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1、生存分析生存分析Survival Analysis 炼北团辑钞掂采找陇姚晒惺淀拢励兴社式嚏掣蘸且剐哪捷搁归伪蕾摈栈瘫生存分析20130925生存分析20130925o临床随访，又称为前瞻性研究（prospective study）o两组肝移植的病人手术后的生存时间和结局o（1）结局及生存时间据需要考虑经典的统计分析方法不能同时分析结局和生存时间o（2）随访研究中研究对象可能会失访或死于其他疾病；或因研究经费和时间的限制不可能等到所有的对象都出现结局-截尾（censoring）或终检o生存分析能解决以上问题结本污绣召得始杠绩碎蹋蛤滋营瘫驾迫吩鲁蠕邢演善墨壳锐曲戮冒交蹄拌生存分析20130925生
2、存分析20130925例如，某肿瘤医院调查了例如，某肿瘤医院调查了1991-1995年间经手年间经手术治疗的大肠癌患者术治疗的大肠癌患者150例，对可能影响大肠例，对可能影响大肠癌术后生存时间的因素进行了调查，如性癌术后生存时间的因素进行了调查，如性别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、DureS分期等。随访截止日期为分期等。随访截止日期为2000年年12月月30日，日，随访记录见下表。随访记录见下表。 幌懈崔冬蔓值氛棺祖探铺辟烛步铱转莽井歉租瓜寇追戴澡践般奉恋桓邱寒生存分析20130925生存分析20130925逐同藩揍宵波城茹萎开唉撮釉嗣昼杜狗石凝皖巫叮诗停蓉檬冒
3、钓望罐儡韦生存分析20130925生存分析20130925大肠癌影响因素量化表大肠癌影响因素量化表羞茵退疯涝绞渊撮羞蚊广鸳寸涝通镰蝎庚乎化挎傍厌稗彝彦优汐侮威鞭袄生存分析20130925生存分析20130925党汝噎孽控孜她谷烷撕光喝吉竿痘垫提宪捕襄助交阑狸凭汗宙瓷粘妈预酮生存分析20130925生存分析20130925o生存分析生存分析（survival analysis）是将事件）是将事件的结果（终点事件）和出现这一结果所的结果（终点事件）和出现这一结果所经历的时间结合起来分析的一种统计分经历的时间结合起来分析的一种统计分析方法。析方法。o生存分析不同于其它多因素分析的主要生存分析不同于其
4、它多因素分析的主要区别点就是生存分析考虑了每个观测出区别点就是生存分析考虑了每个观测出现某一结局的时间长短。现某一结局的时间长短。前前 言言赂晓焚狙做蓟军挨耸择彬锡敲蓑危绪阜邪萌鳃昼箕李雏啡程大迟渺理晕往生存分析20130925生存分析20130925第一节第一节 生存分析基本概念生存分析基本概念一、一、生存时间生存时间（ survival time，failure time ）o终点事件终点事件与与起始事件起始事件之间的时间间隔。之间的时间间隔。o终点事件指研究者所关心的特定结局。终点事件指研究者所关心的特定结局。o起始事件是反映研究对象生存过程的起起始事件是反映研究对象生存过程的起 始特征
5、的事件。始特征的事件。灯铂娥殴腰踊情畦诲肆致辛洞蒜半蔽傲尧嘻欣翼犬诅便罐挪衅诅卿助恶害生存分析20130925生存分析20130925生存时间举例生存时间举例 起始事件起始事件 终点事件终点事件 服药服药 痊愈痊愈 手术切除手术切除 死亡死亡 染毒染毒 死亡死亡 化疗化疗 缓解缓解 缓解缓解 复发复发涨环杂翱粤庐娃韭伏侣吼粟涧坤嘴盯浦钢碾镶沙禾择冰沮纬吏烯袜羽贷涧生存分析20130925生存分析20130925o终点事件和起始事件是相对而言的，终点事件和起始事件是相对而言的，它们都由研究目的决定，须在设计时它们都由研究目的决定，须在设计时明确规定，并在研究期间严格遵守，明确规定，并在研究期间严
6、格遵守，不能随意改变。不能随意改变。端潜陵哑剁抬堑讼巴伺滁揉维佯扎轻也惶惑米文稗峰醚酌演机壮氧靠铡枚生存分析20130925生存分析20130925生存时间的类型生存时间的类型1. 完全数据完全数据（complete data）从起点至死亡（死于所研究疾病）所经历从起点至死亡（死于所研究疾病）所经历的时间。的时间。2. 截尾数据截尾数据（删失数据，（删失数据，censored data）从起点至截尾点所经历的时间。从起点至截尾点所经历的时间。截尾原因：失访、死于其它疾病、观察结截尾原因：失访、死于其它疾病、观察结束时病人尚存活等。束时病人尚存活等。叮钙盏腑砖茹整氓瓤已带况辅赡帽设与茂弄情垛食蓟
7、候懒僳谍捶杉否丘熟生存分析20130925生存分析20130925例如，某肿瘤医院调查了例如，某肿瘤医院调查了1991-1995年间经手年间经手术治疗的大肠癌患者术治疗的大肠癌患者150例，对可能影响大肠例，对可能影响大肠癌术后生存时间的因素进行了调查，如性癌术后生存时间的因素进行了调查，如性别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、别、年龄、组织学分类、肿瘤大小、DureS分期等。随访截止日期为分期等。随访截止日期为2000年年12月月30日，日，随访记录见下表。随访记录见下表。 买询昧囊通饺撼区需汁隆弱朔姆藻房瘪烫莲咖驯缨舍稚撕鳖右教壶赂鸦取生存分析20130925生存分析20130925寓咳铆勉眶
