GMP附录1无菌药品

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1、附录附录1 1 无菌药品无菌药品( (一一) )2021年年6月月上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部部修订的背景修订的背景 v与注射剂有关的药害事件频发与注射剂有关的药害事件频发v2006年年 齐二药事件齐二药事件v2006年年 欣弗事件欣弗事件v2007年年 华联事件华联事件v2021年年 完达山刺五加注射液完达山刺五加注射液v98版版GMP中无菌药品的相关要求偏低中无菌药品的相关要求偏低v注射剂产品存在的灭菌、过滤等方面的问题日注射剂产品存在的灭菌、过滤等方面的问题日益为大家所认识益为大家所认识v注射剂处方工艺核查业已在全国开展注射剂处方工艺核

2、查业已在全国开展主要修订内容主要修订内容v洁净度级别洁净度级别v生产环境动态监测生产环境动态监测v消毒消毒v生产管理生产管理v质量控制质量控制新增内容新增内容v隔离操作技术隔离操作技术v吹灌封技术吹灌封技术v培养基模拟灌装培养基模拟灌装v洁净工作服式样洁净工作服式样v洁净区内人员操作洁净区内人员操作v灭菌工艺及灭菌方法灭菌工艺及灭菌方法v无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理修改内容修改内容与与98版版GMP的比照的比照v98版版GMP无菌药品附录无菌药品附录v12条、条、764个字个字v2021版版GMP无菌药品附录无菌药品附录v15章、章、81条、条、10471个字个字本附录包含的各章节本附

3、录包含的各章节第一章第一章 范围范围第二章第二章 原那么原那么第三章第三章 洁净度级别及洁净度级别及监测监测第四章第四章 隔离操作技术隔离操作技术第五章第五章 吹灌封技术吹灌封技术第六章第六章 人员人员第七章第七章 厂房厂房第八章第八章 设备设备第九章第九章 消毒消毒第十章第十章生产管理生产管理第十一章第十一章 灭菌工艺灭菌工艺第十二章第十二章灭菌方法灭菌方法第十三章第十三章无菌药品的最无菌药品的最终处理终处理第十四章第十四章质量控制质量控制第十五章第十五章术语术语为何要写专门的附录？为何要写专门的附录？ 风险风险= = 可能性可能性可能性可能性 X X 严严严重性重性重性重性重性重性R=P

4、X S低可低可检测性性高高风险高可高可检测性性低低风险风险及可及可检测性的性的相关性相关性无菌药品一旦被微生无菌药品一旦被微生物污染，其后果可致物污染，其后果可致命命微生物无处不在，发微生物无处不在，发生污染的可能性高生污染的可能性高微生物人眼看不见，微生物人眼看不见，无菌检查有局限性无菌检查有局限性无菌药品无菌药品具有高风险的理由具有高风险的理由第一章第一章 范围范围 第一条第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。工程的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。第二条第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程

5、以及无菌本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。原料药的灭菌和无菌生产过程。第二章第二章 原那么原那么 第三条第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降卑微生物、各种微粒和热原要求，应当最大限度降卑微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是到达上述目标的关键因素，无菌药品的生产态度是到达上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性

6、绝不能只依赖于任何形产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验包括无菌检查。式的最终处理或成品检验包括无菌检查。明确了无菌药品的主要污染形式明确了无菌药品的主要污染形式强调了人员对保证产品无菌的重要性强调了人员对保证产品无菌的重要性强调了生产必须精心设计、严格按规定操作，效果强调了生产必须精心设计、严格按规定操作，效果应经过验证应经过验证第二章第二章 原那么原那么 第四条第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；局部或全部工序采用灭菌工艺的为最终灭菌产品；局部或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品

7、。无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。第五条第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。用正压气流保护并监测压差。气锁间气锁间设置于两个或数个房间之间如不同洁净度级别的设置于两个或数个房间之间如不同洁净度级别的房间之间的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置房间之间的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。控制。气锁间有人员气锁间和物料

8、气锁间。第二章第二章 原那么原那么 第六条第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域室进行。须在洁净区内分区域室进行。第七条第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当到达适当的动态洁净度标准，尽可能的环境都应当到达适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。险。确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评估确定无菌药品生产

9、用洁净区的级别应根据风险评估结果，不应机械、教条地执行规定结果，不应机械、教条地执行规定强调无菌药品生产的环境应到达动态洁净度标准强调无菌药品生产的环境应到达动态洁净度标准第三章第三章洁净度度级别及及监测第八条第八条 洁净区的区的设计必必须符合相符合相应的的洁净度要求，度要求，包括到达包括到达“静静态和和“动态的的标准。准。这里里强强调的是的是洁净区的区的设计要求要求第三章第三章洁净度度级别及及监测第九条第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌

10、制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台罩维持该区的环境状态。区域，应当用单向流操作台罩维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为指导值单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为指导值。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背级洁净区所处的背景区域景区域C级和级和D级：指无

11、菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。的洁净区。关键操作区的要求最高，要求单向流关键操作区的要求最高，要求单向流第三章第三章洁净度度级别及及监测第九条第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台罩维持该区的环境状态。区域，应当用单向流操作台罩维持该区的环境状态。单向流系统

12、在其工作区域必须均匀送风，风速为指导值单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为指导值。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背级洁净区所处的背景区域。景区域。C级和级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。的洁净区。关键操作区的要求最高，要求单向流关键操作区的要求最高，要求单向流单向流：指空气朝着同一个方向，以稳定均

