流行病学实验流行病学课件

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1、 实验流行病学实验流行病学Experimental Epidemiology第一节第一节 概述概述第二节第二节 临床试验临床试验第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验第四节第四节 优点和局限性优点和局限性 第一节第一节 概概 述述一、基本概念一、基本概念二、研究特点二、研究特点三、分类和设计类型三、分类和设计类型四、主要用途四、主要用途关于坏血病的防治实验关于坏血病的防治实验 1818世纪，人们对坏血病和世纪，人们对坏血病和VitCVitC都还没有足够的认识。都还没有足够的认识。17471747年，年，James LindJames Lind，英国海军外科医生，进行了流行病学史上第

2、一，英国海军外科医生，进行了流行病学史上第一项实验性研究。在项实验性研究。在SalisburgSalisburg船上照顾船上照顾1212名坏血病人。名坏血病人。在常规饮食的基础上，在常规饮食的基础上，1212人，分成人，分成6 6组，每组组，每组2 2人，分别补充人，分别补充不同的饮食添加剂：不同的饮食添加剂： Lind指出，含枸橼酸的水果治愈了坏血病,并有可能预防坏血病。直到1920年，坏血病才被认为与饮食缺陷有关。1组2组3组4组5组6组苹果汁1夸特芳香硫酸盐配剂,25滴/次,3次/日空腹服醋 2匙 海水半品脱柑橘2个柠檬1个肉蔻合剂几乎完全康复几乎完全康复 一、基本概念一、基本概念 研究

3、者根据研究目的，按照预先确定的研究方案研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，将研究对象随机分配到试验组和对照组，人为地对试验组和对照组分别施加试验措施和对照人为地对试验组和对照组分别施加试验措施和对照措施，措施，追踪观察两组（或多组）对象的结局，追踪观察两组（或多组）对象的结局，通过比较和分析，从而判断试验措施的效果。通过比较和分析，从而判断试验措施的效果。 实验流行病学实验流行病学 实验人群随机分组试验组对照 组干预措施对照措施无效应有效应有效应无效应abcdaa+bcc+d现在将来比较实验流行病学研究的结构模式实验流行病学研究的结构模式随访随访二、研

4、究特点二、研究特点1.1.前瞻性研究前瞻性研究 即必须直接跟踪研究对象即必须直接跟踪研究对象2.2.随机分组随机分组 研究对象随机分为试验组和对照组研究对象随机分为试验组和对照组3.3.均衡均衡可比的对照可比的对照 来自同一总体，基本特征等相似来自同一总体，基本特征等相似4.4.干预措施干预措施 给予实验组某种疫苗、药物、保健设施给予实验组某种疫苗、药物、保健设施三、分类和设计类型三、分类和设计类型 根据不同研究目的、研究对象及分组单位，根据不同研究目的、研究对象及分组单位，实验流行病学分为三类：实验流行病学分为三类： 1.1.临床试验临床试验（clinical trial） 研究对象：病人，

5、以个体病人为单位进行分组研究对象：病人，以个体病人为单位进行分组 研究目的：评价某种药物或治疗方法的效果以研究目的：评价某种药物或治疗方法的效果以 及观察药物的不良反应。及观察药物的不良反应。 2. 2.现场试验现场试验（field trial） 研究对象：未患所研究疾病者，一般在高危人群中进行，研究对象：未患所研究疾病者，一般在高危人群中进行， 以个体为单位分组。以个体为单位分组。 研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。 3.3.社区试验社区试验（community trial） 研究对象：未患所研究疾病者，一般在高危人群中进行，研究对象：未

6、患所研究疾病者，一般在高危人群中进行， 以人群群体为单位分组。以人群群体为单位分组。 研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。 设计类型设计类型1. 随机对照试验随机对照试验 RCT，randomized controlled trial 临床试验临床试验 clinical trails 基本特点：前瞻追踪基本特点：前瞻追踪 随机分组随机分组 平行对照平行对照 人为干预人为干预 2. 非随机对照试验非随机对照试验 non-randomized controlled trial 类实验类实验 quasi-experiment 一类有对照组，但不是随

7、机分组或没有平行对照的临床一类有对照组，但不是随机分组或没有平行对照的临床试验方法。试验方法。四、主要用途四、主要用途验证假设验证假设 通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素通过干预试验减少危险因素的暴露水平，验证危险因素或疾病流行因素的致病作用。或疾病流行因素的致病作用。评价疾病防治效果评价疾病防治效果 评价预防性措施效果 如：接种疫苗预防传染病如：接种疫苗预防传染病 饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病饮食调节、适当运动等综合措施预防心血管疾病 评价治疗（或康复）措施的效果 第一节第一节 概述概述第二节第二节 临床试验临床试验第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试

