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1、1北京大学肿瘤医院北京大学国际医院梁军2015年11月8日替莫唑胺肿瘤脑转移治疗回顾与进展2脑转移概述替莫唑胺治疗脑转移回顾与进展脑转移治疗进展目录3转移性脑肿瘤常见，是原发脑肿瘤的10倍20%-40%的恶性肿瘤患者被诊断有脑转移，尸检的脑转移发生率50%1不同原发肿瘤的类型，其发生脑转移的趋势是不同的1,2出现转移越晚，预后越好，尤其是乳腺癌和黑色素瘤全身治疗使患者生存率提高是脑转移逐步高发的原因之一1.GavrilovicIT,JNeurooncol.2005Oct;75(1):5-142.MatthiasPreusser,ActaNeuropathol(2012)123:205222“R
2、ESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly脑转移流行病学4肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌），肾癌，恶性黑色素瘤和乳腺癌（特别是HER2(+)和三阴的病人）脑转移的发生率高2超过2/3的脑转移是在原发肿瘤诊断后一年内发生的1,216210患者患者统计2.MatthiasPreusser,ActaNeuropathol.2012;123:2052221.GavrilovicIT,JNeurooncol.2005;Oct;75(1):5-14“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUs
3、eOnly脑转移流行病学5肿瘤转移流行病学Trends in Cancer20151,76-91DOI:(10.1016/j.trecan.2015.07.009)6MatthiasPreusser,ActaNeuropathol.2012;123:205222男性脑转移病人中不同原发肿瘤类型的比例WHO2012“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly脑转移流行病学7MatthiasPreusser,ActaNeuropathol.2012;123:205222“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACC
4、ESS”InternalUseOnly脑转移流行病学女性脑转移病人中不同原发肿瘤类型的比例WHO20128脑转移的主要方式血源性：易发生在白质髓质交界处；转移部位与血供相关，依次为大脑（80%），小脑（15%）和脑干（5%）直接侵犯至脑膜：常见于易骨转移的肿瘤（乳腺癌和前列腺癌）通过椎内静脉丛逆行转移（腹膜后肿瘤转移至后颅窝）脊髓内转移罕见淋巴瘤不发生脑转移“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnlyGazanfarRahmathulla,JOncol.2012;2012:7235419脑转移发生的主要机制(a)肿瘤细胞的血行转移；
5、(b)粘附并穿透血脑屏障（BBB）；(c)脑内微环境下的侵袭、存活；(d)血管生成和播散MatthiasPreusser,ActaNeuropathol.2012;123:205222“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly(a)(b)(c)(d)10Step1：原位癌转移：原位癌转移“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnlyNatureMedicine19,14231437(2013)(a)(b)(c)(d)(e)11Step2：粘附和穿透血脑屏障：粘附和穿透血脑
6、屏障“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnlyCuiW,GastroenterolResPract.2013;2013:841707生理结构：内皮细胞形成紧密连接；血管基底膜；星形胶质细胞血管周足；外排机制功能：阻止循环肿瘤细胞穿透血脑屏障是毛细血管与神经胶质细胞形成的12Step3：转移肿瘤细胞的存活：转移肿瘤细胞的存活Nature.2016Jan21;529(7586):298-306(a)(b)(c)(d)(e)(f)IL-6.IGF2招募基质细胞13Step4：转移肿瘤细胞的侵袭：转移肿瘤细胞的侵袭“RESTRICTEDC
7、ONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnlyTrends in Cancer20151,76-91DOI:(10.1016/j.trecan.2015.07.009)(a)(b)(c)14颅内高压（头痛、恶心、呕吐）62.7%感觉障碍（麻木）14.9%运动障碍（包括肌力降低）11.9%意识障碍7.5%共济失调4.4%注意力下降1.4%还有运动性失语，惊厥，面瘫，视力改变等何静，冯奉仪等,乳腺癌脑转移67例临床分析,癌症，2005,24:1527脑转移的临床表现“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUse
8、Only15脑转移诊断：CT与MRISeuteT,etal.Cancer,2008“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly检出率：单发灶，6%vs10%；多发灶，4%vs14%生存率：MRI检出的患者生存率长（无论单灶还是多灶）约1/3患者，CT显示单一转移灶，MRI显示多发转移灶16脑转移患者预后不治疗1-2个月1WBRT治疗后3-7个月1WBRT，+/-手术，+/-SRS12个月1单发病灶，手术+放疗后mOS20个月21,MarkAChidel，IntJRadiatOncolBiolPhys.2000;Jul1;47(4):
9、993-9.2,D.Rades,StrahlentherOnkol2012;188:1431471-yrOS48%-67%2“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly17脑转移瘤预后影响因素：RTOG-RPA分级RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级RTOG=RadiationTherapyOncologyGroupRPA=recursivepartitioninganalysisGasparL,etal.IntJRad
