《药理学总论课件：药物代谢动力学》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学总论课件：药物代谢动力学（152页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物代谢动力学Pharmacokinetics学习目标o在本次课程结束时，每位同学能n列举三种药物跨膜转运方式的各自特点；分析pH值对药物简单扩散的影响。n描述药物的体内过程；首过消除n说出药物消除动力学一级和零级的特点；n列出药代动力学参数F、Vd的计算公式及参数意义；说出参数t1/2、AUC、Css的含义和意义；n分析临床维持量和负荷量给药方法的适用条件，并说出两者的关系。用药用药药物在体循环药物在体循环中的浓度中的浓度药物在组织药物在组织中分布中分布药物代谢、药物代谢、排泄排泄药物在靶点的浓度药物在靶点的浓度药理作用药理作用临床反应临床反应毒副作用毒副作用药效药效药物代谢动力学药物代谢动
2、力学 剂量剂量-浓度浓度药物效应动力学药物效应动力学 浓度浓度-效应效应分布消除吸收为什么要知道药代动力学?o合理用药以达最佳疗效!1.药物的选择2.用量3.给药间隔4.疗程药动学内容I.药物体内处置(ADME) 定性吸收 (Absorption)分布 (Distribution)代谢 (Metabolism)排泄 (Excretion)II.体内药物浓度随时间变化的动力学规律 定量Elimination(消除消除): 代谢与排泄代谢与排泄Disposition(处置处置): 转运与转化转运与转化药物的跨膜转运药物的跨膜转运(Drug Transport)Section 1转运模式1.滤过(F
3、iltration)2.简单扩散(Simple diffusion)3.载体转运(Carrier-mediated transport)易化扩散(Facilitated diffusion)主动转运(Active transport)4.内吞(Endocytosis) & 胞吐(Exocytosis)5.胞饮(Pinocytosis)被动转运被动转运(Passive transport )Mechanisms of drug permeation. Drugs may diffuse passively through aqueous channels in the intercellular
4、 junctions (eg, tight junctions, A), or through lipid cell membranes (B). Drugs with the appropriate characteristics may be transported by carriers into or out of cells (C). Very impermeant drugs may also bind to cell surface receptors (dark binding sites), be engulfed by the cell membrane (endocyto
5、sis), and then released inside the cell or expelled via the membrane-limited vesicles out of the cell into the extracellular space (exocytosis, D).滤过o水溶性扩散，水性通道（水性孔道）；n上皮细胞膜的水性通道小： 48 (=10-10m), MW100150n毛细血管上皮间的空隙较大： 40 (60120), MW=2000030000o药物分子结合大分子血浆蛋白 (eg, 白蛋白) 不能通过这些水性孔道。简单扩散, 被动扩散o脂溶性扩散o药物最重
6、要的转运方式，因为体内主要是脂质屏障。o转运速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。o离子障(Ion trapping)：n分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜n离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过Ionization of weak acid and weak basesoA weak acid is best defined as a neutral molecule that can reversibly dissociate into an anion and a proton. C8H7O2COOH C8H7O2COO- +H+Neutral aspirinAspirin anio