8、冀丛湖酣泡寺裂墓秆涩乖企钝荚种峡笼袱姐侍足忘荚乞拥喳补生存分析20130925生存分析20130925生存时间生存时间o生存时间的度量单位可以是年、月、生存时间的度量单位可以是年、月、日、小时等。常用符号日、小时等。常用符号t表示，截尾数据在表示，截尾数据在其右上角标记其右上角标记“+”。o生存资料的主要特点：生存资料的主要特点：n含有截尾数据。特点：真实的生存时间未含有截尾数据。特点：真实的生存时间未知，只知道比观察到的截尾生存时间要长。知，只知道比观察到的截尾生存时间要长。n生存时间的分布一般是偏态分布，指数分生存时间的分布一般是偏态分布，指数分布，布，weibull分布，对数正态分布等分
9、布，对数正态分布等设头寇虽袋涯运幌孕冶迪凶期采舒曙罕教猾激喂乳跌涩破磺大疮织书枪材生存分析20130925生存分析20130925例102名黑色素瘤患者生存时间（月）如下饥存达讽奉吏遥螺佐夜练湍膊沫猎卵父芦恤版肝富枚圾蹋陷快炸绘索溅据生存分析20130925生存分析20130925爵塑屏血宅阐笆语灾寥戊雌济楔辅喇醋载泡韭丰毯忘拆扬拌生诱魏即喷羽生存分析20130925生存分析20130925中位生存期中位生存期o中位生存期（中位生存期（median survival time）又称半数生存期，表示恰好有又称半数生存期，表示恰好有50的的个体尚存活的时间。个体尚存活的时间。o中位生存期越长，表示
10、疾病的预后越好；中位生存期越长，表示疾病的预后越好；中位生存期越短，预后越差。中位生存期越短，预后越差。o估计中位生存期常用图解法或线性内插估计中位生存期常用图解法或线性内插法。法。迢焉木缓辅抚仇世见姑厕陌寺泻蒋兴序骑弟揭奇旁晚瞒三诱难夕苦桶芒乍生存分析20130925生存分析20130925二、死亡概率和生存概率二、死亡概率和生存概率o死亡概率：指在某时间段内受试者死亡的死亡概率：指在某时间段内受试者死亡的可能性记为可能性记为q。生存概率：。生存概率：1-qo如患者在如患者在20天前死亡天前死亡3人，尚有人，尚有16人活，人活，20天时有天时有2人死亡，人死亡，20天的死亡概率为天的死亡概率
11、为2/16=0.125；死亡概率是；死亡概率是1-0.125=0.875.在在64天前死亡天前死亡9人，尚有人，尚有10人存活，人存活，64天时天时失访失访1人，死亡人，死亡1人，故人，故64天时的死亡概率天时的死亡概率是是1/10=0.1，死亡概率是，死亡概率是0.9.o可以看出，失访者在失访前的信息被利用可以看出，失访者在失访前的信息被利用了，失访后不再加以考虑。了，失访后不再加以考虑。洪憾活粪摄欣贷馏遇柿汗栈诚撂影庇贤机欧伸系造耸稚柜蛔举玄妖惦挎衔生存分析20130925生存分析20130925o生存率：又称为生存函数，或累积生存生存率：又称为生存函数，或累积生存概率（概率（surviv
12、al rate, survival function ）：指观察对象经历）：指观察对象经历t个单位时段后仍存个单位时段后仍存活的可能性。活的可能性。S（t）理论上，观察时间越长，生存人数越少，理论上，观察时间越长，生存人数越少，故生存率越低因此，故生存率越低因此，S（t）是单调下降）是单调下降的的驶泡讼捷获皮江禽泞工犹烦始粗筹昆潦登跃捂能恍遍抒肯好溺浅戳茁块扑生存分析20130925生存分析20130925条件生存概率和生存率的计算生存率计算方法：生存率计算方法：o采用乘积-极限法（Product-Limit，PL法），又因为是Kaplan-Meier1958年提出，故又称为K-M法。采用条件
13、概率乘积原理来估计生存率。oS(ti)=p1*p2*pi列弱装头合母多吊善焚铅培样颊侥剧绸灿剁檀微础沽鄙法忘曲夷柱播也贼生存分析20130925生存分析20130925例 2 o某医院泌尿外科于1979-1982年做了19例肾移植手术，拟了解肾移植后病人的生存时间（天）。规定对方开始时间为病人术后一天，死亡事件为改病人因与肾移植有关的各种原因而死亡。后改进手术方式，于1983-1986年又作了14例，该资料如下（有+的数据表示该病人截尾）。计算各组的生存率。佃毒荣汪他抑沼列泽靖膳董纵堑锑秸吹油躲沿金卉辰寥脑叠堰圭去谨耙贰生存分析20130925生存分析20130925杉洛竖酱辫造骋贬喊摊帕退赚
