌基因，阻断肿瘤新生血管生戚，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。 另一另一方面索拉非尼还可通过抑制方面索拉非尼还可通过抑制 RAS/RAFIMEKRAS/RAFIMEKRK RK 信号传信号传 导通路直接抑制肿瘤细胞增殖导通路直接抑制肿瘤细胞增殖 。n n FDA FDA 已批准已批准 sorafenih sorafenih 用用 于晚期肾癌、肝癌和于晚期肾癌、肝癌和对于放射性腆治疗无效的局部复发或转移性逐步对于放射性腆治疗无
50、效的局部复发或转移性逐步分化型甲状腺癌的治疗。分化型甲状腺癌的治疗。35学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nSunitinib(Sunitinib(舒尼替尼）舒尼替尼）n nSunitinih Sunitinih 是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管是多靶点分子靶向治疗药物，包括血管内皮生长因子受内皮生长因子受 体体 (VEGFR)l(VEGFR)l、2 2、3 3，血小板生，血小板生长因子受体长因子受体(PDGFR )a(PDGFR )a、 ， KIT KIT ， FLT3FLT3和和 RETRET。这些这些RTKsRTKs均为跨膜蛋白，属于均为跨膜蛋白，属于 和
51、和 V V 类裂类裂 解激解激酶域家族成员。它们的功能异常与多种实体瘤和酶域家族成员。它们的功能异常与多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的发生和发展相关。造血系统恶性肿瘤的发生和发展相关。n n不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替不可切除性胰腺神经内分泌肿瘤、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受尼治疗失败或不能耐受 的胃肠间质瘤、不能手术的胃肠间质瘤、不能手术的晚期肾细胞癌的晚期肾细胞癌 。36学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nVandetanib (Vandetanib (凡德他尼凡德他尼 Vandetanib Vandetanib是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为
52、口服的小是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体因子受体 (EGFR)(EGFR)、血管内皮生长因子受体、血管内皮生长因子受体(VEGFR) (VEGFR) 和和 RETRET酪氨酸激酶。不仅仅可抑制由酪氨酸激酶。不仅仅可抑制由 EGF EGF 诱导的肿瘤细胞诱导的肿瘤细胞增殖，还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子阻滞肿瘤血增殖，还可通过下调肿瘤细胞的血管生成因子阻滞肿瘤血管内皮细胞管内皮细胞 的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用。的信号传导，从而也可能具有抗血管生成作用。FDA FD
53、A 批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性批准用于无法进行手术切除的晚期局部或转移性甲状腺髓样癌。甲状腺髓样癌。37学习资料肿瘤血管生成的主要信号通路肿瘤血管生成的主要信号通路n nRegorafenibRegorafenib（瑞戈非尼）（瑞戈非尼）n nRegorafenib Regorafenib 是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑是一种口服的分子靶向药物，可以同时抑 制制多种酪氨酸激酶受体，如多种酪氨酸激酶受体，如VEGFRl-3 VEGFRl-3 、免疫球蛋白性酪、免疫球蛋白性酪 氨酸激酶和表皮生长因子同源结构氨酸激酶和表皮生长因子同源结构 -2 -2 （TIE-2)TIE-2)