10、iatOncolBiolPhys,1997,37(4)745-751.“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly因子因子中位生存期（月）中位生存期（月）I类类年龄65岁并且KPS大于等于70并且原发病灶或颅外其他病灶得到控制7.1II类类KPS大于等于70并且年龄大于等于65岁并且/或者颅外病灶和原发灶未得到控制4.2III类类KPS小于等于60分2.318手术治疗全脑放疗(WBRT)立体定向放疗(SRS)药物治疗原发肿瘤的治疗肾上腺皮质激素支持治疗脑转移瘤的主要治疗方法“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITE
11、DACCESS”InternalUseOnly19NCCN指南2015版推荐替莫唑胺为标准化疗药物：-复发的局限性（病灶数为1-3）-或多发性（病灶数3）“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly脑转移化疗20替莫唑胺-药理学特性口服自发水解，诱导肿瘤细胞调亡口服方便，生物利用度接近100%迅速完全吸收，达峰时间(Tmax)=0.391.33h有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶脑脊液:血浆=2830%快速排泄，无蓄积性毒性，半衰期（t）=1.8h耐受性良好，不良反应可预测“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-
12、LIMITEDACCESS”InternalUseOnly21替莫唑胺-作用机制“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly3-甲基咪唑-4甲铣胺甲基化06甲基鸟漂呤22SPRI,dataonfile“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly23替莫唑胺治疗脑转移替莫唑胺能透过BBB替莫唑胺单药治疗脑转移ORRs：20%30%替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移ORRs：48.1%-58.6%TMZ，75mg/m2/天，同步全脑放疗（WBI）+辅助TMZ化疗（200
13、mg/m2/天，5天用药，28天为一个周期Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly24替莫替莫唑唑胺同步放化胺同步放化疗疗的的临临床床研究研究“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly研究研究(年年)研究方案研究方案人群人群中位生中位生存期存期中位无疾病进中位无疾病进展时间展时间疗效疗效Antonadou（2002）实验组患者（n=25）,放疗剂量相同
14、，放疗期间接受替莫唑胺75mg/m2/天，口服同步治疗，辅助治疗替莫唑胺200mg/m2/天，持续5天，每28天为一个周期），持续6周期.对照组患者（n=23）接受40Gy放疗:2Gy/5d/w,4w48例肺癌/乳腺癌脑转移患者8.6个月vs.7.0个月9例患者完全缓解，14例患者部分缓解，客观有效率96%。（对照组ORR：67%）Gamboa-Vignolle（2012）实验组：TMZ+WBI组（n=28）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周对照组：单独WBI组（n=27），30Gyin10fractions，超过2周54例肺癌/乳
15、腺癌脑转移患者8.1个月vs.8.0个月11.8个月vs.5.6个月客观缓解率：78.6%vs.48.1%Addeo（2008）WBRT30Gy,3Gy/天，5天/周，2周，同步替莫唑胺(75mg/m2/day)，10天；同步放化疗结束后继续口服替莫唑胺75mg/m2每天，连用21天，28天为一个周期，持续用药至12个周期确诊脑转移患者12例乳腺癌,15例NSCLC8.8个月6个月在27名患者中，完全缓解2人（7.4%），部分缓解11人(40.7%)，疾病稳定6人(22.2%)，疾病控制率为70.3%。25II期随机对照研究，48例新诊断的脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗
16、（5/28方案）D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移的前瞻性II期随机对照研究26研究设计D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50脑转移患者，患者随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（n=48）A组WBRT40Gy:2Gy/5d/w,4w替莫唑胺75mg/m2/d,4wB组WBRT40Gy:2Gy/5d/w,4w中位随访时间为4个月主要研究终点为放射效应和神经学症状 放疗后1个月，替莫唑胺200mg/m2/d，5d/w，6w无治疗27患者基线
17、特征D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50TMZ+放疗(n=25)放疗(n=23)病例数%病例数%性别男性19761670女性624730平均年龄，年6162ECOG性能状态07287301156013572312313原发肿瘤部位肺癌（非小细胞）16641565肺癌（小细胞）520417乳腺癌28313未知2814脑转移局限性624730多发性19761670其他器官转移520730神经功能评价I级624626II级14561148III级52062628替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗有效率显著优于单独放疗组D.Antonadou,JCli
18、nOncol.2002Sep1;20(17):3644-50替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗vs.单独放疗组：CR:38%vs.33%PR:58%vs.33%有效率=CR（完全应答率）+PR（部分应答率）P=0.01729替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组神经学功能改善明显在TMZRT组，levelIandII:治疗前为80%，辅助化疗后升高到92%；levelIII的病人从治疗前的20%，辅助化疗后降低为8%；在RT组，levelIandII，治疗前为74%，辅助化疗后升高到81%，levelIII的病人从治疗前的26%，辅助化疗后降低为19%。神经学功能改善明显，2个月后需要糖皮质激素治疗的患者比