8、验第四节第四节 优点和局限性优点和局限性第二节第二节 临床试验临床试验一、概念和目的一、概念和目的二、特点二、特点三、设计和实施三、设计和实施四、偏倚和控制四、偏倚和控制一、概念和目的一、概念和目的概念概念 临床试验是以某病病人为研究对象，按照随机的临床试验是以某病病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。随机随机分组分组研究对象研究对象（病人）（病人）对照组对照组试验组试验组有效有效无效无效有效有效无效无效临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图目的目的l评价新药的安全性和有效性；评价新药的安全性和有效性； l评

9、价目前临床上应用的药物或治疗方案，从中评价目前临床上应用的药物或治疗方案，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。找出一种最有效的药物或治疗方案。二、特点二、特点（一）具有实验性研究的特性（一）具有实验性研究的特性 在试验设计中要掌握四条原则在试验设计中要掌握四条原则l对照的原则对照的原则 l随机化的原则随机化的原则l盲法原则盲法原则l重复原则重复原则 （二）研究对象具有特殊性（二）研究对象具有特殊性 病人，且具有个体差异，为了保证研究结果的病人，且具有个体差异，为了保证研究结果的真实性，除了使用随机方法选择研究对象和分真实性，除了使用随机方法选择研究对象和分组，及使用盲法观察结果外，在试验过程中

10、，组，及使用盲法观察结果外，在试验过程中，还必须采取一些措施保证研究对象的依从性。还必须采取一些措施保证研究对象的依从性。（三）要考虑医学伦理学问题（三）要考虑医学伦理学问题 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言19641964年第年第1313次世界卫生大会通过次世界卫生大会通过, 1975, 1975年第年第2929次世界卫生大会修订次世界卫生大会修订关于人体生物医学研究的国际道德指南的规定：关于人体生物医学研究的国际道德指南的规定：凡涉及人的生物医学试验，凡涉及人的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础上，

11、证明对患者有效物实验以及科学文献认识的基础上，证明对患者有效和安全，方可进行人体试验，和安全，方可进行人体试验，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。同意。（四）要科学评价临床疗效（四）要科学评价临床疗效应包括三方面：应包括三方面： 试验的真实性试验的真实性 重复性重复性 实用性实用性三、设计和实施三、设计和实施（一）（一）制订试验计划制订试验计划 u明确试验的目的明确试验的目的u明确试验对象的具体要求和来源明确试验对象的具体要求和来源u明确研究因素明确研

12、究因素u确定观察指标确定观察指标u确定随访观察时间及如何收集资料确定随访观察时间及如何收集资料u资料的整理和分析资料的整理和分析（二）确定研究人群（二）确定研究人群1.1.必须使用统一的入选标准和排除标准必须使用统一的入选标准和排除标准2.2.入选的研究对象应能从试验中受益入选的研究对象应能从试验中受益3.3.尽可能选择症状和体征明显的病人尽可能选择症状和体征明显的病人4.4.尽可能不用孕妇作为研究对象尽可能不用孕妇作为研究对象 5.5.尽量选择依从者作研究对象尽量选择依从者作研究对象 例如例如, ,考核抗菌药物疗效考核抗菌药物疗效病人入选标准：病人入选标准：成年人，成年人，18186565岁

13、；岁；经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；菌药物治疗的患者；细菌学证实，即致病菌培养阳性；细菌学证实，即致病菌培养阳性；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人需知情同意等。病人需知情同意等。考核抗菌药物疗效考核抗菌药物疗效病人的排除标准病人的排除标准：药物或食物过敏史者；药物或食物过敏史者；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；造血功能障碍（特殊情况例外）；造血功能障碍（特殊情况例外）；妊娠及哺乳期妇女；妊娠及哺乳期妇女；精神状态不能很好合作者；精神状态不能很好

14、合作者；正在应用其它抗菌类药物者等正在应用其它抗菌类药物者等（三）设立严格的对照（三）设立严格的对照目的：消除非研究目的：消除非研究( (试验试验) )因素干扰而产生的偏倚因素干扰而产生的偏倚, , 以便得出正确的结论。以便得出正确的结论。要求：对照组与试验组必须具有可比性，要求：对照组与试验组必须具有可比性， 即即, ,年龄、性别、居住环境、身体状况、年龄、性别、居住环境、身体状况、 疾病严重程度等疾病严重程度等, ,应尽可能一致。应尽可能一致。 1.1.影响研究效应的主要因素影响研究效应的主要因素不能预知的结局不能预知的结局疾病的自然史疾病的自然史霍桑效应霍桑效应安慰剂效应安慰剂效应潜在的