13、匀的方式和足够单向流：指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续去除关键操作区域的颗粒。的速率流动。单向流能持续去除关键操作区域的颗粒。洁净度度级别的的标准准WHO（GMP）美国美国（209E）美国美国（习惯分分类）ISO/TC（209）EEC（GMP）中国中国2010版版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD2021-0415各各级别空气空气悬浮粒子的浮粒子的标准准 洁净度度级别悬浮粒子最大允浮粒子最大允许数数/立方米立方米静静态动态0.5m5m0.5m5m A级3

14、52020352020 B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作不作规定定不作不作规定定第三章第三章洁净度度级别及及监测第九条第九条 注：注：1为确认为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于于1立方米。立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为，以级洁净区空气悬浮粒子的级别为，以m的的悬浮粒子为限度标准。悬浮粒子为限度标准。B级洁净区静态的空气悬浮粒级洁净区静态的空气悬浮粒子的级别为子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于

15、对于C级洁净区静态和动态而言，空气悬浮粒子的级级洁净区静态和动态而言，空气悬浮粒子的级别分别为别分别为ISO 7和和ISO 8。对于。对于D级洁净区静态空气悬级洁净区静态空气悬浮粒子的级别为浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照。测试方法可参照ISO14644-1。 规定了规定了A级区测试的最小采样量级区测试的最小采样量规定了测试方法规定了测试方法ISO14644-1国标国标GB/T16292-2021中的测试方法同中的测试方法同ISO14644-1第三章第三章洁净度度级别及及监测第九条注：第九条注： 2在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃

16、粒子计数器，防止粒子计数器，防止m悬浮粒子在远程采样系统的长采悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头头 3动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明到达动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验行，证明到达动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在要求在“最差状况下进行动态测试。最差状况下进行动态测试。 提示远程采样系统对测试结果有影响提示远程采样系统对测试结果有影响第三章第三章洁净度度级别及及监测第十条第十条 应当按以下要求当按以下要求对洁净区的区的

17、悬浮粒子浮粒子进行行动态监测： 一根据一根据洁净度度级别和空气和空气净化系化系统确确认的的结果及果及风险评估，确定取估，确定取样点的位置并点的位置并进行日常行日常动态监控。控。明确确明确确实定取定取样点位置的要求点位置的要求要要对关关键点点进行行监测关关键点确点确实定要有依据定要有依据确确认的数据的数据风险评估估第三章第三章洁净度度级别及及监测 二二 在关在关键键操作的全操作的全过过程中，包括程中，包括设备组设备组装操作，装操作，应应当当对对A级洁净级洁净区区进进行行悬悬浮粒子浮粒子监测监测。生。生产过产过程程中的中的污污染染 如活生物、放射危害如活生物、放射危害 可能可能损损坏坏尘尘埃粒埃粒

18、子子计计数器数器时时，应应当在当在设备调试设备调试操作和模操作和模拟拟操作期操作期间进间进行行测试测试。A级洁净级洁净区区监测监测的的频频率及取率及取样样量，量，应应能及能及时发现时发现所有人所有人为为干干预预、偶、偶发发事件及任何系事件及任何系统统的的损损坏。灌装或分装坏。灌装或分装时时，由于，由于产产品本身品本身产产生粒生粒子或液滴，允子或液滴，允许许灌装点灌装点m的的悬悬浮粒子出浮粒子出现现不不符合符合标标准的情况。准的情况。未要求未要求连续监测连续监测，实际实际是是频频繁繁监测监测具体解具体解释释了了频频繁繁监测监测的要求的要求第三章第三章洁净度度级别及及监测第九条注：第九条注： 2在

19、确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，防止粒子计数器，防止m悬浮粒子在远程采样系统的长采悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头头 3动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明到达动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验行，证明到达动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在要求在“最差状况下进行动态测试。最差状况下进行动态测试。 提示远程采样系统对测试结果有影响提示远程采样系统对测试结果有影响

20、第三章第三章洁净度度级别及及监测 三三 在在B级洁净级洁净区可采用与区可采用与A级洁净级洁净区相似的区相似的监测监测系系统统。可根据可根据B级洁净级洁净区区对对相相邻邻A级洁净级洁净区的影响程度，区的影响程度，调调整采整采样频样频率和采率和采样样量。量。 四四 悬悬浮粒子的浮粒子的监测监测系系统应统应当考当考虑虑采采样样管的管的长长度和弯管度和弯管的半径的半径对测试对测试 结结果的影响。果的影响。 五五 日常日常监测监测的采的采样样量可与量可与洁净洁净度度级别级别和空气和空气净净化系化系统统确确认时认时的空气采的空气采样样量不同。量不同。 六六 在在A级洁净级洁净区和区和B级洁净级洁净区，区，

21、连续连续或有或有规规律地出律地出现现少量少量5.0 m的的悬悬浮粒子浮粒子时时，应应当当进进行行调查调查。规规定了定了动态监测动态监测的本卷的本卷须须知知规规定了定了 出出现现异常情况异常情况时时的的处处理理第三章第三章洁净度度级别及及监测 七七 生生产产操作全部操作全部结结束、操作人束、操作人员员撤出生撤出生产现场产现场并并经经1520分分钟钟 指指导值导值 自自净净后，后，洁净洁净区的区的悬悬浮粒子浮粒子应应当到达当到达表中的表中的“静静态态标标准。准。 八八 应应当按照当按照质质量量风险风险管理的原那么管理的原那么对对C级洁净级洁净区和区和D级洁净级洁净区区 必要必要时时 进进行行动态监