19、例（67%vs91%，P0.05）D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50治疗组神经功能状态I级II级III级病例数%病例数%病例数%TMZ+RT,n=25基线6241456520放疗后1146114628RT，n=23基线6261148626放疗后9381043419I级：功能齐全；II级：功能齐全但不能工作；III级：卧床，一半时间需要帮助30替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗组中位生存期8.6月D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50中位生存期95%CIP值TMZ+RT8.66.00.447
20、RT7.04.9,19.0时间(月)生存率/%替莫唑胺联合放疗组与单独放疗组生存率TMZ+RTRT31安全性TMZ联合放疗与单独放疗相比，会增加2级的恶心和呕吐，其他的副作用两组间没有差别没有3或4度的骨髓抑制，替莫唑胺相关的骨髓抑制作用是可预见及可逆的，主要是血小板减少D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-50TMZ+RT(n=25)RT(n=23)病例数%病例数%P值头疼1040326.369恶心1248313.013呕吐83200.004疲劳936730.765治疗期间2级非血液不良事件发生率32结论替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗治疗未接受
21、过治疗脑转移治疗的患者，能显著提高反应率，并且耐受性良好D.Antonadou,JClinOncol.2002Sep1;20(17):3644-5033II期随机对照研究，54例脑转移患者，随机接受全脑放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（替莫唑胺日剂量调整）Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191替莫唑胺同步全脑放疗（WBI）治疗脑转移的前瞻性II期随机对照研究34研究设计Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191肺癌/乳腺癌脑转移患者，随机接受全脑
22、放疗或者全脑放疗+替莫唑胺治疗（n=54）观察组：单独WBI组（n=27）30Gy/10次，2周实验组TMZ+WBI组（n=28）,放疗剂量相同，放疗期间接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周客观反应率（OR）中位无疾病进展生存期（PFS）总生存（OS）35患者基线特征Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191TMZ+WBI(n=28)对照组（n=27)P值性别男性3(11%)5(19%)女性25(89%)22(22%)0.47平均年龄，年49.553.8年龄6525(89%)19(70
23、%)653(11%)8(30%)0.08KPS417(61%)11(41%)组织学乳腺癌20(71%)15(52%)非小细胞肺癌及其他8(29%)13(48%)0.13RPAI8(29%)7(26%)II13(46%)17(63%)0.48III7(25%)3(11%)之前CHT有23(82%)21(78%)无5(18%)6(22%)0.6836替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗有效率显著优于单独全脑放疗替莫唑胺同步全脑放疗组vs.单独全脑放疗组：78.6%(95%CI,63.493.8%)vs.48.1%(29.366.9%)(p=0.019)Gamboa-VignolleCetal.Rad
24、iotherOncol,2012Feb,102(2),187-191P=0.01937替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗显著延长脑转移中位无疾病进展时间Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191HR0.24(CI,0.09-0.65),p=0.005时间(月)脑转移无进展生存时间/%对照2719200TMZ+WBI2815720中位无进展时间对照组5.6月TMZ+WBI11.8月38总生存结果Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191从治疗方式来看
25、（左图），TMZ同步全脑放疗与单独全脑放疗相比，总生存没有差异；从对于治疗的反应来看（右图），对治疗有反应的病人，总生存显著长于没有反应的病人：11.9月(CI,8.415.4月)vs.5.9月(CI,2.49.1月),p=0.001时间(月)OS/%P0.001中位无进展时间有反应11.9月无反应5.9月p=0.84时间(月)OS/%中位无进展时间对照组8.0月TMZ+WBI8.1月39安全性TMZ联合全脑放疗组的主要副作用是：3级淋巴细胞减少*，46%（13/28）4级淋巴细胞减少*，4%（1/28）3-4级血小板减少，11%（3/28）3级白细胞减少，4%（1/28）3级恶心呕吐，4%（
26、1/27）Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-191*在入组时，已有3例表现3级淋巴细胞减少，与对照组没有统计学差异40结论替莫唑胺日剂量调整方案同步全脑放疗，与单独全脑放疗相比，能显著提高脑转移的控制率，并且耐受性良好，有待进一步期临床的研究Gamboa-VignolleCetal.RadiotherOncol,2012Feb,102(2),187-19141同步放化疗治疗脑转移的挑战QianZhao，PLoSOne.2016Mar1;11(3):e015041942脑转移靶向治疗关键：通过血脑屏障Jan-Paul Bohn，Target Oncol. 2016 Jan 2943脑转移靶向治疗临床研究Jan-Paul Bohn，Target Oncol. 2016 Jan 2944ABC脑转移免疫治疗45实体瘤脑转移现代诊疗模式神经外科肿瘤内科肿瘤外科转化性研究放射治疗科脑转移患者“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly46谢谢
