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1、类克 产品简介及早使用及早使用类克，快速达到粘膜愈合克，快速达到粘膜愈合改改变疾病自然疾病自然进程程产品概述产品概述内容药代动力学药代动力学作用机制作用机制临床应用临床应用指南推荐指南推荐产品概述产品概述产品概述药代动力学药代动力学作用机制作用机制临床应用临床应用指南推荐指南推荐类克 历史n1998年年,类克类克被被 FDA首次批准首次批准用于用于CDn2003年年, FDA 批准用于批准用于UCn2006年年 , FDA 批准用于儿童批准用于儿童CDn2007年年9月月1日日, 在中国上市在中国上市n2011年年FDA批准用于批准用于6岁以上儿岁以上儿童童UCnINFLIXIMAB: “In
2、fl-” 表示炎症表示炎症(inflammation), “-ixi” 表示表示 嵌合体嵌合体(chimeric), “-mab” 表示单克隆抗体表示单克隆抗体(monoclonal antibody)类克全球累计患者数最多的TNF-a抑制剂1231231Data on File As of September 5, 2007, Centocor2Amgen/Wyeth Pharmaceuticals. http:/ Accessed may 20073Abbott Laboratories. Press Release. April 27th, 20076 6商品名称：商品名称：类克类克 (
3、 (RemicadeRemicadeTMTM) ) 适应症：适应症：类风湿性关节炎；强类风湿性关节炎；强制性脊柱炎；制性脊柱炎；克罗恩克罗恩病；病； 中重度斑块型银屑病中重度斑块型银屑病规格：规格： 100100mg/mg/瓶瓶用法：用法：静脉输注静脉输注贮藏贮藏: : 2-82-8C C避避光光保保存存，不不可可冷冷冻冻（无无菌菌冻冻干干粉粉末，不含防腐剂）末，不含防腐剂）注射用英夫利西单抗类克 ：在美国和欧盟被批准的UC适应证和剂量对于对于中重度中重度活动性且活动性且传统治疗不能充分缓解传统治疗不能充分缓解的的UCUC病患，使用类克病患，使用类克能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓解，促进粘
4、膜愈合以及停能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓解，促进粘膜愈合以及停用皮质类固醇激素用皮质类固醇激素类克的建议剂量是诱导期类克的建议剂量是诱导期5 mg/kg5 mg/kg，第第0 0，2 2，6 6周给药；维持期周给药；维持期5 5 mg/kgmg/kg，每每8 8周周给药给药REMICADE (infliximab) Prescribing Information, Centocor, Inc.REMICADE (infliximab) Prescribing Information, Centocor, Inc.成年病患成年病患8 8药代动力学产品概述产品概述药代动力学药代动力学作用机制
5、作用机制安全性安全性临床应用临床应用04812160255075100类克血药浓度高，5分钟达 CmaxCmax7777g/mLg/mL半衰期：半衰期：8-9.58-9.5天天浓度浓度(ug/ml)(ug/ml)首次给药后时间首次给药后时间( (周周) )*Feldmann and Maini. Annv Rev. Immunol 2001:19:163-96依那西普72分钟达 CmaxCmax1.21.2g/mLg/mL *半衰期：半衰期：3-5.53-5.5天天类克类克静脉给药，达峰更高更快静脉给药，达峰更高更快1010作用机制作用机制产品概述产品概述药代动力学药代动力学作用机制作用机制临
6、床应用临床应用安全性安全性肿瘤坏死因子-a在IBD中的作用n肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF）是一种重要的促炎症因子和免）是一种重要的促炎症因子和免疫调节因子。研究发现，在活动期疫调节因子。研究发现，在活动期IBD患者粪便和血清患者粪便和血清中中TNF浓度升高，主要来源于肠粘膜。浓度升高，主要来源于肠粘膜。n胃肠道被认为是单核巨噬细胞产生胃肠道被认为是单核巨噬细胞产生TNF-a的最主要的的最主要的靶器官之一，有人报道，在靶器官之一，有人报道，在IBD患者的结肠细胞株中发患者的结肠细胞株中发现，现，TNF-a特异性定位于特异性定位于6种细胞并由他们表达。虽然种细胞并由他们表达。虽然TNF-a在