7、nprotonIonization of weak acid and weak basesoA drug that is a weak base can be defined as a neutral molecule that can form cation by combining with a proton. C12H11CIN3NH3 + C12H11CIN3NH2+H+Pyrimethamine cationNeutral pyrimethamineProton弱酸弱酸弱碱弱碱pH和pKa决定药物分子解离多少oHenderson-Hasselbalch公式：o药物的pKa与药物本身属
8、于弱酸性或弱碱性无关. n弱酸性药物的pKa可以7n弱碱性药物的pKa可以7Question1.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？Question2.一弱酸性药物pKa值为6.4，通过肾脏排泄。为加速其排泄，用NaHCO3碱化尿液，使其pH值为9.4。现已知血液pH值为7.4，请问尿液中药物浓度为血液中药物浓度的多少倍？A. 100 B. 1000 C. 91 D. 99载体转运o跨膜蛋白n选择性n饱和性n竞争性抑制o类型n易化扩散o顺浓度梯度，不消耗能量o两边浓度相等，保持动态平衡n主动转运o逆浓度梯度，消耗能量o可全部转运至另一侧影响药物通透细
9、胞膜的因素o转运模式转运模式: :n被动扩散（滤过简单扩散）：被动扩散（滤过简单扩散）： FickFick扩散定律扩散定律n简单扩散：简单扩散：离子化离子化 & pH& pHo血流量血流量n改变药物浓度差改变药物浓度差被动转运(Passive transport)o顺浓度差转运，不消耗能量o不需要载体，无饱和性，无竞争性o当两边浓度相等，保持动态平衡Fick扩散定律o通透量通透量 （单位时间分子数）（单位时间分子数） =简单扩散滤过载体介导l主动转运l易化扩散药物体内过程药物体内过程：吸收，分布，代谢，排泄吸收，分布，代谢，排泄Section 2一、吸收(Absorption)o药物自用药部位
10、进入体循环的过程.o有不需要吸收的给药方式吗? ni.v.n局部用药：皮肤、粘膜的局部用药 & 吸入吸收速度o腹腔注射 (i.p., injectio intra-peritonaeum)o吸入(inhalation)o舌下(sublingual)o灌肠 (p.r., per rectum)o肌注 (i.m., injectio muscularis)o皮下注射(i.h., injectio hypodermica, subcutaneous injection)o口服 (p.o., per os)o经皮给药(transdermal)1. 口服 (Oral Ingestion, p.o.)o转
11、运： n简单扩散o主要吸收部位： n小肠o缺点： n吸收慢而不完全； n有些药物不适合口服：o在胃肠道会破坏的药物o对胃刺激性大的药物o首过消除性高的药物 o不能主动吞咽的患者：如昏迷患者或婴儿等影响因素1.药物 & 制剂：离解程度，脂溶性2.食物：pH，脂肪，纤维素 3.胃肠道的功能状态：胃肠道激惹、腹泻4.药物的相互作用：形成络合物 5.药物被胃酸和酶或肠道菌群破坏：胃酸破坏青霉素V；多肽激素在肠道水解。影响吸收的胃肠道因素胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution上腔静脉上腔静脉药物经肝静脉药
12、物经肝静脉入体循环入体循环药物经门静脉药物经门静脉入肝脏入肝脏小肠药物吸收小肠药物吸收First pass elimination (first pass effect, first pass metabolism)o胃肠道吸收的药物进入大循环前先进入肝脏o在肝脏代谢2. 舌下含化o通过口腔粘膜吸收 nbuccal = cheeknsublingual (SL) = under tongue舌下含化o起效快速 n直接吸收进入体循环o有首过效应吗?3. 直肠给药o部分首过消除效应：50%4. 吸入(Inhalation)o全身用药：吸收入血n吸收非常快n气体和挥发性药物：如全麻药乙醚n气雾剂可将
13、药液雾化为5m左右的微粒o局部用药：作用与呼吸道、肺组织n药物微粒 10m ，在小支气管沉积，e.g. 异丙肾上腺素n较大微粒的喷雾剂 30m，只能用于鼻咽部的局部治疗5. 经皮给药(Transdermal)o亲脂药物o吸收慢，常一天以上Example: 硝酸甘油(Nitroglycerin)RouteOnseti.v.immediateSL1-3 minTransdermal40-60 min6.肌注&皮下注射(i.m. & i.h.)o简单扩散简单扩散 + 滤过滤过，吸收快而完全o药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关，局部热敷或按摩可加速吸收.o血管收缩剂可延长药物的吸收.