22、测动态监测。监监控要求以及警戒限度控要求以及警戒限度和和纠纠偏限度可根据操作的性偏限度可根据操作的性质质确定，但自确定，但自净时间应净时间应当到当到达达规规定要求。定要求。 九九 应应当根据当根据产产品及操作的性品及操作的性质质制定温度、相制定温度、相对对湿度等湿度等参数，参数，这这些参数不些参数不应对规应对规定的定的洁净洁净度造成不良影响。度造成不良影响。规规定了自定了自净时间测试净时间测试的要求的要求C级级和和D级级区的区的动态监测动态监测基于基于风险风险第三章第三章洁净度度级别及及监测第十一条第十一条 应当当对微生物微生物进行行动态监测，评估无菌估无菌生生产的微生物状况。的微生物状况。监

23、测方法有沉降菌法、定方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采量空气浮游菌采样法和外表取法和外表取样法如棉法如棉签擦擦拭法和接触碟法等。拭法和接触碟法等。动态取取样应当防止当防止对洁净区造成不良影响。成品批区造成不良影响。成品批记录的的审核核应当包当包括括环境境监测的的结果。果。微生物只需微生物只需监测动态，静，静态不需要不需要监测洁净区区微生物微生物监测的的动态标准准 洁净度度级别浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌（ 90mm）cfu /4小小时表面微生物表面微生物接触接触（ 55mm）cfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套A级 1 1 1 1B级10555C级1005025D级200100

24、50第三章第三章洁净度度级别及及监测第十二条第十二条 应当制定适当的当制定适当的悬浮粒子和微生物浮粒子和微生物监测警戒限度和警戒限度和纠偏限度偏限度。操作。操作规程中程中应当当详细说明明结果超果超标时需采取的需采取的纠偏措施。偏措施。v悬浮粒子和微生物浮粒子和微生物监测要要设定警戒限度和定警戒限度和纠偏偏限度，以及限度，以及纠偏措施偏措施最最终灭菌菌产品品生生产操作例如操作例如C级背景下背景下的局部的局部A级高高污染染风险(1)的的产品灌装（或灌封）品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；品灌装（或灌封）；2.高高污染染风险(2)产品的配制和品的配制和过滤；3.眼用制眼用制剂、无菌、无菌软

25、膏膏剂、无菌混、无菌混悬剂等的配等的配制、灌装（或灌封）；制、灌装（或灌封）；4.直接接触直接接触药品的包装材料和器具最品的包装材料和器具最终清洗后清洗后的的处理。理。D级1. 轧盖；盖；2.灌装灌装前前物料的准物料的准备；3.产品配制（指品配制（指浓配或采用密配或采用密闭系系统的配制）的配制）和和过滤直接接触直接接触药品的包装材料和器具的最品的包装材料和器具的最终清洗。清洗。非最非最终灭菌菌产品品无菌生无菌生产例如例如B级背景背景下的下的A级1.处于未完全密封于未完全密封(1)状状态下下产品的操作和品的操作和转运，如运，如产品灌装品灌装（或灌封）、分装、（或灌封）、分装、压塞、塞、轧盖盖(2

26、)等；等；2.灌装前无法除菌灌装前无法除菌过滤的的药液或液或产品的配制；品的配制；3.直接接触直接接触药品的包装材料、器具品的包装材料、器具灭菌后的装配以及菌后的装配以及处于未完于未完全密封状全密封状态下的下的转运和存放；运和存放；4.无菌原料无菌原料药的粉碎、的粉碎、过筛、混合、分装。、混合、分装。B级1.处于未完全密封于未完全密封(1)状状态下的下的产品置于完全密封容器内的品置于完全密封容器内的转运；运；2直接接触直接接触药品的包装材料、器具品的包装材料、器具灭菌后菌后处于密于密闭容器内的容器内的转运和存放。运和存放。C级1.灌装前可除菌灌装前可除菌过滤的的药液或液或产品的配制；品的配制；

27、2.产品的品的过滤。D级直接接触直接接触药品的包装材料、器具的最品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、清洗、装配或包装、灭菌。菌。2021-0428关关键操作区操作区气流方向例如气流方向例如MMSCIP灭菌接触部0.4520%m/sGradeAGradeB2021-0429关关键操作区操作区气流方向例如气流方向例如MMSCIP灭菌直接包材接触部0.4520%m/sGrade”A”Grade”B”操作者不能进入GradeA区域。使之不受操作者的呼吸影响。2021-0430环境境监测v考虑以下方面考虑以下方面洁净度级别洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果空调净化系统验证中获得的结果风险评估风

28、险评估v合理确定取样点的位置合理确定取样点的位置污染风险分析污染风险分析每个位置与工艺的关系每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域强调产品存在风险的区域第四章第四章 隔离操作技术隔离操作技术第十四条第十四条 高污染风险的操作高污染风险的操作宜在隔离操作器中完宜在隔离操作器中完成。成。 隔离操作器所处环境取决于其隔离操作器所处环境取决于其设计设计及及应用应用，无菌生，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。级洁净区。v隔离操作技术是一种先进的密闭生产技术，是鼓隔离操作技术是一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用