7、在IBD中引起发病的具体途径还不清楚，但目前中引起发病的具体途径还不清楚，但目前已有大量的实验证据显示已有大量的实验证据显示TNF-a与与IBD的发病、进展及的发病、进展及转归都可能有密切的关系。转归都可能有密切的关系。类克结构式人人 IgG1 区区类克类克 鼠可变区鼠可变区结构构: : 由鼠可变区与人IgG区结合的嵌合单克隆抗体作用靶点作用靶点: : TNF- a推推测的作用机制的作用机制: :通过干扰TNF-a与细胞表面受体的结合来减弱TNF-a的炎症作用使TNF-a阳性巨噬细胞和T细胞凋亡1313类克临床应用临床应用产品概述产品概述药代动力学药代动力学作用机制作用机制临床应用临床应用安全
8、性安全性英夫利西单抗全球临床研究数据类克治疗克罗恩病的经典研究nTargan108研究（1997，NEnglJMed）:n类克适用于克罗恩病的诱导缓解nAccentI（2002，Lancet）n类克适用于克罗恩病的维持治疗nAccentII（2004,NEnglJMed）n类克适用于瘘管性克罗恩病的维持治疗nReach研究（2007，GASTROENTEROLOGY）：n6-17岁儿童克罗恩病患者的治疗；nSONICStudy（2010，NEnglJMed）n伴高危因素患者早期应用类克，降阶梯治疗；nTreat（Updated2011byDDW）n类克长期和大样本人群安全性；1717RA304
9、2eACCENT I一项评价一项评价类克类克用于克罗恩病治疗的长期临床研究用于克罗恩病治疗的长期临床研究A Crohns Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long Term Treatment RegimenMAIN B1818ACCENT I研究设计和方法n多中心，随机，双盲试验n45个中心，分别位于北美、欧洲和以色列n试验持续时间1年n共同主要临床评价终点在:n30周病情缓解的患者n54周有临床反应者1919ACCENT I实验设计全部患者,n=573类克5mg/kg第2周有临床反应者,n=335(59%)单次给药
10、组3-剂量诱导组第2周第6周第54周(终点)安慰剂n=110评估5mg/kgn=11310mg/kg5mg/kgn=112第14周第22周输液第0周3-剂量诱导组CDAICDAI下降下降25%25%并且并且70702020ACCENT I051001.1 Hendricks 20临临床床缓缓解解率率 单次给药单次给药5mg/kg5mg/kg每每8 8周周10mg/kg10mg/kg每每8 8周周临床缓解定义：临床缓解定义：在在CDAICDAI中降低到中降低到150150以下以下第30周有临床缓解者第第2 2周有临床反应者周有临床反应者%2121第54周的临床缓解率ACCENT I患患者者百百分
11、分比比 单次给药单次给药5mg/kg5mg/kg每每8 8周周10mg/kg10mg/kg每每8 8周周临床缓解定义：临床缓解定义：在在CDAICDAI中降低到中降低到150150以下以下第第2 2周有临床反应者周有临床反应者2222使用类克以后，糖皮质激素剂量显著减少糖糖皮皮质质激激素素平平均均剂剂量量周周单次给药单次给药5mg/kg5mg/kg每每8 8周周10mg/kg10mg/kg每每8 8周周第第2 2周有临床反应者周有临床反应者ACCENT I2323第 30周治疗组的IBDQ保持良好水平ACCENT I051001.1 Hendricks 23IBIBDQDQ平平均均值值缓解缓解
12、=170=170单次给药单次给药5mg/kg5mg/kg每每8 8周周10mg/kg10mg/kg每每8 8周周周周输液输液第第2 2周有临床反应者周有临床反应者2424粘膜恢复: 第10周和第54周单次给药单次给药粘粘膜膜恢恢复复的的病病例例（）第第1010周周第第5454周周5mg/kg5mg/kg英夫利昔单抗英夫利昔单抗维持量维持量10mg/kg10mg/kg英夫利昔单抗英夫利昔单抗维持量维持量联合剂量组联合剂量组(5mg/kg(5mg/kg和和10mg/kg10mg/kg英夫利昔单抗维持量英夫利昔单抗维持量) )第第2 2周有临床反应者周有临床反应者ACCENT I单次给药组 粘膜情况