14、o油性制剂可减慢药物吸收.o吸收速度：i.m.i.h.oi.h.吸收慢些而变异大，更痛.7. 动脉内 & 鞘内注射o特殊给药途径o在特定的靶器官产生较高的药物浓度.二、分布(Distribution)o通过血循环到达机体各个部位和组织的过程影响分布的因素o血浆蛋白结合率o组织器官血流量o毛细血管通透性o脂溶性o药物pKa &体液pHo载体的数量和功能状态o屏障1. 血浆蛋白结合率o游离型药物结合型药物o结合型药物 n不能跨膜转运，血液中的临时储库n限制、延长了药物的作用o游离型药物 = 活性形式 o可逆性平衡o饱和性：白蛋白o非特异性 & 竞争性n药物之间（尤其，血浆蛋白结合率高的药物）n药物
15、与内源性物质之间 +B药：98%Free A drug: 1%A药：99%血浆血浆蛋白蛋白Free A drug: 2%药效增强，药效增强，甚至毒性甚至毒性2. 组织器官血流量o药物通过循环首先迅速向血流量大的组织器官分布；o然后向血流量少的组织器官转移，称为再分布（redistribution）。o一段时间后，血液和组织器官中药物浓度达到相对平衡（假平衡，pseudoequilibrium），血药浓度可以间接反映靶器官的药物浓度水平，后者决定药效强度。3. 组织细胞结合o选择性nIodine(碘) thyroid gland(甲状腺)nChloroquine(氯喹) livernGentam
16、icin(庆大霉素) cornifin(角质蛋白)o可逆结合o有些药物与组织结合牢固而不可逆n四环素(tetracycline) calcium of teeth and bone in infant4. 体液pH & 药物pKaopH: n细胞内液（约7.2） 细胞外液（约7.4）o弱碱性药物： n细胞内 细胞外.5. 体内屏障o血脑屏障血脑屏障n致密的毛细血管内皮层 + 神经胶质鞘n限制通透 oesp. 离子化和结合型药物 n新生儿和炎症时 通透性增高.血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成脑部疾病用药时脑部疾病用药时如何使药物到
17、达如何使药物到达脑内脑内胎盘屏障o胎盘绒毛与子宫血窦之间的内皮细胞层屏障 n其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。ofetus exposed to same drug level as mothero转运方式：简单扩散三、代谢/生物转化 (Metabolism / Biotransformation)o药物代谢部位n肝： 最主要n其它： o小肠，肾，脑，血浆o药物代谢结果 n分子大小 n脂溶性，电荷，极性n药理作用： Drug Inactive metabolite(s); Drug Active metabolite(s); Pro-drug
18、Drug. 代谢步骤o相相 (Phase )(Phase )n氧化、还原或水解，使药物分子结构中引入或暴露出极性集团；Q微粒体代谢Q细胞色素P450同工酶 (CYP450)：细胞光面内质网Q主要是肝（肝药酶）Q还包括胃肠道、肺、肾Q非微粒体代谢Q水解: 酯酶、酰胺酶Q单胺氧化酶: Q乙醇代谢: 脱氢酶o相相 (Phase )(Phase ) n结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。代代 谢谢I I期期II II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄Relative contributions
19、 of various cytochrome P450 isoforms (A) and different phase II pathways (B) to metabolism of drugs inclinical useMany drugs are metabolized by two or more of these pathways. Note that two pathways, CYP3A4/5 and UGT, are involved in the metabolism of more than 75% of drugs in use. DPYD, dihydropyrim
20、idine dehydrogenase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase. 药物代谢酶o肝药酶特点：n选择性低n变异性大n酶活性易受外界因素影响o酶诱导剂：苯巴比妥(phenobarbital)n自身耐受& 交叉耐受o酶抑制剂：西咪替丁(cimetidine)芳香烃受体孕烷X受体雄烷氟喹诺酮异烟肼氟西汀环孢素环孢素伊曲康唑伊曲康
21、唑利福平利福平麦芽汁麦芽汁Cytochrome P450 isozymesoGeneral inducers: anticonvulsants (barbiturates, phenytoin, carbamazepine), antibiotics (rifampin), chronic alcohol, glucocorticoids.oGeneral inhibitors: antiulcer medications (cimetidine, omeprazole), antibiotics (chloramphenicol, macrolides, ritonavir, ketocon
22、azole), aute alcohol.CYP450Substrate ExampleInducersInhibitorsGenetic Polymorphisms1A2TheophyllineAcetaminophenAromatic hydrocarbons (smoke)Cruciferous vegetablesQuinolonesMacrolidesNo2C9PhenytoinWarfarinGeneral inducersYes2D6Many cardiovascular and CNS drugsNone knownHaloperidolQuinidineYes3A460% o