29、的方法励采用的方法v因产品暴露的环境与隔离操作器所处的环境相隔因产品暴露的环境与隔离操作器所处的环境相隔离，其背景级别可降低离，其背景级别可降低第四章第四章 隔离操作技术隔离操作技术第十五条第十五条 隔离操作器只有经过适当确实认前方可隔离操作器只有经过适当确实认前方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。性。第十六条第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应隔离操作

30、器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。明确了隔离操作器的关键因素明确了隔离操作器的关键因素第五章第五章 吹灌封技术吹灌封技术第十七条第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当到达标准，在动态条件下，此环境和微生物均应

31、当到达标准，在动态条件下，此环境的微生物应当到达标准。的微生物应当到达标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在在D级洁净区环境中。级洁净区环境中。吹灌封技术是另一种先进的密闭生产技术，是鼓励吹灌封技术是另一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用的生产方法采用的生产方法吹灌封一体机吹灌封一体机第六章第六章 人员人员第十九条第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，洁净区内的人数应当严加控制，检查和检查和监督监督应当尽可能在应当尽可能在无菌生产的洁净区外无菌生产的洁净区外进行。进行。v企业应在厂房设计时考虑如何在无菌生产的洁净企业应在厂房设计时考虑如何

32、在无菌生产的洁净区外进行检查和监督区外进行检查和监督大玻璃窗大玻璃窗监控录像探头监控录像探头第六章第六章 人员人员第二十一条第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可防止时，应当严格执得进入无菌药品生产区，不可防止时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。行相关的人员净化操作规程。为了防止病原体和微生物污染无菌产品为了防止病原体和微生物污染无菌产品第六章第六章 人员人员第二十一条第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从从事动物组织加工处理的人员或

33、者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可防止时，应当严格执得进入无菌药品生产区，不可防止时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。行相关的人员净化操作规程。为了防止病原体和微生物污染无菌产品为了防止病原体和微生物污染无菌产品第六章第六章 人员人员第二十四条第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。护产品和人员的要求。A/B级洁净区：应当用头罩将所有

34、头发以及胡须等相关部位级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物如滑石粉必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物如滑石粉散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。无菌生产区的洁净工

35、作服应能完全包裹人体外露外表，并用无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露外表，并用无菌技术穿着无菌技术穿着第六章第六章 人员人员第二十五条第二十五条 个人外衣不得带入通向个人外衣不得带入通向B级或级或C级洁净级洁净区的更衣室。每位员工每次进入区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外

36、露的无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露的外表，并用无菌技术穿着外表，并用无菌技术穿着第第七七章章 厂房厂房第二十九条第二十九条 无菌生无菌生产的的A/B级洁净区内禁止区内禁止设置水置水池和地漏。在其它池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏区内，水池或地漏应当有当有适当的适当的设计、布局和、布局和维护，并安装易于清，并安装易于清洁且且带有有空气阻断功能的装置空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系以防倒灌。同外部排水系统的的连接方式接方式应当能当能够防止微生物的侵入。防止微生物的侵入。v应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式第第七七章章 厂房厂房第三十

37、条第三十条 应当按照气当按照气锁方式方式设计更衣室，使更衣的更衣室，使更衣的不同不同阶段分开，尽可能防止工作服被微生物和微段分开，尽可能防止工作服被微生物和微粒粒污染。更衣室染。更衣室应当有足当有足够的的换气次数。更衣室气次数。更衣室后段的静后段的静态级别应当与其相当与其相应洁净区的区的级别相同。相同。必要必要时，可将，可将进入和离开入和离开洁净区的更衣区的更衣间分开分开设置。一般情况下，洗手置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第施只能安装在更衣的第一一阶段段第三十一条第三十一条 气气锁间两两侧的的门不得同不得同时翻开。可采用翻开。可采用连锁系系统或光学或和声学的或光学或和声学的报警系警系

38、统防止两防止两侧的的门同同时翻开。翻开。更衣室的更衣室的设置置应简化，但控制要求更高化，但控制要求更高第第七七章章 厂房厂房第三十二条第三十二条 在在任何运行状任何运行状态下，下，洁净区通区通过适当适当的送的送风应当能当能够确保确保对周周围低低级别区域的区域的正正压，维持良好的气流方向持良好的气流方向，保，保证有效的有效的净化能力。化能力。应当特当特别保保护已清已清洁的与的与产品直接接触的包装材料品直接接触的包装材料和器具及和器具及产品直接暴露的操作区域。品直接暴露的操作区域。v关键区域的气流方向是重点关键区域的气流方向是重点第第七七章章 厂房厂房第三十二条第三十二条 在任何运行状在任何运行状

39、态下，下，洁净区通区通过适当适当的送的送风应当能当能够确保确保对周周围低低级别区域的正区域的正压，维持良好的气流方向，保持良好的气流方向，保证有效的有效的净化能力。化能力。应当特当特别保保护已清已清洁的与的与产品直接接触的包装材料品直接接触的包装材料和器具及和器具及产品直接暴露的操作区域。品直接暴露的操作区域。第三十三条第三十三条 应当能当能够证明所用气流方式不会明所用气流方式不会导致致污染染风险并有并有记录如烟如烟雾试验的的录像。像。关关键区域的气流方向是重点区域的气流方向是重点烟烟雾试验要考要考虑模模拟动态操作的状况操作的状况烟烟雾试验最好采用最好采用录像，像，仅有照片是不有照片是不够的的