15、未知因素的影响潜在的未知因素的影响2.2.对照类型对照类型u标准对照（阳性对照）标准对照（阳性对照） standard control u安慰剂对照（阴性对照）安慰剂对照（阴性对照） placebo control现在公认最有效安全的药物或疗法的对照。现在公认最有效安全的药物或疗法的对照。安慰剂安慰剂（placebo) )一种在外形上与试验药物无法区别，一种在外形上与试验药物无法区别，但不含有试验药物有效成分的制剂。但不含有试验药物有效成分的制剂。u交叉对照交叉对照 crossover controlu互相对照互相对照 mutual controlu自身对照自身对照 self control目

16、的目的: : 每个受试者进入各组的概率相等，使得每个受试者进入各组的概率相等，使得 非研究因素在组间的分配比较均匀，从而非研究因素在组间的分配比较均匀，从而 实现各组非研究因素的可比性，提高研究实现各组非研究因素的可比性，提高研究 结果的真实性，减少偏倚。结果的真实性，减少偏倚。方法：方法：简单随机法简单随机法 simple randomization区组随机法区组随机法 block randomization分层随机法分层随机法 stratified randomization( (四四) )随机分组随机分组随机数随机数 5 5 3 4 13 4 1 7 6 7 6 2 2 8 5 8 5

17、2 32 3 6 6 4 4 5 5 8 7 8 7病例号病例号 1 1 2 3 4 2 3 4 5 6 5 6 7 7 8 9 8 9 10 11 10 11 12 12 1313 1414 15 16 15 16试验组：试验组：2 3 4 7 10 11 132 3 4 7 10 11 13对照组：对照组：1 5 6 8 9 12 14 15 16 1 5 6 8 9 12 14 15 16 试验：随机数试验：随机数 0-4 0-4 对照：随机数对照：随机数 5-9 5-9 区组随机化区组随机化对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗

18、的随机对照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用分层随机分配分层随机分配。 病因：病因： 风湿性心脏病与非风湿性心脏病；风湿性心脏病与非风湿性心脏病； 心脏大小：心胸比例心脏大小：心胸比例 0.50 和和 0.50; 病程：病程： 心房心房纤颤纤颤病程病程6个月个月 及及 6个月。个月。( (五五) )确定样本含量确定样本含量在相同条件下重复试验的过程，即在相同条件下重复试验的过程，即重复的原则。重复的原则。目的：消除非研究因素的影响。目的：消除非研究因素的影响。（1 1）计数资料）计数资料 如：有效如：有效/ /无效无效（2 2）计量资料）计量资料 如：血

19、压测量值如：血压测量值 决定样本量的因素：决定样本量的因素：1.1.计数资料计数资料（试验组与对照组的频率指标差异大小）（试验组与对照组的频率指标差异大小） 2.2.计量资料计量资料（试验组与对照组的结局指标数值差异大小）（试验组与对照组的结局指标数值差异大小） 3.3.检验的显著性水平检验的显著性水平: : 4.4.检验功效检验功效: : 1- 5.5.单侧检验还是双侧检验单侧检验还是双侧检验 样本量的计算公式：样本量的计算公式： 水平相水平相应的标准应的标准正态差正态差水平相水平相应的标准应的标准正态差正态差试验组试验组有效率有效率对照组对照组有效率有效率 n: 每组所需样本量（例数）每组

20、所需样本量（例数） 计数资料：计数资料：表表6-1 标准正态差分布的分位数表标准正态差分布的分位数表(或或)检验功效检验功效（1-1-）ZZ（单侧检验）（单侧检验）ZZ（单双侧检验）（单双侧检验） Z Z（双侧检验）（双侧检验）0.0010.0020.0050.0100.0200.0250.0500.1000.2000.9990.9980.9950.9900.9800.9750.9500.9000.8003.0902.8782.5762.3262.0581.9601.6451.2820.8423.2903.0902.8072.5762.3262.2421.9601.6451.282举例举例：青