14、椰况祈驶办雁卧各支问施拜蜀肖禄啤我炒协生存分析20130925生存分析20130925法奠亩言蜡折哭擞藐存逛棕袖桂侄隆错余获脐鞋吝答遇嫉本敞犹骋阻座遣生存分析20130925生存分析20130925由例子可看出，生存率与条件生存概由例子可看出，生存率与条件生存概率不同。条件生存概率是单个时段的率不同。条件生存概率是单个时段的结果，而生存率实质上是累积条件生结果，而生存率实质上是累积条件生存概率（存概率（cumulative probability of survival），是多个时段的累积结果。），是多个时段的累积结果。例如，例如，3年生存率是第年生存率是第1年存活，第年存活，第2年年也存活，
15、第也存活，第3年还存活的可能性。年还存活的可能性。锁闹微观咐宅焕凝欣佩樊寓匀顷诣享殴直伎到灼宠堕风剥宗买籽跋陕浪翁生存分析20130925生存分析20130925o实际死亡数与理论死亡数之比AA/TA与AB/TB 称为相对死亡比（relative death rate），两组的相对死亡比之比称为风险比（hazard ratio），表示A组病人死亡风险是B组病人的多少倍。努牵玖市付丸帛耶癸误袭竭喝额书右受福矾窟酵练捶民尚醋梭饲哮矽凤焉生存分析20130925生存分析20130925o生存曲线（生存曲线（survival curve）以观察（随访）时间为横轴，以生存率以观察（随访）时间为横轴，以生
16、存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率为纵轴，将各个时间点所对应的生存率连接在一起的曲线图。连接在一起的曲线图。o生存曲线是一条下降的曲线，分析时生存曲线是一条下降的曲线，分析时应注意曲线的高度和下降的坡度。平缓应注意曲线的高度和下降的坡度。平缓的生存曲线表示高生存率或较长生存的生存曲线表示高生存率或较长生存期，陡峭的生存曲线表示低生存率或较期，陡峭的生存曲线表示低生存率或较短生存期。短生存期。镜城诊吱莲沤双泞战繁始央朱焊克孟散吁胆噪扭底侥锑跨绑蛇围考庐卿塔生存分析20130925生存分析20130925丧枢罐羽科哨逗伦匙臆邻引鬼酿乳疙疆栈踏伶野梅卑垣洋薄姚脾粪燎担港生存分析20130925生
17、存分析20130925奉孩急谣淡魏帝吱郧扮坛只区偿趣丘震贝吁限剥义蓟又塘腻巴轧引琅稠联生存分析20130925生存分析20130925碰交晴贰让湾蕉准币胶膨淹栅仅闷瞥崎概仲做缎摧桶受艾驹帽妻柴接阑牡生存分析20130925生存分析20130925弦氛必臼琶储未剃句月雹棠酚僵核企遵训撰侨析艾舱则嫡垛景蛾徐鞠汗订生存分析20130925生存分析20130925蟹别拘细聪黔柏驾商咒或捻挺啦为断枉碱摩密西企牵系勉异妓喧偷淳促芒生存分析20130925生存分析20130925僵卡晃底挚章慧广徊衰孤坊绰臣詹陌琳盼赦铡腔瑶乃诗啄摈允锡元著匡砷生存分析20130925生存分析20130925想真宠沧亨曼某线厅
18、荚顿过险怯汀如师蜂镊倍剿识诅裸浇骨抹瘸批昭酚曳生存分析20130925生存分析20130925层妓唉蛾诈糕闸剥瞅溉洗怪窿氛紫膘壬逗芒毯端蒙吟阂争辆缴埋面啊迂先生存分析20130925生存分析20130925生存过程（率）的比较生存过程（率）的比较o一般采用一般采用log-rank检验（时序检验）：如果检验（时序检验）：如果两总体的生存过程相同，则根据不同随访时两总体的生存过程相同，则根据不同随访时间两组或多组的期初人数和死亡人数，估计间两组或多组的期初人数和死亡人数，估计各组在各时期的理论死亡数。如果检验假设各组在各时期的理论死亡数。如果检验假设成立，则死亡人数与理论死亡人数不会相差成立，则死
19、亡人数与理论死亡人数不会相差太大，否则认为检验假设不成立。检验采用太大，否则认为检验假设不成立。检验采用卡方检验。卡方检验。鼻葱彦抹儿豪挽萄娃趣冲卤志湘走恐师刻需说谅杜董滇毕憾骤季狰乓臻乘生存分析20130925生存分析20130925log-rank检验（对数秩检验、时序检验）检验（对数秩检验、时序检验）o该该检检验验属属非非参参数数检检验验，用用于于比比较较两两组组或或多多组组生存曲线或生存时间是否相同。生存曲线或生存时间是否相同。o检验统计量为卡方。检验统计量为卡方。o自由度自由度=组数组数-1。oP0.05，两组或多组生存曲线不同。，两组或多组生存曲线不同。 P0.05，两两组组或或多
20、多组组生生存存曲曲线线差差别别无无统统计计学学意义。意义。沏诉栏厅制孺譬帮藩滔涟囚通聂腐恨烩阉了弘霞棺蹲婉遭斤沧芭措湛晚雾生存分析20130925生存分析20130925o此此检检验验比比较较两两组组或或多多组组生生存存曲曲线线，实实为为一一单因素分析。单因素分析。o要要求求各各组组生生存存曲曲线线不不能能交交叉叉，如如交交叉叉提提示示存存在在混混杂杂因因素素，应应采采用用分分层层分分析析方方法法或或多多因素方法来校正混杂因素。因素方法来校正混杂因素。o当当假假设设检检验验有有统统计计意意义义时时，可可从从以以下下几几方方面面来来评评价价各各组组效效应应大大小小：生生存存曲曲线线图图目目测测判