13、恶化 第第0 0周周 第第1010周周 第第5454周周ACCENT I2626 第第0 0周周 第第1010周周 第第5454周周类克治疗组 粘膜恢复良好 ACCENT I2727AccentI研究临床意义n对于中重度活动性克罗恩病人对于中重度活动性克罗恩病人, , 类克的单次给药治疗有类克的单次给药治疗有58%58%的病人有效的病人有效 CDAICDAI下降下降=25% =25% 且且=70=70n类类克克5mg/kg5mg/kg维维持持治治疗疗组组和和10mg/kg10mg/kg维维持持治治疗疗组组临临床床缓缓解解的的患患者者比比例例明明显显高高于单次给药组于单次给药组n类克维持治疗组患
14、者类克维持治疗组患者 可以减少直至完全停用激素可以减少直至完全停用激素n试验以后试验以后, ,类克被批准维持治疗控制克罗恩病类克被批准维持治疗控制克罗恩病 Targan S, et al. Targan S, et al. NEJMNEJM. 1997; 337:1029-35. 1997; 337:1029-35.2828类克治疗溃疡性结肠炎的经典研究nACT1&ACT2研究（ RutgeertsPetal.NEnglJMed.2005;353(23):2462-2476）:n类克适用于溃疡性结肠炎的诱导缓解nSUCCESS研究（2011，Lancet）n英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗
15、中重度溃疡性结肠炎英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：2929英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：SUCCESS研究ECCODublin IrelandFebruary 2011背景和目的n背景背景1.1.目前尚无研究比较以英夫利西单抗为基础的治疗策略目前尚无研究比较以英夫利西单抗为基础的治疗策略与单用硫唑嘌呤对中重度溃疡性结肠炎患者的效果与单用硫唑嘌呤对中重度溃疡性结肠炎患者的效果2.2.有关硫唑嘌呤在该类人群效果的数据有限有关硫唑嘌呤在该类人群效果的数据有限3.3.尚无研究比较英夫利西单抗单用与联合硫唑嘌呤治疗尚无研究比较英夫利西单抗单用与联合硫唑嘌
16、呤治疗效果效果n目的目的 评价激素治疗失败中重度评价激素治疗失败中重度UCUC患者的治疗策略患者的治疗策略研究设计n 研究方法研究方法1.1.1616周，双盲，对照试验周，双盲，对照试验2.2.239239例患者随机入组；例患者随机入组；231231例患者纳入主要效果分析例患者纳入主要效果分析* *3.3.第第8 8周单用硫唑嘌呤组无反应者（梅奥评分下降小于周单用硫唑嘌呤组无反应者（梅奥评分下降小于1 1分）在第分）在第8 8、1010、1414周分别给予英夫利西单抗周分别给予英夫利西单抗5mg/kg5mg/kgn治疗方案治疗方案1.1.硫唑嘌呤硫唑嘌呤2.5mg/kg+2.5mg/kg+安慰
17、剂（安慰剂（n=76n=76）2.2.英夫利西单抗英夫利西单抗5mg/kg+5mg/kg+安慰剂（安慰剂（n=77n=77）3.3.英夫利西单抗英夫利西单抗5mg/kg+5mg/kg+硫唑嘌呤硫唑嘌呤2.5mg/kg2.5mg/kg（n=78n=78）*6*6例患者不符合入选标准（无既往有效数据）；例患者不符合入选标准（无既往有效数据）；2 2例患者未接受研究治疗例患者未接受研究治疗患者人口学特征1.1.2121岁岁2.2.中重度活动性中重度活动性UCUC（总梅奥评分（总梅奥评分6-126-12分）分）3.3.内镜下提示溃疡性结肠炎内镜下提示溃疡性结肠炎4.4.激素治疗失败，无论合并或不合并激
18、素治疗失败，无论合并或不合并5-ASA5-ASA制剂制剂5.5.入组前停用激素或稳定用量至少入组前停用激素或稳定用量至少2 2周周6.6.未曾应用生物制剂或其他未曾应用生物制剂或其他TNFTNF抑制剂抑制剂7.7.未曾应用硫唑嘌呤未曾应用硫唑嘌呤/6-/6-巯基嘌呤或停用硫唑嘌呤巯基嘌呤或停用硫唑嘌呤3 3个月个月以上以上观察终点1.1.主要观察终点主要观察终点* * 第第1616周无激素维持缓解的患者比例周无激素维持缓解的患者比例 总梅奥评分总梅奥评分 2 2分，无激素使用，无单个亚组评分分，无激素使用，无单个亚组评分 大于大于1 1分分 2. 2. 次要观察终点次要观察终点 产生应答患者比