23、f drugs in PDRGeneral inducersGeneral inhibitorsGrapefruit juiceNo四、排泄(Excretion)o药物或代谢物 排泄器官 or 分泌器官 体外o排泄器官： n肾 n胆道 n肠道 n唾液腺 n乳腺 n汗腺n肺1. 肾脏o最重要排泄器官o只有非结合型药物 (MW20000) 才能被肾小球滤过Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收清除率=肾小球滤过率 (GFR) + 主动分泌 重吸收 (主动或被
24、动)肾小管分泌(Renal tubule secretion)o在近曲小管通过载体分泌o两类非选择性主动分泌通道： nanion passage (阴离子（酸类）通道)ncation passage (阳离子（碱类）通道)o竞争性抑制： neg，丙磺舒(probenecid) 抑制青霉素(penicillin)、吲哚美辛(indomethacin)的分泌排泄.o不受血浆蛋白结合的影响.肾小管主动分泌的药物肾小管重吸收(Renal tubule reabsorption)o远曲小管o脂溶性药物被动重吸收o改变尿液pH： n酸性尿 = o碱性药物排出 o酸性药物重吸收n碱性尿 = o酸性药物排出o
25、碱性药物重吸收2. 胃肠道：胆汁-粪便途径LiverGutFeces excretionPortal veinBile duct胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)3.其它途径o乳汁n偏酸性 o碱性药物浓度高 3.其它途径o肺n吸入药物的主要排出途径 一门科学只在可以运用数学方法阐明其规律时，才是成熟的学科。-马克思-吸收点的药物吸收点的药物代谢物代谢物排泄的药物排泄的药物体内药物体内药物Time% of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线浓度-时间曲线单次血管外给药后药物浓度-时间曲线消除动力学消除
26、动力学Elimination KineticsSection 3速率过程(Rate Process) o药物消除动力学是指血液中药物浓度由于分布、代谢和排泄而减少的动力学过程.o体内某一部位药物的减少（转运至其它部位或被代谢）速度dc/dt与该部位药物浓度（C）的关系符合n N 级速率过程 nK为消除速率常数 n负号表示朝药量减少的方向进行oFirst-order elimination kinetics(一级速率方程)nn = 1 dC/dt = - KCoZero-order elimination kinetics(零级速率方程)nn = 0 dC/dt = - K一级消除动力学（线性动
27、力学）o药物通过生物膜的转运方式主要分为简单扩散与特殊转运。o简单扩散过程主要取决于生物膜的通透性和膜两侧药物浓度差，浓度差越大，转运速率越快.Slope(斜率斜率)= -Ke2.3030.693Ket1/2 =12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2HoursPlasma concentration (ng/ml)Exponential elimination of drug一级消除动力学特点1.恒比消除；2.t1/2恒定（t1/2=0.693/K)，与剂量无关；3.一次给药的药时曲线下面积（AUC）与剂量（X0）成正比（AUC X0 /KVd）；4.一次给药时
28、，药物消除百分率取决于t1/2 ，经5个t1/2 ，药物基本消除；5.体内药量越高消除越快，增加剂量不能成比例延长药物作用的维持时间；6.定时、定量多次给药时平均稳态血药浓度与剂量成正比；7.定时、定量多次给药到达稳态血药浓度某一百分数所需时间取决于t1/2 ，到达稳态浓度的时间为5个t1/2 ；8.临床应用的大多数药物属于一级速率过程。零级消除动力学（非线性动力学）o药物的主动转运和易化扩散都需要载体的参与，故有饱和现象。n药物达一定浓度，即药物达一定浓度，即药物浓度远大于转运载体浓度时，机体消除能力达最大。机体消除能力达最大。n因消除能力饱和，单位时因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消
29、除速间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关度不再与药物浓度有关零级消除动力学特点1.恒速消除，与血浆药物浓度无关；2.t1/2与当时药量或浓度有关，并与之成正比（ t1/2 C0/2K0），为剂量依赖半衰期；3.典型零级消除的药物：1.乙醇(ethanol)：除了低血浓度时2.苯妥英(phenytoin)：高于治疗剂量时3.水杨酸盐(salicylates)：中毒剂量时消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/hMichaelis-Menten Kineticso某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制，通常在高
30、浓度时是零级速率过程，而在低浓度时是一级速率过程，常以Michaelis Menten动力学过程来描述。o米-曼氏方程（ Michaelis-Menten方程）：Vm为消除最大速率；Km为Michaelis常数，是最大速率一半时的浓度。1.当药物浓度极大，远远高于消除能力时，即CKm， Km+C中的Km可忽略不及，2.当药物浓度远小于时，C Km， Km+C中的C可忽略不计，Michaelis-Menten动力学特点1.药物的移除速度随当时药量而不同；2.体内药物浓度的下降不是指数关系；3.半衰期随药量增加而增加；4.AUC与药量不成正比；5.血药浓度与剂量不成正比，剂量增加可超比例增加多次给