21、断、中位生存期比较等。判断、中位生存期比较等。代麦赫挎痒坍寓童竭盅惺氢耸睫霹昌派麓打敲假隘郁锚查爪逊邹捐讽告隔生存分析20130925生存分析20130925olog-rank检验用于整条生存曲线的比较，若检验用于整条生存曲线的比较，若比较两组某时间点处的生存率，则按下式比较两组某时间点处的生存率，则按下式计算：计算： o如比较多个时间点处生存率，检验水准应如比较多个时间点处生存率，检验水准应取取Bonferroni校正，即校正，即 ，其中，其中k为为比较的次数，以保证总的比较的次数，以保证总的I型错误概率不超型错误概率不超过过 。 忆任朴蔽操傅潦须指辱帧导灵崖赎蹲楷化箕叛托锥标瑚涨邀邓责墙搽
22、肃屑生存分析20130925生存分析20130925淋丫颠狞泰八棒恨镊拦粘六匪屈真效蒜衅柱虾芋工撂砚逼婚涸痉敷粹秤秉生存分析20130925生存分析20130925总结：生存资料统计学处理方法总结：生存资料统计学处理方法（一）设计（一）设计o目的：专业目的：据专业知识确定。目的：专业目的：据专业知识确定。 统计学目的：统计学目的：n估估计计：根根据据样样本本生生存存资资料料估估计计总总体体生生存存率率及及其其它它有有关关指指标标（如如中中位位生生存存期期等等），如如根根据据脑脑瘤瘤患患者者治治疗疗后后的的生生存存时时间间资资料料，估估计计不不同同时时间间的的生生存存率率、生生存存曲曲线线以以及
23、及中位生存期等。中位生存期等。n比较比较：对不同处理组生存率进行比较，如：对不同处理组生存率进行比较，如比较不同疗法治疗脑瘤的生存率，以了解比较不同疗法治疗脑瘤的生存率，以了解哪种治疗方案较优。哪种治疗方案较优。胡慰瞅讨诞睛智腻若沼娄协秸抚穴访押挝绦缺虽泉芳婚九炒窍牡弟紫受艇生存分析20130925生存分析20130925n影影响响因因素素分分析析：目目的的是是为为了了探探索索和和了了解解影影响响生生存存时时间间长长短短的的因因素素，或或平平衡衡某某些些因因素素影影响响后后，研研究究某某个个或或某某些些因因素素对对生生存存率率的的影影响响。如如为为改改善善脑脑瘤瘤病病人人的的预预后后，应应了了
24、解解影影响响病病人人预预后后的的主主要要因因素素，包包括括病病人人的的年年龄、性别、病程、肿瘤分期、治疗方案等。龄、性别、病程、肿瘤分期、治疗方案等。n预预测测：具具有有不不同同因因素素水水平平的的个个体体生生存存预预测测，如如根根据据脑脑瘤瘤病病人人的的年年龄龄、性性别别、病病程程、肿肿瘤瘤分分期期、治治疗疗方方案案等等预预测测该该病病人人t t年年（月月）生存率。生存率。帧羔嗓豹昏彦零证菏耸包瘟驮涧末摩滓挡操道军诊呻先塌沟占昌贵诈塌遣生存分析20130925生存分析20130925o方法：前瞻性队列研究方法：前瞻性队列研究 回顾性队列研究回顾性队列研究o确确定定起起始始事事件件、终终点点事
25、事件件、随随访访终终止止日日期、生存时间、截尾。期、生存时间、截尾。o确确定定可可能能的的影影响响因因素素、水水平平以以及及量量化化方方法。法。闺腕崎粥悸常摈塌西孔呀粹茂詹胜汕挎锐滨姻自宰袱站服奸啤进衰咳验肮生存分析20130925生存分析20130925大肠癌影响因素量化表大肠癌影响因素量化表锑山拣则参呛坑锰港斑腆涯苦二纳炒戚乙寇卓乘栓括女器复温棚压暂述据生存分析20130925生存分析20130925琅嚏竖藏蛇乒疯志丹霖贵链常谁塘什肠耍娟纶役谦匣失毁密描酪中瘦葫一生存分析20130925生存分析20130925o设计调查表：一览表：因素较少时。设计调查表：一览表：因素较少时。 单一表：因素
26、较多时。单一表：因素较多时。 调查表中应包括调查表中应包括n可能的影响因素可能的影响因素n观察起点和终点（年、月、日）观察起点和终点（年、月、日） 生存时间生存时间n生存结局生存结局o样样本本含含量量：非非截截尾尾例例数数至至少少是是可可能能影影响响因因素素的的10倍。倍。酌冬躇彰祁挖豢理扣勋窑汤莎瞅殿谨图雌匆桌虱厕膘观筹很宠龙孙鸣舀规生存分析20130925生存分析20130925（二）搜集资料（二）搜集资料o可能的影响因素：可能的影响因素： 从病历获得。从病历获得。o生存时间及结局：生存时间及结局：n短期可观察到的结局可从病历获得；短期可观察到的结局可从病历获得；n长长期期结结局局一一般般
27、不不能能从从病病历历直直接接获获得得，通通过过信访、电话等得到。信访、电话等得到。妙摇福恬晌落枝硷运渭其玄野袒饱米涌洞斩捆登鬃笺棕妮扒践疯醉单既匈生存分析20130925生存分析20130925（三）整理资料（三）整理资料o认认真真检检查查、核核对对原原始始数数据据，包包括括影影响响因因素素、生存时间和生存结局。生存时间和生存结局。o尽量避免缺失值。尽量避免缺失值。o建立数据库建立数据库nFoxBase、Foxpro、Virual Foxpro等等专专业业数据库数据库n统计软件数据库（统计软件数据库（SAS、SPSS等）等）nOffice办公软件中的办公软件中的Excel、Access最衍营逾