40、第第七七章章 厂房厂房第三十五条第三十五条 轧盖会盖会产生大量微粒，生大量微粒，应当当设置置单独独的的轧盖区域盖区域并并设置适当的置适当的抽抽风装置装置。不。不单独独设置置轧盖区域的，盖区域的，应当能当能够证明明轧盖操作盖操作对产品品质量量没有不利影响。没有不利影响。v轧盖操作区如何设置应综合考虑设备、产品密封轧盖操作区如何设置应综合考虑设备、产品密封性等因素性等因素问题举例问题举例v轧盖应该设置在轧盖应该设置在B级区还是级区还是C级区？级区？加塞后产品的密封性怎样？加塞后产品的密封性怎样？轧盖设备是怎样的？轧盖设备是怎样的？有无防止铝屑散发的装置有无防止铝屑散发的装置轧盖设在轧盖设在B级区有

41、何风险？级区有何风险？轧盖产生的铝屑对尚未密封产品的影响轧盖产生的铝屑对尚未密封产品的影响轧盖设在轧盖设在C级区有何风险？级区有何风险？环境中空气对未轧盖产品可能的影响环境中空气对未轧盖产品可能的影响第第八八章章 设备设备第三十七条第三十七条 生生产设备及及辅助装置的助装置的设计和安装，和安装，应当尽可能便于在当尽可能便于在洁净区外区外进行操作、保养和行操作、保养和维修。修。需需灭菌的菌的设备应当尽可能在当尽可能在完全装配后完全装配后进行行灭菌菌。v尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作第第八八章章 设备设备第三十八条第三十八条 无菌无菌药品生品生产的的洁净区

42、空气区空气净化系化系统应当保持当保持连续运行，运行，维持相持相应的的洁净度度级别。因故。因故停机再次开启空气停机再次开启空气净化系化系统，应当当进行必要的行必要的测试以确以确认仍能到达仍能到达规定的定的洁净度度级别要求。要求。第三十九条第三十九条 在在洁净区内区内进行行设备维修修时，如，如洁净度度或无菌状或无菌状态遭到破坏，遭到破坏，应当当对该区域区域进行必要的行必要的清清洁、消毒或、消毒或灭菌，待菌，待监测合格方可重新开始生合格方可重新开始生产操作。操作。尽可能采用保持空气尽可能采用保持空气净化系化系统的的连续运行运行第第八八章章 设备设备第四十一条第四十一条 过滤器器应当尽可能不脱落当尽可

43、能不脱落纤维。严禁禁使用含石棉的使用含石棉的过滤器。器。过滤器不得因与器不得因与产品品发生生反响、反响、释放物放物质或吸附作用而或吸附作用而对产品品质量造成不量造成不利影响。利影响。应有相关研究数据作支持有相关研究数据作支持第九章第九章 消毒消毒第四十三条第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类消毒剂的种类应当多应当多于一种。不得用于一种。不得用紫外线消毒紫外线消毒替代替代化学消毒化学消毒。应当定。应当定期进行环境监测，及时发现期进行环境监测，及时发现耐受菌株耐受菌株及及污染情况污染情况。 v强

44、调了应采用多种消毒剂进行消毒。强调了应采用多种消毒剂进行消毒。v明确了环境监测的目的。明确了环境监测的目的。第九章第九章 消毒消毒第四十四条第四十四条 应当应当监测消毒剂和清洁剂监测消毒剂和清洁剂的的微生物污微生物污染状况染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区级洁净区应当使用应当使用无菌无菌的或的或经无菌处理经无菌处理的消毒剂和清洁剂。的消毒剂和清洁剂。 v消毒剂和清洁剂也可能有微生物污染。消毒剂和清洁剂也可能有微生物污染。v进入进入A/B级洁净区级洁净区使用的消毒剂和清洁

45、剂应无菌使用的消毒剂和清洁剂应无菌或经无菌处理或经无菌处理某些消毒剂不必经无菌处理，如过氧乙酸某些消毒剂不必经无菌处理，如过氧乙酸第九章第九章 消毒消毒第四十五条第四十五条 必要时必要时，可采用，可采用熏蒸熏蒸的方法降低洁净的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。留水平。v常见的熏蒸方法有甲醛熏蒸。常见的熏蒸方法有甲醛熏蒸。v熏蒸不是必须采用的方法，国外的无菌药品生产熏蒸不是必须采用的方法，国外的无菌药品生产厂房很少进行甲醛熏蒸。厂房很少进行甲醛熏蒸。第第十十章章 生产管理生产管理第四十六条第四十六条 生产的每个阶段包括灭菌

46、前的各阶生产的每个阶段包括灭菌前的各阶段应当采取措施降低污染。段应当采取措施降低污染。 这是无菌药品生产管理的根本要求，是第三条原那这是无菌药品生产管理的根本要求，是第三条原那么的具体表达。么的具体表达。第第十十章章 生产管理生产管理第四十七条第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括无菌生产工艺的验证应当包括培养基培养基模拟灌装试验模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性度、浓度和灭菌的适用性选择培养基选择培养基。应当。应当尽可能尽可能模拟常规的无菌生产工艺模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有，包括所有对无菌结