31、药的稳态浓度及延长到达稳态浓度的时间；6.药物作用时间比一级消除的药物更依赖于剂量；7.易发生药物相互作用、药酶诱导与抑制，可能存在酶竞争性抑制，个体差异大。房室模型房室模型Compartment ModelSection 4房室模型o视身体为一系统，按动力学特点分若干房室o为假设空间，与解剖部位或生理功能无关o转运速率相同的部位均视为同一房室n一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。n二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。n三
32、室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。封闭系统(Close System) 开放系统(Open System)o药物进入机体后，仅在各个室间转运，不再从机体排出或代谢转化者，称为“封闭系统”。o药物进入系统后，又以不同速度、不同途径和不可逆地从机体排泄或转化者，称为“开放系统”。大多数药物属于这种情况。药物分布和消除模型一室封闭系统模型一室开放系统模型二室封闭系统模型二室开放系统模型一室模型o假设静脉给药后药物能迅速分布到全身的体液和组织，立即完成转运间的动态平衡（即可以忽略分布过程），然后通过排泄或生物转化而消除。o药物在体内处置基本上只有消除过程。DDDKaKe一室模型的药-时曲
33、线（静脉给药）CTlogCTab二室模型o中央室：代表血液及血流比较充沛、易于达到瞬时平衡的组织（心、肝、肺、肾、内分泌系统等）。o周边室：代表一般不易达到瞬间平衡的、或血流较缓慢、供血较稀疏的组织（如肌肉、脂肪、骨骼等）。o多数药物按二室模型转运 。DDDKaDK12K21Ke或K10中央室周边室分布二室模型的药-时曲线（静脉给药） A、B叫经验常数，代表分布相和消除相在纵轴的外推截距； 、为分布速率常数和消除速率常数，代表分布相和消除相的斜率。A+B分布相消除相一室和一室和二室模型二室模型Plasma LevelTimePlasma concentrationtime curves fol
34、lowing intravenous administration of a drug (500 mg) to a 70-kg patient.A. Drug concentrations are measured in plasma at 2-hour intervals following drug administration. A single compartment by a first-order processB. Sampling before 2 hours. Multiexponential kinetics. Time course of drug concentrati
35、onSection 5一次给药AUC (Area Under Curve, 曲线下面积曲线下面积)单位：单位：ng h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Cmax (峰浓度峰浓度)l一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度l此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡Tmax (达峰时间达峰时间)Constant repeated administration of drugs(多次给药)o目的：多次给药使血药浓度达有效范围n稳态血药浓度 (Steady-state concentration)Css-max MEC稳态稳态约经约经4-54-5个半衰期达到个半衰期达到达到时间与剂量、给药达到时
36、间与剂量、给药间隔无关间隔无关稳态浓度稳态浓度与剂量与剂量/ /药间隔相关药间隔相关与生物利用度与生物利用度/ /清除率相关清除率相关波动度波动度与给药间隔与给药间隔/ /t1/2相关相关吸收慢减小波动度吸收慢减小波动度87.593.75 96.87512.56.253.125Steady-state concentration稳态浓度 给药间隔越短，稳态血药浓度越高，波动越小；给药剂量越大，稳态血药浓度越高，但峰浓度与谷浓度的比值不变。Fluctuation(波动度)When a steady-state theophylline plasma level of 10 mg/L is des
37、ired. The smoothly rising black line shows the plasma concentration achieved with an intravenous infusion of 28 mg/h. The doses for 8-hourly administration (orange line) are 224 mg; for 24-hourly administration (blue line), 672 mg. In each of the three cases, the mean steady-state plasma concentrati
38、on is 10 mg/L.Relationship between frequency of dosing and maximum and minimum plasma concentrations Fluctuation(波动度)药代动力学重要参数药代动力学重要参数Section 6药动学基本参数及其意义o反映药物吸收的药动学参数1.曲线下面积(AUC)2.生物利用度(F)3.达峰时间(Tmax)和达峰浓度(Cmax)o反映药物分布的药动学参数4.表观分布容积(Vd)o反映药物消除的药动学参数5.消除速率常数(Ke)6.半衰期(t1/2)7.清除率(CL)o多次用药的药动学参数8.稳态浓度