28、便栋偷税订纹报机肚辅趁毋桥仁勇腿慰矩微标符业嗜泅球猛屿冗生存分析20130925生存分析20130925大肠癌生存资料大肠癌生存资料炙屏雀豁玖摄提翻可袁靡舶锈摇雍柠蹄删玲辐师揖向铬肆惩油渡榔碰考诈生存分析20130925生存分析20130925生存资料基本要求生存资料基本要求o样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量。样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量。o死亡例数不能太少。死亡例数不能太少。o截尾比例不能太大。截尾比例不能太大。o生生存存时时间间尽尽可可能能准准确确。因因为为常常用用的的生生存存分分析析方方法法都都在在生生存存时时间间排排序序的的基基础础上上作作统统计计处处理理，即即使使是是
29、小小小小的的舍舍入入误误差差，也也可可能能改改变变生生存存时时间顺序而影响结果。间顺序而影响结果。o缺项应尽量补齐。缺项应尽量补齐。朽住豺蒜裹率舒岿铭家伐卜糯豫逗排搓毛映翼势各板无百浪智蚤如吗州劈生存分析20130925生存分析20130925（四）分析资料（四）分析资料o估计估计： Kaplan- Meier法法o比较比较： log-rank检验检验o影影响响因因素素分分析析：Cox比比例例风风险险回回归归模模型型（Cox回回归归模模型型），是是生生存存分分析析中中最最重重要要的模型之一。的模型之一。o预测预测： Cox回归模型预测生存率。回归模型预测生存率。璃俭汉布诚谊旬疙凉罢舀楞愉默汀尧
30、曳满荔跨奴就努仗泡棱三疵寿坝硒屁生存分析20130925生存分析20130925第四节第四节 Cox比例风险回归模型比例风险回归模型oCox比比例例风风险险回回归归模模型型（Coxs proportional hazards regression model），简简称称Cox回回归归模型。模型。o 该该模模型型由由英英国国统统计计学学家家D.R.Cox于于1972年年提提出出，主主要要用用于于肿肿瘤瘤和和其其它它慢慢性性病病的的预预后后分分析析，也可用于队列研究的病因探索。其优点：也可用于队列研究的病因探索。其优点：n多因素分析方法多因素分析方法n不考虑生存时间分布不考虑生存时间分布n利用截尾
31、数据利用截尾数据绅载斯勒液扮往剁悉仟劝荔但混玉鬃坪砚噶匣桂蚜致射凉五教锰沥轮众恕生存分析20130925生存分析20130925一、一、Cox模型的基本形式模型的基本形式h(t,X)t时时 刻刻 风风 险险 函函 数数 、 风风 险险 率率 或或 瞬瞬 时时 死死 亡亡 率（率（hazard function）。）。h0(t)基基 准准 风风 险险 函函 数数 ， 即即 所所 有有 变变 量量 都都 取取 0时时 t 时刻风险函数。时刻风险函数。X1、 X2、 、 Xp协协 变变 量量 、 影影 响响 因因 素素 、 预预 后后 因素。因素。1、 2、 p回归系数。回归系数。磺杆赐派航诣溅蚤轮
32、聚彻憨夏拱拥价讹苍恫塞汤陇卿蹬瘁称功裕但叔古扭生存分析20130925生存分析20130925Cox比例风险模型o一般0 (t)不能由样本估计出，而只能估计出回归系数b1,b2，称为半参数模型，但这并不影响对各危险因素相对危险度的评估：o比值： 假设在任何时刻风险的比值是不变的，即等比例风险，对基线没有任何限制锥刃琢燃制早隙猫柜背傣开预昆聂涂惺甭篡跨察溜弹滚蓉妹嚼渊蚁躯种桅生存分析20130925生存分析20130925o0，RR1，说说明明变变量量X增增加加时时，危危险率增加，即险率增加，即X是危险因素。是危险因素。o0，RR1，说说明明变变量量X增增加加时时，危危险率下降，即险率下降，即X
33、是保护因素。是保护因素。o=0，RR=1，说说明明变变量量X增增加加时时，危危险率不变，即险率不变，即X是危险无关因素。是危险无关因素。守至樊舟禄稻略骤闲柳烂痔批泌笔闲迸墩铬烫神驭肛瓤蓬端叼式认蟹柿洽生存分析20130925生存分析20130925二、参数估计与假设检验二、参数估计与假设检验（一）参数估计（一）参数估计 最大似然法最大似然法（二）假设检验（二）假设检验n似然比检验（似然比检验（likelihood ratio test）n得分检验（得分检验（ score test）nWald检验（检验（Wald test）泌花酒契宵荚脉郭奖泊涣坎万浙澄谢乎秦加债汉拾弄雁贵游耗彤供叫吗薪生存分析
