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1、刘志远-免疫治疗 - 宽免疫药物的品种和价格如何预测PD-1抑制剂的疗效?1. PD-L1表达:用病理组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高,有效率越高。PD-L1表达,在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中,格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌,可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗,有效率在40%上下。如何预测PD-1抑制剂的疗效?2. MSI检测:拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性)。MSI-H的消化道肿瘤,有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。如何预测PD-1抑制剂的疗效?3.
2、 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测:拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法,测定TMB。一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是TMB高。TMB高的患者,接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。如何预测PD-1抑制剂的疗?4. 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测:通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。放疗能增加免疫治疗疗效优势:1. 放疗杀死肿瘤细胞,释放了抗原,增加了T细胞的识别。2. 放疗破坏了肿瘤细胞生活的微环境,增加了T细胞浸润。3.放疗还具有活化树突细胞、降低肿瘤内调节性T细胞水
3、平、扩展T细胞的谱系、增强T细胞转移等等多种作用。放疗还可能会将非免疫性肿瘤完全、或部分的转化为免疫性肿瘤。放疗能增加免疫治疗疗效一项晚期非小细胞肺癌患者的研究显示,患者被随机分配到(对照组:单用帕博利珠单抗)和(试验组:单一转移灶做立体定向放疗+帕博利珠单抗)。联合放疗的患者疗效提高了一倍(有效率为41%对19%)。化疗联合免疫治疗11.KEYNOTE-042:帕博利珠单抗一线治疗获益人群由TPS50%扩展到1%。研究纳入1274例局部晚期或转移性NSCLC患者,包括鳞癌和非鳞癌。患者1:1随机接受化疗(紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂)或35个周期的帕博利珠单抗,并按TPS(50与1%-49)
4、进行分层。主要终点为TPS50、20和1的总生存(OS)。化疗联合免疫治疗1结果显示,599例(47)TPS50,818例(64.2)TPS20。中位随访12.8个月。帕博利珠单抗显著改善TPS50(20个月,HR 0.69)、TPS20(17.7个月,HR 0.77)和TPS1(16.7个月,HR 0.81)患者的OS。化疗联合免疫治疗22.KEYNOTE-189:帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类成为晚期野生型非鳞NSCLC一线治疗的新标准。 患者按2:1随机入组到帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组或培美曲塞+铂类联合安慰剂组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗,直至35个周期结束
5、。化疗联合免疫治疗2中位随访时间达10.5个月,试验组和对照组12个月总生存率分别为69.2% vs 49.4%,mOS分别为NR vs 11.3个月,mPFS分别为8.8个月vs 4.9个月,死亡风险降低51%,其中PD-L150%患者死亡风险降低58%。化疗联合免疫治疗2化疗联合免疫治疗2基于KEYNOTE-021研究队列G结果,FDA加速批准帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类的一线治疗适应证,KEYNOTE-189研究进一步证实了联合方案的疗效,基于这一数据,联合方案获FDA全面批准。化疗联合免疫治疗33.KEYNOTE-407:帕博利珠单抗联合紫衫醇+卡铂成为晚期肺鳞癌患者一线治疗的新选择
6、。 2018年ASCO大会公布了这项大型三期研究结果的中期数据,该研究计划纳入560例初治肺鳞癌患者,随机分为帕博利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组或化疗+安慰剂组。第一次中期分析,共204例患者完成随机,101例接受治疗组,103例为对照组化疗联合免疫治疗3结果显示,帕博利珠单抗与化疗联合,与单纯化疗相比,能够显著提高患者的总生存期OS(15.9个月 vs 11.3个月),患者死亡风险降低36%(HR=0.64,p=0.0017),且无论患者的PD-L1表达如何(TPS1%,TPS 1%-49%和TPS50%),OS都有显著提升。化疗联合免疫治疗3化疗联合免疫治疗3化疗联合免疫治疗3化疗
7、联合免疫治疗44.KEYNOTE-158:帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L11%晚期SCLC疗效可期。 2018年ASCO大会公布了其小细胞肺癌(SCLC)患者部分的研究数据。 在107例既往治疗失败或进展或对标准治疗不耐受的SCLC患者中,PD-L1阳性42例(39%),PD-L1阴性50例(47%)。化疗联合免疫治疗4化疗联合免疫治疗4该项研究证实了帕博利珠单抗在治疗晚期SCLC患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应,尤其在PD-L1%的患者中疗效更为显著。化疗联合免疫治疗5纳武利尤单抗(Nivolumab)5.CheckMate-078:开启中国肺癌患者免疫治疗的大门。吴一龙教授牵头的C
8、heckmate-078研究,研究共纳入504例患者,其中451例来自中国,2:1随机分配至纳武利尤单抗和多西他赛组,最短随访8.8个月。化疗联合免疫治疗5结果显示,使用纳武利尤单抗生存获益显著,与化疗相比ORR为17% vs 4%,mPFS均为2.8个月,mOS为12个月 vs 9.6个月,降低死亡风险32%。无论PD-L1表达与否,所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益;有效性及安全性与国际大型多中心III期临床研究(CheckMate-017/-057)结果一致,东西方人群无显著差异。化疗联合免疫治疗5化疗联合免疫治疗5化疗联合免疫治疗56.CheckMate-227:纳武利尤单抗+含铂化疗优于单
9、纯化疗治疗PD-L11%的NSCLC患者。研究纳入550例初治的、PD-L11%、没有EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC,按1:1:1随机分配至纳武利尤单+伊匹木单抗(n=187)、纳武利尤单+化疗(n=177)或单纯化疗组(n=186)。化疗联合免疫治疗5结果显示,与化疗组相比,纳武利尤单+化疗组的ORR、缓解持续时间(DOR)、PFS以及1年PFS率均有优势。而纳武利尤单+伊匹木单抗组的ORR为25.1%,低于纳武利尤单+化疗组的36.7%,但DOR长达18.0个月,PFS为4.4个月,1年PFS率为29%。化疗联合免疫治疗5本研究的另一大亮点在于TMB的分析。在TMB10mut/M
10、b的人群中,三组的一年PFS率和ORR均无统计学差异;但在TMB10mut/Mb的人群中,纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的一年PFS率为45%,纳武利尤单抗+化疗组为27%,显著长于化疗组的8%。提示TMB也许可以作为IO联合化疗进行人群筛选的biomarker。7.IMpower131:Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC达到阳性结果。8.IMpower133:Atezolizumab+依托泊苷+卡铂首次改写一线广泛期SCLC治疗格局PD-1抑制剂的副作用如何?最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,发生率在30
11、%左右,对症处理即可。大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。PD-1抑制剂的副作用,如何处理? 对于常见的流感样症状,对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。 对于皮疹,可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。 对于甲状腺问题,可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物,甲减可以补充优甲乐。PD-1抑制剂的副作用,如何处理 对于免疫性炎症,如肺炎、肝炎、肠炎等,需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素,如地塞米松、泼尼松、甲强龙等,对于病情较重的,还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。 对于发生细胞因子风暴的患者,需要及时使用IL-6抗体,托珠单抗。谢谢!谢谢!结束语结束语谢谢大家聆听!谢谢大家聆听!39