39、(Css)9.波动度1. 曲线下面积(Area under curve, AUC)o反映一段时间内药物在血浆中相对累积量。o测量方法：一般要求计算3个以上消除半衰期的血浆浓度n梯形法(trapezoidal rule)n积分法(integral calculus)n参数法111梯形面积法梯形面积法求求AUC0t2. 生物利用度(Bioavailability, F)o用药后进入全身血循环内药物的相对量，常用百分率表示。oBioavailability是生物药剂学（biopharmaceutics）的一项重要指标。是评价药物制剂质量的重要标志，也是选择给药途径的参考指标之一。反映吸收相对量o绝对
40、生物利用度n不同给药方式吸收程度o相对生物利用度n不同制剂、厂家、批号之间吸收情况比较n生物等效性(bioequivalence)Routes of Administration, Bioavailability, and General Characteristics.RouteBioavailability(%)CharacteristicsIntravenous (IV)100 (by definition)Most rapid onsetIntramuscular (IM)75 to 100Large volumes often feasible; may be painfulSubc
41、utaneous (SC)75 to 100Smaller volumes than IM; may be painfulOral (PO)5 to 100Most convenient; first-pass effect may be significantRectal (PR)30 to 100Less first-pass effect than oralInhalation5 to 100Often very rapid onsetTransdermal80 to 100Usually very slow absorption; used for lack of first-pass
42、 effect; prolonged duration of action116三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛3. 达峰时间(Tmax)和达峰浓度(Cmax)o反映吸收速率o静脉推注的Tmax为0，Cmax 等于C0o对一次给药见效的药物，吸收速率更为重要。o有些药物的不同制剂即使其曲线下面积相等，但曲线形状不同，足以影响疗效，甚至毒性。F（AUC）相等，但Tmax 和Cmax不等。曲线A出现毒性，曲线C无效，只有曲线B有效且不致引起毒性。4. Volume of distribution (表观分布容积)o理论上药物均匀分布应占有的体液容积。即当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内
43、药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。 VdD/C0o药物在体内的分布并不均匀，Vd并非药物在体内占有的真实体液容积。Vd的计算o事实上静注药物后未待分布平衡已有部分药物自尿排泄及（或）在肝转化而消除，故必需多次检测C，作时量曲线图，将稳定下降的消除段向0时延升至和Y轴交点以求得理论上静注药量A在体内分布平衡时的血浆浓度C0，以此算出：Vd=A/C0o由C0计算的为中心室的表观分布容积：VC=A/C0log CTimeC0C0血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46LDVd DCCo了解药物在体内分布情况：了解药物在体内分布情况：
44、n如70kg体重的正常人，oVd5L 表示大部分分布于血浆，oVd1020L 分布于全身体液中， oVd40L 分布到组织器官中， oVd 100L 则集中分布至某个器官内或大范围组织内，如甲状腺或骨骼、脂肪组织。o推测药物的性质：推测药物的性质：nVd越小，与血浆蛋白亲和力越高； Vd越大，与组织蛋白亲和力越高；n一般Vd越小药物排泄越快， 而Vd越大排泄越慢，毒性可能更大。o计算用药剂量：计算用药剂量：D=VdCn不同病人用同一制剂，由于不同Vd而血药浓度不同。一般认为Vd与体表面积成正比，故用体表面积计算药量最为合适。意义：5. 一级消除速率常数（Ke）o静脉推药后，以lgC对t作图，回
45、归求得直线斜率b，Ke-2.303b （单位为时间-1）o含义：它不表示单位时间内实际消除的药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。6. Half-life (t1/2,消除半衰期)o血浆药物浓度消除一半所需时间oFirst-ordern一室模型：t1/20.693/Ke，n二室模型：t1/20.693/nt1/2与浓度无关，为恒定值oZero-ordernt1/2 = 0.5 C0/Keot1/2的意义：1.反映药物消除快慢的程度，也反映体内消除药物的能力；2.按t1/2的长短常将药物分为5类，超短效为t1/2 1h，短效为14h，中效为48h，长效为824h，超长效为 24h；3.根据t1/2