54、、PDGFR- PDGFR- ，成纤维细胞生长因子，成纤维细胞生长因子(FGF) (FGF) 受体受体 -1-1、鼠类肉瘤滤过性、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体毒菌致癌同源体B1(BRAF) B1(BRAF) 等。等。n n一项关键性一项关键性期随机试验期随机试验 CORRECT CORRECT 中，中，Regorafenib Regorafenib 组组 的中位总生存期为的中位总生存期为 6.46.4个月，而安慰剂组为个月，而安慰剂组为 5.0 5.0 个月。生个月。生存期存期 增加增加29% 29% ，除了总生存期改善外，中位无进展生存，除了总生存期改善外，中位无进展生存期也得到改善期也得到
55、改善 (2.0 (2.0 个月个月 vs. 1.7 vs. 1.7 个月个月) )，疾病控制率也同样，疾病控制率也同样如此如此 (44% vs 15%)(44% vs 15%)。n n2012 2012 年被年被 FDA FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌批准用于治疗转移性结直肠癌 。38学习资料1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n nT细胞活化信号通路n n靶向IL-2信号通路39学习资料T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物细胞活化信号通路及其靶向治疗药物n nTCR TCR 信号通路信号通路n nTCR TCR 信号通路调节的信号通
56、路调节的 T T 细胞活化需要双重信号，第一信细胞活化需要双重信号，第一信 号来自号来自 MHC MHC 呈递抗原与呈递抗原与 TCR-CD3TCR-CD3的结合，导致的结合，导致 T T 淋巴细胞淋巴细胞 的激活。第二信号来的激活。第二信号来自自 Ig Ig 家族配体受体的相互作用和家族配体受体的相互作用和 T T阳阳 家族配体受体的相互作用，可家族配体受体的相互作用，可分成共剌激信号分成共剌激信号 和共抑制信号和共抑制信号 两类，分别行使正向、负向调节两类，分别行使正向、负向调节 TCR TCR 信号通路的功能。信号通路的功能。n n共抑制信号通路既可以由共抑制信号通路既可以由 CTLA4
57、CTLA4介导，介导， 也可以由也可以由 PD1PD1介导。介导。 PDl PDl 的的配体有两个，即配体有两个，即 B7Hl (PDLl) B7Hl (PDLl) 和和 B7DC (PDL2)B7DC (PDL2)，PDL1-PDl PDL1-PDl 在多种肿在多种肿瘤中均有上调，瘤中均有上调， PDL2-PD1 PDL2-PD1 在恶性淋巴瘤中有上调，当配体和受体结在恶性淋巴瘤中有上调，当配体和受体结合后，可抑制抗原复合物诱导的合后，可抑制抗原复合物诱导的 TCR TCR 信号通路激活。信号通路激活。n nPDL1PDL1在肿瘤细胞的表达不但使肿瘤主免疫反应，而且使肿瘤逃避免在肿瘤细胞的表
58、达不但使肿瘤主免疫反应，而且使肿瘤逃避免疫治疗，阻断疫治疗，阻断 PD1PD1和和 PDL1PDL1的相互作用对特异性肿瘤免疫治疗提供了的相互作用对特异性肿瘤免疫治疗提供了希望希望 . .40学习资料T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物细胞活化信号通路及其靶向治疗药物n nCTLA4 CTLA4 融合蛋自作为融合蛋自作为 CTLA4CTLA4的胞外结构域和人的胞外结构域和人 IgGl IgGl 重链恒定区构建的重组融合蛋白，可以封闭重链恒定区构建的重组融合蛋白，可以封闭抗原递呈细胞抗原递呈细胞 (APC) (APC) 上的上的 B7 B7 分子，阻断分子，阻断 B7-B7-CD28 CD28
59、共剌激通路，抑制共剌激通路，抑制 T T 细胞激活，细胞激活， 产生免疫产生免疫耐受耐受 。 n nPD.l PD.l 是一个免疫抑制性受体，属于是一个免疫抑制性受体，属于 I I型跨膜蛋白，型跨膜蛋白，在活在活 化的化的 T T 细胞、细胞、 B B 细胞、巨噬细胞和骨髓细胞细胞、巨噬细胞和骨髓细胞中表达中表达 ，其结构类，其结构类 似于似于 CTLA-4CTLA-4。n nPD-1 PD-1 和和 CTLA-4 CTLA-4 提供的信号抑制提供的信号抑制 T T 细胞活化，下细胞活化，下调免疫反应，在维持调免疫反应，在维持 T T 细胞稳态方面起关键性作细胞稳态方面起关键性作用。用。 n