21、霉素治疗慢性支气管炎的近期控制率，过：青霉素治疗慢性支气管炎的近期控制率，过去的经验为去的经验为60%60%，现试用中草药治疗，以青霉素治疗，现试用中草药治疗，以青霉素治疗为对照，要求该中草药的近控率需达为对照，要求该中草药的近控率需达80%80%，才值得推，才值得推广使用，问每组最少要多少病例才能得出两者的差广使用，问每组最少要多少病例才能得出两者的差异有显著性异有显著性? ?（设（设 ， ） 试验组和对照组各需要试验组和对照组各需要109109例。例。计量资料计量资料: : 水平相水平相应的标准应的标准正态差正态差水平相水平相应的标准应的标准正态差正态差两个样本两个样本均值之差均值之差 n

22、1， n2 : 一组所需样本量（例数）。一组所需样本量（例数）。 估计的标准差估计的标准差 举例举例: : 一项通过降低饮食中盐摄入以降低血压值的研究中，一项通过降低饮食中盐摄入以降低血压值的研究中，将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为1212与与10.3 mmHg, 10.3 mmHg, 设设0.050.05，=0.10,=0.10,双侧检验，两组血压差为双侧检验，两组血压差为5mmHg5mmHg。问各组需多少高血压病人做正式试验？。问各组需多少高血压病人做正式试验？ z z=1.96=1.96； z z=1.282; =1.2

23、82; 代入公式，得：代入公式，得：故可认为每组需故可认为每组需105105个病人做正式试验。个病人做正式试验。d =5=5按照新药审批要求完成病例数按照新药审批要求完成病例数 新药：我国未生产过的药品，亦包括已生产的药新药：我国未生产过的药品，亦包括已生产的药品增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型。品增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型。 按照药品管理与新药审批的要求，目前国内把按照药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类。中药和西药均分为五类。 第一、二、三类新药需进行临床试验，第一、二、三类新药需进行临床试验， 第四、五类新药需进行临床验证。第四、五类新药需进行临床验

24、证。临床试验的分期临床试验的分期 期临床试验期临床试验： 进行临床药理学和人体安全性评价。进行临床药理学和人体安全性评价。 观察人体对药物的耐受观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。制定给药方案提供依据。 期临床试验期临床试验 （国内（国内期第期第1 1阶段）阶段） 随机盲法对照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步随机盲法对照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性（不良反应），推荐临床用药剂量。评价安全性（不良反应），推荐临床用药剂量。 期临床试验期临床试验： （国内

25、（国内期第期第2 2阶段）阶段） 扩大的多中心随机对照临床试验，扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用。进一步确定有效性，监测副作用。 期临床试验期临床试验： （国内（国内期）期） 药物批准上市后进行的监测，是对已在临床广泛应用的新药考药物批准上市后进行的监测，是对已在临床广泛应用的新药考察疗效和不良反应。察疗效和不良反应。四期临床试验的基本要求四期临床试验的基本要求第四类新药：病例数不少于第四类新药：病例数不少于100100例，对照不少于例，对照不少于30-5030-50例。例。第五类新药：应不少于数十例。第五类新药：应不少于数十例。 目的目的：在临床试验中，为了去除人（

26、受试者、观察：在临床试验中，为了去除人（受试者、观察者及资料整理和分析者）的主观心理因素对研究结者及资料整理和分析者）的主观心理因素对研究结果产生的某些干扰作用，观察结果时最好采用盲法果产生的某些干扰作用，观察结果时最好采用盲法 根据盲法使用情况，临床试验分为根据盲法使用情况，临床试验分为： 开放试验开放试验 open trial: 不用盲法的试验不用盲法的试验 单盲试验单盲试验 single blind : 病人病人 双盲试验双盲试验 double blind: 病人、医护人员病人、医护人员 三盲试验三盲试验 triple blind: 病人、医护人员、资料分析者病人、医护人员、资料分析者（

27、六）盲法的应用（六）盲法的应用 blinding每个病人每个病人接受何种措施接受何种措施 不知道不知道盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲（开放）（开放）单盲单盲双盲双盲三盲三盲（七）收集与分析资料（七）收集与分析资料 1. 1.收集资料收集资料收集资料前，根据研究目的设计调查表，收集资料前，根据研究目的设计调查表，在实施过程中仔细记录调查表中的各项内容。在实施过程中仔细记录调查表中的各项内容。收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体收集资料的过程，就是填写调查表、记录和收集体检或实验室检查结果的过程，检或实验室检查结果的过程，收