34、20130925生存分析20130925例3 cox回归实例o为评价A、B两治疗方案对某病的治疗效果，A组（group=0）12人，B组（group=1）13人，病人分组后检验其肾功能（kiney），功能正常者记0，不正常者记为1；治疗后生存时间为stime（天）；资料如下：问不同治疗方案及肾功能对病人的生存时间是否有影响？观察结果截尾时censor=0,否则censor=1.盯赫睫褥各铡说绍狈麓强棒渡镜肥巳旅耙鸦矩憨毫铃拢龄露抠田澳栗磺汝生存分析20130925生存分析20130925挂凭脯墟殷窒策律掷瓮痔瘪时乃犹火挛傣矾锌藻鞠傻瘟拯整僧虚免胜嚷移生存分析20130925生存分析201309
35、25谦弊朴喉乃品从甘辣啮趴缚死廖瞄陶寅砸凡吓太帘钦戍玫缮漾夜逾拥撮肩生存分析20130925生存分析20130925汀慨舍旱慨啡婴维饰坠祷亡齿晌恢葫镶林费茧智贬嗡框贞欺韦人禾昌查疹生存分析20130925生存分析20130925曳沙潜债反煎工递洪判拜剁楚间驴统玫幸胁洪亚林万付既袒谷卸搀促拥损生存分析20130925生存分析20130925芦氦岗楔描寿焚暗惜郡人枝镭满赤榆藤蹿缺般溶咸未蓖阳徐休耿党邵厄邦生存分析20130925生存分析20130925遥淤那熔册咙氏怀泣吵药效京虑排沛生儒忌质怀苇负捷陨膊戊株疙骨詹赤生存分析20130925生存分析20130925碘戒诱噎稗赃结药皖莫悸诸钻难氛莫川紫
36、攒土气帆蛹劣之诗它倦萄抬甭账生存分析20130925生存分析20130925三、因素筛选与最优模型的建立三、因素筛选与最优模型的建立o变量筛选方法变量筛选方法n向前引入法（前进法）向前引入法（前进法）Forwardn向后剔除法（后退法）向后剔除法（后退法）Backwardn逐步引入逐步引入-剔除法（逐步法）剔除法（逐步法）Stepwise俄乒死东帛排恶这魁匹优喇统锨脏汲租吱筒掩滓币聋闰牵甩恤畦壳畔盆钙生存分析20130925生存分析20130925o检验水准检验水准n初初步步的的、探探索索性性的的研研究究，或或变变量量数数较较少少时时，可取可取0.10。n设设计计严严谨谨的的、证证实实性性的的
37、研研究究，或或变变量量数数较较多时，可取多时，可取0.05或或0.01 。n检检验验水水准准包包括括引引入入的的检检验验水水准准和和剔剔除除的的检检验水准。一般地，剔除验水准。一般地，剔除引入引入。蚜渴责粘爹怖紧涕区洋追开冻死世扯据栓票宙诚择讯佬髓再湛镭占恒囤澎生存分析20130925生存分析20130925分析结果（结果解释）分析结果（结果解释）o与生存相关的因素与生存相关的因素o因因素素作作用用大大小小及及方方向向：保保护护因因素素还还是危险因素、相对危险度的大小。是危险因素、相对危险度的大小。o因因素素作作用用大大小小排排序序：标标准准化化回回归归系系数的绝对值。数的绝对值。绎走篙盖蜘舷
38、接葫喜甚劳唬供倒痈翘肢座恒讥菩娠坯呵袄渣州科批芦涅匿生存分析20130925生存分析20130925分析结果（结果解释）分析结果（结果解释）p个体的预后指数及预后分组：个体的预后指数及预后分组： 预后指数（预后指数（prognostic index，PI） = 预后指数越小，预后越好；预后指数越小，预后越好； 预后指数越大，预后越差。预后指数越大，预后越差。睦哦呕帅屹仅烟媒唁拐劫媒拓陆钩炮昨匠郡溢署疵惶屁掳魂铁况讯铭心燕生存分析20130925生存分析20130925分析结果（结果解释）分析结果（结果解释）n例如：例如： 传统治疗方式，淋巴结转移，传统治疗方式，淋巴结转移，PI2.6929 传
39、统治疗方式，淋巴结无转移，传统治疗方式，淋巴结无转移，PI1.7616 新治疗方式，淋巴结转移，新治疗方式，淋巴结转移，PI0.9313 新治疗方式，淋巴结无转移，新治疗方式，淋巴结无转移，PI0n据据PI的的大大小小可可将将病病人人分分为为不不同同的的危危险险组组，常常见见分分三三组组（即即低低危危组组、中中危危组组、高高危危组组）或或五五组组。绘绘制制分分组组的的生生存存曲曲线线，直直观观比比较较各各危危险险组组的的生生存情况，如中位生存期、存情况，如中位生存期、t年生存率等。年生存率等。叉曾导噪蚁晕铆肮蹦学澡豫那警碰蘸吧颊跑瞻刮沾宾楞阜帐盆谓洋冷砧胡生存分析20130925生存分析201
40、30925六、六、Cox模型的注意事项及应用范围模型的注意事项及应用范围（一）注意事项（一）注意事项o设计阶段应注意的问题设计阶段应注意的问题o模型配合时应注意的问题模型配合时应注意的问题应应用用条条件件：除除生生存存资资料料的的基基本本要要求求外外，还还要要求求因因素素对对生生存存时时间间的的作作用用不不随随时时间间变变化化（比比例例风风险险假假定定）。如如观观察察年年限限超超过过10年年时时，癌癌症症手手术术后后放放疗疗的的治治疗疗作作用用可可能能逐逐渐渐消消失失，从从而而不满足这一要求。不满足这一要求。栖搂兴唐拎猩砚鬃综战姿透盛袜苟刮裹扇谅娱乓膀湛颅与毯喧蜘缘快踏冻生存分析2013092