60、n 41学习资料T 细胞活化信号通路及其靶向治疗药物细胞活化信号通路及其靶向治疗药物n n靶向靶向 CTL4 CTL4 的分子靶向治疗药物的分子靶向治疗药物 n nIpilimumab Ipilimumab 是活化的是活化的 T T 细胞和抑制调节性细胞和抑制调节性 T T 细胞细胞表达的抗表达的抗 CTLA-4 CTLA-4 的全人源单克隆的全人源单克隆 IgGIK IgGIK 抗体，抗体，属一种新型的属一种新型的 T T 细胞增强剂和免疫系统激活剂。细胞增强剂和免疫系统激活剂。通过受体与通过受体与 CTLA-4 CTLA-4 相互作用，阻断相互作用，阻断 CTLA-4 CTLA-4 与与
61、B7 B7 结合，阻止抑制信号的产生，去除结合，阻止抑制信号的产生，去除 CTLA-4 CTLA-4 的的免疫抑制效应，打破免疫系统对自身组织的外周免疫抑制效应，打破免疫系统对自身组织的外周免疫耐受。同时可促进免疫耐受。同时可促进 T T 细胞的活化，上调免疫细胞的活化，上调免疫系统针对肿瘤性抗肿瘤免疫反应。系统针对肿瘤性抗肿瘤免疫反应。 IpilimumabIpilimumab为为一种免疫系统激活剂，在临床观察到抗癌反应及一种免疫系统激活剂，在临床观察到抗癌反应及免前激活免疫系统。免前激活免疫系统。n n已被批准用于治疗恶性黑色素瘤已被批准用于治疗恶性黑色素瘤 42学习资料T 细胞活化信号通
62、路及其靶向治疗药物细胞活化信号通路及其靶向治疗药物n n靶向PD1的分子靶向治疗药物n nPembrolizumab (MK-3475): 以程序性死亡因子(PD-1) 通路为靶点的药物，对于恶性黑色素细胞瘤治疗一年后可以产生69% 的生存率。43学习资料1 肿瘤信号通路及靶向药物2 肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗n n肿瘤血管生成的主要信号通路n nT细胞活化信号通路n n靶向IL-2信号通路44学习资料靶向靶向 IL-2 信号通路的分子靶向治疗药物信号通路的分子靶向治疗药物n nNKTR-214: NKTR-214: 主要是通过激活主要是通过激活 IL-2 IL-2 受体复合物来激活患者受
63、体复合物来激活患者自身免疫系统以达到清除肿瘤细胞的效果，能够明显抑制自身免疫系统以达到清除肿瘤细胞的效果，能够明显抑制恶性肿瘤的生长并对多种恶性肿瘤都有疗效。恶性肿瘤的生长并对多种恶性肿瘤都有疗效。n n同时，研究人员还在乳腺癌模型同时，研究人员还在乳腺癌模型 EMT6 EMT6 以及大肠癌模型以及大肠癌模型 CT26 CT26 上检验了上检验了 NKTR-214 NKTR-214 与其他免疫药物如抗与其他免疫药物如抗 PD-1 PD-1 药药物以及抗物以及抗 CTLA-4 CTLA-4 药物联合使用的疗效。结果表明联合治药物联合使用的疗效。结果表明联合治疗相对于单独使用抗疗相对于单独使用抗P
64、D-1 PD-1 或抗或抗 CTLA-4 CTLA-4 类药物有明显改类药物有明显改善。例如在善。例如在 EMT6 EMT6 模型中，只使用抗模型中，只使用抗 CTLA-4 CTLA-4 类药物或抗类药物或抗 PD-1 PD-1 药物对肿瘤的抑制率为药物对肿瘤的抑制率为 23%23%，而联合用药的抑制率，而联合用药的抑制率则达到了则达到了 74%74%。这一研究结果被公布在。这一研究结果被公布在 2014 2014 年年 ASCO ASCO 年会上。年会上。 45学习资料分子分型带来肿瘤治疗的变革分子分型带来肿瘤治疗的变革“ “同病异治同病异治同病异治同病异治” ”n n大肠癌大肠癌n n西妥
65、昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗n n贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗“ “殊途同归殊途同归殊途同归殊途同归” ”n n多吉美多吉美（Raf VEGFR PDGFR FLT-3 c-KitRaf VEGFR PDGFR FLT-3 c-Kit）n n肿瘤细胞肿瘤细胞n n内皮细胞内皮细胞 “ “异病同治异病同治异病同治异病同治” ”n n格列卫格列卫格列卫格列卫n nCMLCML：Bcr-AblBcr-Abl；n nGISTsGISTs：c-Kitc-Kit n n赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀n n乳腺癌：乳腺癌：乳腺癌：乳腺癌：C-erbB2C-erbB2n n胃癌：胃癌：胃癌：胃癌： C-erbB2C-erbB246学习资料47学习资料肿瘤内二科全体兄弟姐妹 新年快乐，身体健康！ 谢谢！48学习资料