28、集的方法有访问法、信访法或电话访问法。收集的方法有访问法、信访法或电话访问法。(1)(1)核对资料，建立数据库核对资料，建立数据库(2)(2)整理资料整理资料u不合格的研究对象不合格的研究对象 分分“合格者合格者”与与“不合格者不合格者”两个亚组分析两个亚组分析u不依从的研究对象不依从的研究对象 意向性分析意向性分析 intention-to-treat (ITT) analysis 遵循研究方案分析遵循研究方案分析 per-protocol (PP) analysisu失访失访 一般要求失访率一般要求失访率 10%2.2.整理资料整理资料3.3.分析资料分析资料(1)(1)确定评价指标确定评

29、价指标(2)(2)统计分析统计分析 临床疗效指标临床疗效指标卫生经济学指标卫生经济学指标中间结局变量指标中间结局变量指标计数资料计数资料 计量资料计量资料 统计学统计学检验方法检验方法 常用的临床疗效指标常用的临床疗效指标 根据研究目的，选用相应指标。根据研究目的，选用相应指标。 率率 有效率有效率 不良事件发生率不良事件发生率 治愈率治愈率 相对危险度降低相对危险度降低 病死率病死率 绝对危险度降低绝对危险度降低 n年生存率年生存率 需治疗人数需治疗人数 均数均数 例如，血压、血糖、血脂下降平均值例如，血压、血糖、血脂下降平均值l相对危险度降低相对危险度降低 relative risk re

30、duction, RRR l绝对危险度降低绝对危险度降低 absolute risk reduction, ARRl需治疗人数需治疗人数 number needed to treat, NNT用某种治疗措施治疗某病，需要治疗多少人才能防止用某种治疗措施治疗某病，需要治疗多少人才能防止1 1次不利结局的出现。次不利结局的出现。试验组不利事件发生率（试验组不利事件发生率（E E）：病死率）：病死率15%15%对照组不利事件发生率（对照组不利事件发生率（C C）：病死率）：病死率20%20%(2) (2) 绝对危险度降低绝对危险度降低 (ARR) ARR=C - E= 0.2 - 0.15 =5%

31、(1)(1)相对危险度降低相对危险度降低（RRR）试验组与对照组相比，试验组与对照组相比，可减少可减少25%25%的死亡发生。的死亡发生。(3)(3)需治疗人数需治疗人数 （NNT） NNT=1/ARR=1 / 5%=20 试验组与对照组相比，试验组与对照组相比，治疗后病死率减少治疗后病死率减少5%5%。与对照组相比，试验组治与对照组相比，试验组治疗疗2020人，可减少人，可减少1 1个人病死。个人病死。卫生经济学指标卫生经济学指标成本效果比成本效果比成本效益比成本效益比成本效用比成本效用比中间结局变量指标中间结局变量指标人群知识、态度、行为的改变人群知识、态度、行为的改变行为因素的改变，如吸

32、烟、膳食、体育运动行为因素的改变，如吸烟、膳食、体育运动生命质量的变化生命质量的变化 包括包括: :生理功能、心理功能、社会功能、生理功能、心理功能、社会功能、 疾病的症状、体征、疾病的症状、体征、 对健康总的感受和满意程度，等对健康总的感受和满意程度，等 计量资料计量资料: t t检验、检验、 F F（方差）分析（方差）分析 U U检验检验( (大样本大样本) ) 计数资料：计数资料：2 2检验检验 非参数检验（等级顺序关系）非参数检验（等级顺序关系）（2 2）主要的统计分析方法）主要的统计分析方法（3 3）资料分析时应注意的问题）资料分析时应注意的问题 分析前，仔细核对和分析是否存在不能被

33、利用的资料分析前，仔细核对和分析是否存在不能被利用的资料 排除排除: :指在筛选病人及随机分配到试验组或对照组时，指在筛选病人及随机分配到试验组或对照组时， 有些病人不能被入选而被排除。有些病人不能被入选而被排除。 退出退出: :研究对象因种种原因退出研究。研究对象因种种原因退出研究。 上述的随机对照试验设计是针对单因素的。临床实际工上述的随机对照试验设计是针对单因素的。临床实际工作中经常研究药物不同剂量、给药途径、用药时间的疗效，作中经常研究药物不同剂量、给药途径、用药时间的疗效，在常规治疗的基础上增加实验用药等。这种情况下，就需在常规治疗的基础上增加实验用药等。这种情况下，就需要应用多因素