19、例产生应答患者比例 主要指标：主要指标： 8 8周：梅奥评分下降大于等于周：梅奥评分下降大于等于1 1分分 16 16周：总梅奥评分下降大于等于周：总梅奥评分下降大于等于3 3分或至少比基线期梅奥评分低分或至少比基线期梅奥评分低30%30% 次要指标：粘膜愈合，梅奥评分改变，次要指标：粘膜愈合，梅奥评分改变，IBDIBD问卷及问卷及SF-36SF-36量表量表 * * 设定设定8 8周治疗无反应，周治疗无反应，1616周之前脱落及梅奥评分缺失者均为周之前脱落及梅奥评分缺失者均为1616周主要观察终点治疗失败（无缓周主要观察终点治疗失败（无缓解）解）主要观察终点：第16周无激素缓解率N=76N=
20、77N=78次要观察终点：第16周临床应答率（主要指标）P=0.514N=76N=77N=78次要观察终点：第16周粘膜愈合（次要指标）P=0.028P=0.001P=0.295N=76N=77N=78前8周安全性评价不良事件硫唑嘌呤n=79英夫利西单抗n=78联合治疗n=80任何不良事件41(52)25(32)30(38)任何严重不良事件5(6)2(3)4(5)死亡000由于不良事件中止6(8)1(1)3(4)严重感染1(1)*00肝损害2(3)1(1)3(4)*肺炎后8周安全性评价不良事件硫唑嘌呤硫唑嘌呤转为联合治疗英夫利西单抗联合治疗任何不良事件11（26）7（35）22（30）21（2
21、9）任何严重不良事件01（5）5（7）0死亡0000由于不良事件中止1（2）3（15）5（7）4（6）严重感染01（5）*00肝损害001（1）3（4）*曲霉病 结论n英夫利西单抗联合硫唑嘌呤用于中重度溃疡性结英夫利西单抗联合硫唑嘌呤用于中重度溃疡性结肠炎患者无激素维持缓解比例显著高于单用硫唑肠炎患者无激素维持缓解比例显著高于单用硫唑嘌呤治疗嘌呤治疗n以英夫利西单抗为基础的治疗较单用硫唑嘌呤效以英夫利西单抗为基础的治疗较单用硫唑嘌呤效果更明显，包括患者临床应答、粘膜愈合情况果更明显，包括患者临床应答、粘膜愈合情况n三种治疗方案患者耐受良好，无新增不良事件发三种治疗方案患者耐受良好，无新增不良事
22、件发生生指南推荐n欧洲克罗恩病和结肠炎组织（欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）关于溃疡性结肠炎的（第）关于溃疡性结肠炎的（第二版诊疗指南）二版诊疗指南）激素依赖型UC患者宜给予硫唑嘌呤/巯基嘌呤治疗中度活动性激素抵抗型UC患者门诊即应给予抗-TNF抑制剂或他克莫司治疗，尽管结肠切除术或胃肠外激素给药也是可行的重度活动性UC的处理n激素静脉滴注后第三天评价治疗反应最客激素静脉滴注后第三天评价治疗反应最客观观n对于静脉滴注激素治疗缺乏反应的重度活对于静脉滴注激素治疗缺乏反应的重度活动性动性UC，应与患者协商包括结肠切除术在，应与患者协商包括结肠切除术在内的治疗选择内的治疗选择n二线治疗包括静脉给
23、予环孢素，英夫利西二线治疗包括静脉给予环孢素，英夫利西单抗或他克莫司单抗或他克莫司n对经对经4-7天抢救性治疗仍无效者，推荐行结天抢救性治疗仍无效者，推荐行结肠切除术肠切除术n专科中心可以考虑三线治疗措施专科中心可以考虑三线治疗措施商品名类克（Remicade）修美乐（Humira）益赛普（YSP）产品名称注射用英夫利西单抗阿达木单抗注射液注射用重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白适应症银屑病/类风湿关节炎/强直性脊柱炎/克罗恩病类风湿关节炎类风湿关节炎/强直性脊柱炎厂家/上市时间西安杨森，2007雅培，2010中信国健，2006规格100mg/瓶40mg/瓶12.5mg/瓶用法用量0、2、
24、6周各输注一次，之后每8周输注一次40mg皮下注射1次/2周12.5mg皮下注射4次/周价格单价6600/瓶7900/瓶480/瓶年治疗输注瓶数16瓶（第一年，8次）12瓶（后续维持，6次）26瓶208瓶年治疗费用105,600元/年（第一年）79,200元/年（后续维持）205,400元/年99,840元/年月治疗费用8,800元/月（第一年）6,600元/月（后续维持）17,116元/月8,320元/月类克类克在生物制剂中更为经济在生物制剂中更为经济小结nTNF-a与与IBD发病机制密切相关发病机制密切相关n类克是目前全球应用最广泛的类克是目前全球应用最广泛的TNF-a抑制剂抑制剂n全球多项研究证实类克在全球多项研究证实类克在IBD治疗方面的卓越疗效治疗方面的卓越疗效n类克在生物制剂中更为经济类克在生物制剂中更为经济Thank you for your attention.