47、果有影响的影响的关键操作关键操作，及生产中可能出现的，及生产中可能出现的各种干预各种干预和和最差条件最差条件。v明确规定企业应进行培养基模拟灌装试验明确规定企业应进行培养基模拟灌装试验v明确了进行培养基模拟灌装试验应考虑的因素，明确了进行培养基模拟灌装试验应考虑的因素，目的是能真实评估无菌灌装操作的微生物污染水平目的是能真实评估无菌灌装操作的微生物污染水平第第十十章章 生产管理生产管理第四十七条第四十七条 培养基模拟灌装试验的培养基模拟灌装试验的首次验证首次验证，每，每班次应当班次应当连续连续进行进行3次合格试验次合格试验。空气净化系统、。空气净化系统、设备、生产工艺及人员设备、生产工艺及人员

48、重大变更重大变更后，应当重复进行后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺当按照生产工艺每班次半年进行每班次半年进行1次次，每次至少一每次至少一批批。v明确规定了进行培养基模拟灌装试验的频次明确规定了进行培养基模拟灌装试验的频次v明确规定了何时应进行培养基模拟灌装试验明确规定了何时应进行培养基模拟灌装试验第第十十章章 生产管理生产管理第四十七条培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效第四十七条培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品性。批量较小的产品，培养基灌装的

49、数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：下要求： 一灌装数量少于一灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。支时，不得检出污染品。 二灌装数量在二灌装数量在5000至至10000支时：支时： 1.有有1支污染，需调查，可考虑重复试验；支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。 三灌装数量超过三灌装数量超过10000支时：支时： 1.有有1支污染，需调查；支污染，需调查； 2.有有2支污染，需调查后，进行再验证。支污染，需调查后，进行再验证。

50、四发生任何微生物污染时，均应当进行调查。四发生任何微生物污染时，均应当进行调查。第第十十章章 生产管理生产管理v明确规定了培养基模拟灌装试验的数量及其结果明确规定了培养基模拟灌装试验的数量及其结果判定判定v这是全球统一的标准，欧盟与美国的完全一致这是全球统一的标准，欧盟与美国的完全一致v该标准来自美国该标准来自美国FDA的的?无菌药品生产指南无菌药品生产指南?v灌装数量太少缺乏以评价无菌保证水平灌装数量太少缺乏以评价无菌保证水平v发生微生物污染时，调查应包括菌种鉴别发生微生物污染时，调查应包括菌种鉴别第第十十章章 生产管理生产管理第四十八条第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造应当采取措

51、施保证验证不能对生产造成不良影响。成不良影响。v有些验证需进行微生物挑战性试验有些验证需进行微生物挑战性试验过滤器过滤器v这些验证如在生产线上进行，会带来重大微生物这些验证如在生产线上进行，会带来重大微生物污染风险污染风险第第十十章章 生产管理生产管理第四十九条第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合应当符合注射注射用水用水的质量标准。的质量标准。第五十条第五十条 必要时，应当必要时，应当定期监测制药用

52、水定期监测制药用水的的细菌细菌内毒素内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。录。v明确了注射用水的用途明确了注射用水的用途v对细菌内毒素的监测不仅限于注射用水对细菌内毒素的监测不仅限于注射用水第第十十章章 生产管理生产管理第五十一条第五十一条 当无菌生产正在进行时，应当特别注当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，防止剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿防止剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的工作服的特性，环境的温湿度

53、应当保证操作人员的舒适性。舒适性。洁净区内的各种活动会干扰无菌生产洁净区内的各种活动会干扰无菌生产人是最大的污染源人是最大的污染源坐着不动能产生100,000个颗粒.人是最大的污染源人是最大的污染源走能产生5,000,000个颗粒人是最大的污染源人是最大的污染源跑能产生15,000,000个颗粒人是最大的污染源人是最大的污染源难以觉察的口腔微滴第第十十章章 生产管理生产管理第五十二条第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查工程。度、细菌内毒素或热原

54、检查工程。从源头的物料开始就控制微生物、细菌内毒素或热从源头的物料开始就控制微生物、细菌内毒素或热原污染原污染第第十十章章 生产管理生产管理第五十三条第五十三条 洁净区内应当防止使用易脱落纤维的洁净区内应当防止使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。容器和物料。第五十四条第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。粒污染。强调了生产过程中应控制微粒污染强调了生产过程中应控制微粒污染第第十十章章 生产管理生产管理第五十五条第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的最终清洗后包装材

55、料、容器和设备的处理应当防止被再次污染。处理应当防止被再次污染。第五十六条第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、枯燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用备的清洗、枯燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。控制标准。明确了对包装材料、容器和设备清洗、枯燥、灭菌、明确了对包装材料、容器和设备清洗、枯燥、灭菌、贮存的要求，核心是防止污染。贮存的要求，核心是防止污染。第第十十章章 生产管理生产管理第五十八条第五十八条 应当根据所用应当根据所用灭菌方法的效果灭菌方法的效果确

56、定确定灭灭菌前产品微生物污染水平菌前产品微生物污染水平的的监控标准监控标准，并定期监，并定期监控。必要时，还应当监控控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素。v尽管有灭菌工艺，也要控制灭菌前产品微生物污尽管有灭菌工艺，也要控制灭菌前产品微生物污染水平。染水平。v不同灭菌工艺，灭菌前产品微生物污染水平的监不同灭菌工艺，灭菌前产品微生物污染水平的监控标准不同。控标准不同。v微生物污染水平微生物污染水平数量数量种类，如是否耐热种类，如是否耐热第第十十章章 生产管理生产管理第五十九条第五十九条 无菌生产所用的包装材料、容器、设无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并