46、可确定给药间隔时间；经过5个t1/2后，体内剩余药物3.13，消除了96.9，基本消除完。First-order kinetics7. Clearance (CL,清除率) o来自生理学肌酐清除率的概念。o指单位时间内整个机体或某个器官能消除多少容积血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积数。o反映肝肾功能。o肾脏清除率n当无重吸收、无分泌和无血浆蛋白结合时：CLkidneyGFRn蛋白结合药物不能清除：CLkidney free frationGFR计算方法：1.CL A / AUC （A为体内药物总量） 2.一级消除动力学，恒比消除，故CL是恒定值 CL KeVd3.零级消除动力学
47、， RE以恒速消除，不随C而变，故CL值可变。4.混合动力学Plasma concentrationtime curves following intravenous administration of a drug (500 mg) to a 70-kg patient.A. Drug concentrations are measured in plasma at 2-hour intervals following drug administration. A single compartment by a first-order process with a half-life of
48、4 hours (k = 0.693/t = 0.173 hr1). Cpo=16 g/ml, V=dose/Cpo=31.3 L, CL=kV=90 ml/min.B. Sampling before 2 hours. Multiexponential kinetics. The terminal disposition half-life is 4 hours, CL=dose/AUC=84 ml/min, Varea=CL/k=29 L, and Vss=26.8 L, VC=dose/Cpo=16.1 L, VT=Vss-VC=10.7 L.8. Steady-state concen
49、tration (Css)o在恒定给药间隔时间重复给药时，如果给药间隔时间（）短于药物清除尽的时间，药物可在体内积累，随给药次数增加，当给药速度（RA）等于消除速度（RE）时，血药浓度达到稳态。9. Fluctuation Range(波动度)o波动度取决于给药间隔时间 ， 越大波动越明显。可通过调节来调节波动度。o对有效血药浓度范围很窄的药物很重要，可根据所要求的波动率和药物半衰期来考虑一个药物适于静滴或多次静注。药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Section 7Target concentration (靶浓度)o有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）o根据靶浓度计算给药
50、剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MECMaintenance dose (维持量)o临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:First-order KineticsoMaintenance dose（Dm）Questiono某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?n加大剂量n缩短给药间隔时间n其它方法缩短给药间隔时间时间时间(半衰期半衰期)MTCMEC加大剂量时间时间(半衰期半衰期)MTCMECLoadin
51、g dose (负荷量)Loading dose (DL)Dm 和 DL 的关系？即每隔一个即每隔一个t1/2给药一次时，负荷量为维给药一次时，负荷量为维持量的持量的2 2倍。倍。首剂加倍o理想给药方案应该是使Css.max略小于MTC，而Css.min略大于MEC，即血药浓度波动于MTC与MEC之间治疗窗。Zero-order Kineticso在零级动力学药物中，体内药量超过机体最大消除能力。o如果连续恒速给药，RARE，体内药量蓄积，血药浓度将无限增高。停药后消除时间也较长，超过5个t1/2。o 因RE是恒速的，可先给予DL达到Css期望，然后保证RARE。o除少数t1/2特长或特短的药
52、物，或零级动力学药物外，一般可采用每一个t1/2给予半个有效量（half dose at half-life interval）并将首次剂量加倍是有效安全、快速的给药方法。实际应用中的给药方案o前述都是理想的或理论上的给药方案。临床上给药间隔宜选取易于控制的时间，如每24、12、8、6或4小时，再调节相应的维持剂量；选择剂量应考虑现有的制剂规格以及稳态血药浓度应达到预期的波动范围。o当t1/224h，一般qd， t1/2 ，DL 2DM。o治疗窗较宽且t1/2在624h的药物， t1/2， DL 2DM。治疗浓度范围窄的药物则给药频度需比较高，而DM较低。有时使用缓释剂较理想。o当t1/2 6
53、h，如考虑重复给药，则治疗浓度范围要求比较宽， DL DM。对于那些治疗指数低的药物则应采用静滴给药 。不规律用药的药物浓度-时间曲线个体化给药方案o由于个体差异的存在以及临床上影响药物药动学的各种因素的存在，给药方案往往需要进行适当调整以适合于不同的个体，特别是对治疗指数较低的药物。o个体化给药方案的调整包括药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量等。Important Pharmacokinetics Calculations oSingle-Dose EquationsnVolume of distribution (Vd):nHalf-life (t1/2):oMultiple Doses or Infusion Rate EquationsnInfusion rate (k0):nLoading dose (LD):nMaintenance dose (MD):