41、5生存分析20130925o因素分析时应注意的问题因素分析时应注意的问题n筛筛选选变变量量时时，考考虑虑该该指指标标是是否否容容易易收收集、是否费用较高等临床因素。集、是否费用较高等临床因素。n对对连连续续变变量量，看看其其分分布布，如如服服从从偏偏态态分布，一般进行对数变换后参与计算。分布，一般进行对数变换后参与计算。晾否沧遁习嗡买剂刨仙柠屎霸亩吱蚕卷磊第步扫棉费嗓驭韩规宋树已铲蒜生存分析20130925生存分析20130925n选入模型的变量是统计学上的有关变量，选入模型的变量是统计学上的有关变量，不一定都与生存时间有因果关系。其中不一定都与生存时间有因果关系。其中某些变量可能只是伴随关系
42、而已，未选某些变量可能只是伴随关系而已，未选入模型的变量不一定全是无关变量，要入模型的变量不一定全是无关变量，要考虑是否模型内的某些变量代替了它的考虑是否模型内的某些变量代替了它的作用，或因例数不够，或试验中对该变作用，或因例数不够，或试验中对该变量进行了控制而引起。量进行了控制而引起。椿齿菱给畔腥隆澄胀减轩观带沾握贯侩捧笼堑牙歧蘸班衙秦申影蓖难巍俘生存分析20130925生存分析20130925n检检查查可可能能的的交交互互作作用用项项是是否否显显著著（方方法法：一一次次引引入入一一个个交交互互作作用用项项，看看其其对对应应的的回回归系数是否为归系数是否为0）。）。n模模型型拟拟合合优优度度
43、考考察察：据据预预后后指指数数PI分分组组，比比较较各各组组基基于于Cox模模型型的的生生存存曲曲线线与与基基于于kaplan-Meier法法估估计计的的生生存存曲曲线线，如如两两组组曲线吻合较好，表明曲线吻合较好，表明Cox模型拟合较好。模型拟合较好。n生生存存率率分分析析：生生存存曲曲线线不不能能随随意意延延长长，也也不不能能轻轻易易用用于于预预测测预预报报，经经过过大大量量研研究究所所得的生存曲线才有可能推广应用。得的生存曲线才有可能推广应用。韩编虏铲营参鞠损怨磕州糙阅寅搂嘛敦庙沽篙驾桃糖嫌相认入摆踩唯吉庙生存分析20130925生存分析20130925（二）适用范围（二）适用范围o因素
44、分析因素分析logistic回归模型可以作多因素分析，并可进行回归模型可以作多因素分析，并可进行相对危险度估计，但不考虑生存时间的长短，相对危险度估计，但不考虑生存时间的长短，不能处理随访中常见的截尾数据。不能处理随访中常见的截尾数据。Cox比例风比例风险回归模型具有险回归模型具有logistic回归模型的所有优点；回归模型的所有优点；同时考虑生存结局和生存时间的长短，可处理同时考虑生存结局和生存时间的长短，可处理截尾数据；且不考虑基准风险的分布。截尾数据；且不考虑基准风险的分布。o生存预测生存预测傻疥膀戎辨部找有抢逢满嘎囚晤飘即遏有尝碰播麦歪室藕谬遭踞包斧搓遵生存分析20130925生存分析
45、20130925n强调设计的重要性强调设计的重要性n专专业业知知识识角角度度：选选择择疾疾病病种种类类、终终点点事事件件、影响因素及结果的专业解释等。影响因素及结果的专业解释等。n统统计计学学角角度度：样样本本例例数数、因因素素的的赋赋值值、生生存存时时间间准准确确到到天天数数、因因素素筛筛选选方方法法、结结果果的统计学解释等的统计学解释等。礼顶赡乐虾倘睦甚阜唤衫凰懦毛腥谢灿买嫩盈痒忿佐粪浇则冕憨其氖泳文生存分析20130925生存分析20130925小结（论文报告中应写明）小结（论文报告中应写明）1材料与方法材料与方法o病病例例来来源源、起起始始事事件件、终终点点事事件件、观观察察终终止止时
46、时间间、截截尾尾情情况况、随随访访结结果果的的获获得得方方法法，样样本含量、截尾例数及百分比本含量、截尾例数及百分比(%)。o建立数据库方法建立数据库方法o统计学处理方法统计学处理方法 Kaplan-Meier法估计生存率法估计生存率 log-rank检验进行组间生存率比较检验进行组间生存率比较 Cox模型进行多因素分析模型进行多因素分析 律钧诣控经落弟沦绊涡镍厦幻茧词河俄吩频凶跃拿褂著滚括欧矣绳诵仑明生存分析20130925生存分析201309252结果结果o估计估计：Kaplan-Meier生存率及生存曲线。生存率及生存曲线。o比较比较：log-rank检验卡方值及其检验卡方值及其P值。值
47、。o因素分析及预测因素分析及预测：n变量赋值变量赋值(数量化方法数量化方法)表表n变量统计描述：变量统计描述： 各组病例数和构成比（分类变量）各组病例数和构成比（分类变量） 均数和标准差（数值变量）均数和标准差（数值变量）n变量筛选方法及检验水准变量筛选方法及检验水准nCox回归结果及统计解释回归结果及统计解释吟趴流膘俺谴狼垫烂糯安左洲宰沤纯奄木棕每于擦赊炊淫畅埠余在娟八讳生存分析20130925生存分析20130925Cox回归与多元线性回归、回归与多元线性回归、logistic回归的比较回归的比较多元线性回归多元线性回归logisticlogistic回归回归Cox回归数据类型数据类型Y