57、通过双扉灭菌备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当防止引入污染。区，但应当防止引入污染。强调进入无菌生产区的物品都应无菌，灭菌处理强调进入无菌生产区的物品都应无菌，灭菌处理是更好的方式是更好的方式采用双扉灭菌柜是物品进入无菌生产区较好的方采用双扉灭菌柜是物品进入无菌生产区较好的方式式第第十十章章 生产管理生产管理第六十条第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原那么：除另有规定外，无菌药品批次划分的原那么：一大小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的一大小容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所

58、生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；二粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生二粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；产的均质产品为一批；三冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备三冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；在同一生产周期内生产的均质产品为一批；四眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐四眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均

59、质产品为一批。最终一次配制所生产的均质产品为一批。明确了各类无菌产品划分产品批次的规那么明确了各类无菌产品划分产品批次的规那么第第十一十一章章 灭菌工艺灭菌工艺第六十一条第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率即最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率即无菌保证水平，无菌保证水平，SAL不得高于不得高于10-6。采用湿热灭菌。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当值应当大于大于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。 对热不稳定的

60、产品，可采用无菌生产操作或过对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。滤除菌的替代方法。明确了灭菌首选的方法明确了灭菌首选的方法采用流通蒸汽处理的、采用流通蒸汽处理的、 F0值小于值小于8分钟的工艺不能视分钟的工艺不能视为最终灭菌，此类产品应采用无菌工艺生产为最终灭菌，此类产品应采用无菌工艺生产第第十一十一章章 灭菌工艺灭菌工艺第六十二条第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式每一种灭菌方式都都有其特定的适用范围有其特定的适用范围，灭菌工艺灭菌工艺必须与必须与注册批准的

61、注册批准的要求要求相相一致一致，且应当经过，且应当经过验证验证。v说明了灭菌可采用的方法说明了灭菌可采用的方法v由于灭菌工艺对保证产品无菌的重要性，强调必须由于灭菌工艺对保证产品无菌的重要性，强调必须与注册批准的要求一致，灭菌效果应经过验证与注册批准的要求一致，灭菌效果应经过验证第第十一十一章章 灭菌工艺灭菌工艺第六十三条第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品物理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性及所有部位到达了灭菌效果。的适用性及所有部位到达了灭菌效果。第六十四条第六十四条 应当定期对灭菌工艺

62、的有效性进行再验应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证每年至少一次。设备重大变更后，须进行再证每年至少一次。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。验证。应当保存再验证记录。明确了灭菌工艺验证的要求明确了灭菌工艺验证的要求灭菌工艺即使没有变更，也应进行再验证，不能用灭菌工艺即使没有变更，也应进行再验证，不能用回忆分析或回忆性验证来代替回忆分析或回忆性验证来代替第第十一十一章章 灭菌工艺灭菌工艺第六十五条第六十五条 所有的所有的待灭菌物品待灭菌物品均须均须按规定的要求处按规定的要求处理理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

63、保证符合灭菌要求。第六十六条第六十六条 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的菌产品和物品的装载方式装载方式。v待灭菌物品的处理包括清洁、包装、过滤等待灭菌物品的处理包括清洁、包装、过滤等v灭菌装载方式应有书面规定，并纳入操作规程灭菌装载方式应有书面规定，并纳入操作规程示意图示意图照片照片第第十一十一章章 灭菌工艺灭菌工艺第六十七条第六十七条 应当按照供给商的要求保存和使用生物应当按照供给商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量。指示剂，并通过阳性对照试验确认其质量。 使用生物指示剂时，应当采取严格管理措施，使用生物指示剂时，应当采

64、取严格管理措施，防止由此所致的微生物污染。防止由此所致的微生物污染。明确了生物指示剂的管理要求明确了生物指示剂的管理要求质量确认质量确认贮存管理贮存管理第第十一十一章章 灭菌工艺灭菌工艺第六十八条第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车盘或其它装载设备产品或物品的方法。每一车盘或其它装载设备产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。明确了防止混淆的标识要求明确了防止混淆的标识要求第第十一十一章章 灭

65、菌工艺灭菌工艺第六十九条第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。为产品放行的依据之一。v灭菌记录应包括灭菌温度曲线图或其他打印的记录灭菌记录应包括灭菌温度曲线图或其他打印的记录v灭菌记录是产品放行审核的重要内容之一灭菌记录是产品放行审核的重要内容之一第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法第七十条第七十条 热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：下要求：一在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与一在验证和生产过程中，用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置，设置

66、的位置应当通过验用于控制的温度探头应当分别设置，设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。温度曲线。 采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温程中出现的故障，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。强调必须有两个独立的

67、温度探头监控温度，因为温度是热力强调必须有两个独立的温度探头监控温度，因为温度是热力学灭菌的关键工艺参数学灭菌的关键工艺参数第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法二可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代二可使用化学或生物指示剂监控灭菌工艺，但不得替代物理测试。物理测试。三应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭三应当监测每种装载方式所需升温时间，且从所有被灭菌产品或物品到达设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。菌产品或物品到达设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。四应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污四应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何

68、渗漏的产品或物品，染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质液体或气体应当任何与产品或物品相接触的冷却用介质液体或气体应当经过灭菌或除菌处理。经过灭菌或除菌处理。物理测试主要指温度监测物理测试主要指温度监测控制升温时间和开始计算灭菌时间是为了确保所有被灭菌产控制升温时间和开始计算灭菌时间是为了确保所有被灭菌产品或物品都能灭菌完全品或物品都能灭菌完全采用无菌冷却介质是为了防止已灭菌产品或物品再被污染采用无菌冷却介质是为了防止已灭菌产品或物品再被污染第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法第七十一条第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求：湿热灭菌应当符合以下要求

69、： 一湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度一湿热灭菌工艺监测的参数应当包括灭菌时间、温度或压力。或压力。 腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录腔室底部装有排水口的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操该点在灭菌全过程中的温度数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。作的，应当定期对腔室作检漏测试。 二除已密封的产品外，被灭菌物品应当用适宜的材料二除已密封的产品外，被灭菌物品应当用适宜的材料适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽适当包扎，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染

70、。在规定的温度和时间内，被灭穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。不同的湿热灭菌工艺有不同的灭菌参数不同的湿热灭菌工艺有不同的灭菌参数采用呼吸袋包扎是较好的方式采用呼吸袋包扎是较好的方式第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法第七十二条第七十二条 干热灭菌符合以下要求：干热灭菌符合以下要求：一干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正一干热灭菌时，灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过压，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤，高效过滤器应当

71、经过完整性测试。滤器过滤，高效过滤器应当经过完整性测试。二干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素二干热灭菌用于去除热原时，验证应当包括细菌内毒素挑战试验。挑战试验。三干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当三干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。有记录。明确了干热灭菌的关键控制点以及验证、记录要求明确了干热灭菌的关键控制点以及验证、记录要求适用于隧道烘箱、干热烘箱适用于隧道烘箱、干热烘箱第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法辐射灭菌和环氧乙烷灭菌略辐射灭菌和环氧乙烷灭菌略只有注册批准的生产工艺中有辐射灭菌和环氧乙烷只有注册批准的生产工艺中有辐射灭菌和环氧乙烷灭菌的，才

72、能有相应操作灭菌的，才能有相应操作中药制剂、中药材、化学药品的辐照和环氧乙烷灭中药制剂、中药材、化学药品的辐照和环氧乙烷灭菌应参照管理菌应参照管理辐射灭菌和环氧乙烷灭菌工艺也应与注册批准的工辐射灭菌和环氧乙烷灭菌工艺也应与注册批准的工艺一致艺一致第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法第七十五条第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： 一可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌一可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用m更小或相同过滤效力的除

73、菌过滤器将药液滤入预先灭菌的更小或相同过滤效力的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的缺乏。采用热处理方法来弥补除菌过滤的缺乏。 二应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已二应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。尽可能接近灌装点。除菌过滤是有风险的操作，如采用流通蒸汽处理且除菌过滤是有风险的操作，如采用流通蒸汽处理且F0小于小于8分分钟

74、的，一旦改用无菌工艺生产，建议仍然保存流通蒸汽处理，钟的，一旦改用无菌工艺生产，建议仍然保存流通蒸汽处理，以确保产品的平安性以确保产品的平安性第第十二十二章章 灭菌方法灭菌方法 三除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其三除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。试验或压力保持试验。 四过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤四过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任

75、何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。归入批记录。 五同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验五同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。证，一般不得超过一个工作日。过滤器完整性检查至关重要，至少在使用后应进行检查过滤器完整性检查至关重要，至少在使用后应进行检查第十三章第十三章无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理第七十六条第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止离开无菌操作区或房间的，应当

76、采取适当措施防止产品受到污染。产品受到污染。v因未轧盖产品的密封性不能得到可靠保证，仍属需因未轧盖产品的密封性不能得到可靠保证，仍属需要严格保护的产品要严格保护的产品第十三章第十三章无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理第七十七条第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经过验无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，防止产品遭受污染。证，防止产品遭受污染。 熔封的产品如玻璃安瓿或塑料安瓿应当作熔封的产品如玻璃安瓿或塑料安瓿应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。操作规程进行抽样检查。第七十八条第七十八条 在抽真空状态下密封的

77、产品包装容器，在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。应当在预先确定的适当时间后，检查其真空度。产品密封性验证中应包括微生物挑战试验，并涵盖产品密封性验证中应包括微生物挑战试验，并涵盖产品有效期产品有效期第十三章第十三章无菌药品的最终处理无菌药品的最终处理第七十九条第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它长

78、。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过检查方法，该方法应当经过验证验证，定期检查设备的定期检查设备的性能性能并记录。并记录。v应有标准的缺陷产品供灯检人员培训或设备检查应有标准的缺陷产品供灯检人员培训或设备检查用用第十四章第十四章 质量控制质量控制第八十条第八十条 无菌检查的取样方案应当根据风险评估结果制无菌检查的取样方案应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：样品的取样至少应当符合以下要求： 一无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的一无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品； 二最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；二最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样； 三同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次三同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个灭菌的，样品应当从各个/次灭菌设备中抽取。次灭菌设备中抽取。强调无菌检查样品应从有最大微生物污染风险的地方或时强调无菌检查样品应从有最大微生物污染风险的地方或时间段抽取，以提高检出率间段抽取，以提高检出率89