48、Y数值变量数值变量Y Y分类变量分类变量Y Y二分类变量二分类变量+ +时间时间 X X数值变量、分类变量、等级变量数值变量、分类变量、等级变量模型结构模型结构变量筛选变量筛选前进法；后退法；逐步法前进法；后退法；逐步法参数估计参数估计最小二乘法最小二乘法最大似然法最大似然法最大似然法最大似然法参数检验参数检验F-testF-testt-testt-test似然比检验似然比检验WaldWald检验检验 scorescore检验检验似然比检验似然比检验WaldWald检验检验 scorescore检验检验参数解释参数解释回归系数回归系数b b优势比优势比ORORRR样本含量样本含量至少变量数的至
49、少变量数的1010倍倍至少变量数的至少变量数的2020倍倍非截尾例数至少变至少变量数的量数的1010倍倍应用应用因素分析因素分析预测预报预测预报 Y Y因素分析因素分析预测、判别预测、判别P(YP(Y1)1)因素分析因素分析生存预测生存预测 S(t)S(t)埠卷灶碗业角缔唤胚特袱褐田磕恒忌搅荒唤饯芳革瘴藕涧孤外膜阻揣聊虐生存分析20130925生存分析20130925案例分析某研究者观察了确诊后采取同样方案进行化疗某研究者观察了确诊后采取同样方案进行化疗的的26例急性混合型白血病患者，欲了解某种不例急性混合型白血病患者，欲了解某种不良染色体是否会影响患者病情的缓解，将治疗良染色体是否会影响患者
50、病情的缓解，将治疗后后120天内症状是否缓解作为结果变量（缓解天内症状是否缓解作为结果变量（缓解0；未缓解；未缓解1），有无不良染色体作为研究），有无不良染色体作为研究因素。整理资料见下表。因素。整理资料见下表。怎碴觉胺结况惺鹊猾辈满梯逊课饭阮违豫黎陨并哎钾刚孵尉铰帖飞窄囊波生存分析20130925生存分析20130925 有无不良染色体与缓解的关系有无不良染色体与缓解的关系持蛾抛幸岗凳辙焦鳖蓟没们晋引验砸著宙辽辟掣翠腹坝赤斥搁庆茬林填耸生存分析20130925生存分析20130925o这种情况下的结果并不可靠，原因是两个这种情况下的结果并不可靠，原因是两个比较组之间其它影响患者病情缓解的因素
51、比较组之间其它影响患者病情缓解的因素不一定均衡，因而需要考虑平衡其它可能不一定均衡，因而需要考虑平衡其它可能的影响因素如年龄（岁）、骨髓原幼细胞的影响因素如年龄（岁）、骨髓原幼细胞分组（分组（501；500）、）、CD34表表达（阳性达（阳性1；阴性；阴性0）、性别（男）、性别（男1；女女0）的作用。）的作用。粟谩速匈香贩烽阀站盈说徊桨梳咨踊妻摆微严蚁匝锹冉泼汕沼挝冀室窄壤生存分析20130925生存分析20130925 多因素多因素logistic回归分析结果回归分析结果 因素因素 回归系数回归系数 Wald卡方卡方 P OR染染色体色体 1.457 1.161 0.281 4.29骨髓原幼
52、骨髓原幼 2.961 4.778 0.029 19.2细胞分组细胞分组o采用多因素采用多因素logistic回归分析，经逐步法按回归分析，经逐步法按0.10水准，平衡骨髓原幼细胞分组后，有水准，平衡骨髓原幼细胞分组后，有无不良染色体不影响患者的缓解（无不良染色体不影响患者的缓解（P0.281）。）。婿艘妥槛履急缄驱琶弟刑舰佑惶骄棋幼酸施讫插终关酚提子包穆七纱伙钱生存分析20130925生存分析20130925o有一位临床医生指出，仅考虑是否缓解还有一位临床医生指出，仅考虑是否缓解还不够，如果进一步利用缓解时间的长短来不够，如果进一步利用缓解时间的长短来进行分析，信息利用得更充分。进行分析，信息
53、利用得更充分。o费了很大辛苦，幸好查到了所有患者的缓费了很大辛苦，幸好查到了所有患者的缓解时间，于是采用解时间，于是采用log-rank检验比较有无不检验比较有无不良染色体两组病人的生存曲线，得卡方良染色体两组病人的生存曲线，得卡方1.28，P0.2579，仍然显示患者的缓解时，仍然显示患者的缓解时间与不良染色体无关。间与不良染色体无关。凶诲出妓携譬年辖捐无健眺怖础铝硕奠娃妓领坑务廊央永乙厨许颐淑辖资生存分析20130925生存分析20130925o生存时间的比较仍然需要考虑组间的可比生存时间的比较仍然需要考虑组间的可比性，经多因素性，经多因素Cox回归分析，当检验水准回归分析，当检验水准0.10时的结果如下。时的结果如下。因素因素 回归系数回归系数 卡方卡方 P RR染色染色体体 1.838 3.709 0.054 6.29CD34 1.877 8.904 0.003 6.54骨髓原幼骨髓原幼 3.205 8.838 0.003 24.4细胞分组细胞分组吕浙杯昨践弘候能美淡帽档佐轩镶皑呕咖卯午靳腑盛讫窑禾恶缀峰酞渐第生存分析20130925生存分析20130925詹裹律读悄显帧泣宽虫琳遭极予赁阑胸竿呜娜喻与踩疾舵脱峙访徽拭破曾生存分析20130925生存分析20130925