34、设计方法。要应用多因素设计方法。( (八八) )多因素试验设计多因素试验设计一种药物一种药物一个剂量一个剂量 单因素设计单因素设计多个剂量多个剂量 多因素设计多因素设计多种药物多种药物单个剂量单个剂量 多因素设计多因素设计多个剂量多个剂量 多因素多水平设计多因素多水平设计第二节第二节 临床试验临床试验一、概念和目的一、概念和目的二、特点二、特点三、设计和实施三、设计和实施四、偏倚和控制四、偏倚和控制常见偏倚常见偏倚1.1.选择偏倚选择偏倚2.2.测量偏倚测量偏倚3.3.干扰和沾染干扰和沾染4.4.依从性依从性 四、偏倚及其控制四、偏倚及其控制控制措施控制措施- -标定使用的仪器标定使用的仪器-

35、 -使用统一的试剂使用统一的试剂- -规范操作规程规范操作规程- -使用盲法，严格执行治疗方案使用盲法，严格执行治疗方案- -严格掌握研究对象的入选标准严格掌握研究对象的入选标准- -随机抽样，随机分组随机抽样，随机分组- -知情同意；随访时尽量提供方便知情同意；随访时尽量提供方便第一节第一节 概述概述第二节第二节 临床试验临床试验第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验第四节第四节 优缺点和注意的问题优缺点和注意的问题第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验一、概念一、概念二、主要目的二、主要目的三、设计类型三、设计类型四、设计和实施中应注意的问题四、设计和实施中应注意的

36、问题五、评价效果的指标五、评价效果的指标一、概一、概 念念1.1.现场试验现场试验（field trial） 以自然人群中以自然人群中未患所研究疾病者未患所研究疾病者为研究对象的试验研究，为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体，干预措施实施的基本单位是个体，以评价预防措施的效果。以评价预防措施的效果。随机随机分组分组研究对象研究对象（未患病者）（未患病者）对照组对照组试验组试验组有效应有效应无效无效应应有效有效应应无效无效应应现场试验研究的结构示意图现场试验研究的结构示意图2.2.社区试验社区试验（community trial） 以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，以社区人群

37、整体为干预单位进行的试验研究，以以评价预防措施的效果，或验证病因。评价预防措施的效果，或验证病因。 样本样本社区社区对照社区对照社区（对照措施）（对照措施）试验社区试验社区（干预措施）（干预措施）随机随机分配分配有效应有效应有效应有效应无效应无效应无效应无效应随访随访观察观察图图6-3 6-3 社区试验研究的结构示意图社区试验研究的结构示意图二、主要目的二、主要目的评价预防措施的效果评价预防措施的效果 疫苗、药物或其他措施对疾病的预防效果。疫苗、药物或其他措施对疾病的预防效果。验证病因和危险因素验证病因和危险因素 减少人群中危险因素的暴露水平，观察对疾病预防的效果。减少人群中危险因素的暴露水平

38、，观察对疾病预防的效果。评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量 一项公共卫生政策或措施在人群中实施后的效果。一项公共卫生政策或措施在人群中实施后的效果。随机对照试验随机对照试验 设计基本原则同临床试验设计基本原则同临床试验 整群随机对照试验整群随机对照试验 以社区或团体为单位进行随机分组，以社区或团体为单位进行随机分组， 评价行为干预、环境暴露干预、宣教方式干预的效果。评价行为干预、环境暴露干预、宣教方式干预的效果。类实验类实验设立平行对照组，但不是随机分组。设立平行对照组，但不是随机分组。例如，比较甲例如，比较甲（试验组）与乙（对照组）两校学生血清学和流行病

39、（试验组）与乙（对照组）两校学生血清学和流行病学观察指标的差异，以评价某疫苗的预防效果。学观察指标的差异，以评价某疫苗的预防效果。无平行对照试验。无平行对照试验。如比较宣教前后儿童的正确刷牙率。如比较宣教前后儿童的正确刷牙率。将乙肝疫苗阻断母婴传播的结果与目前不给措施（母将乙肝疫苗阻断母婴传播的结果与目前不给措施（母婴传播概率婴传播概率40-50%40-50%）结果进行比较）结果进行比较。三、设计类型三、设计类型四、设计和实施中应注意的问题四、设计和实施中应注意的问题结局变量的确定结局变量的确定 减少失访减少失访 避免避免“沾染沾染”控制混杂因素控制混杂因素主要结局变量：发病率，死亡率主要结局

40、变量：发病率，死亡率次要结局变量：阳转率，平均滴度次要结局变量：阳转率，平均滴度 行为改变行为改变失访率低于失访率低于10%10%匹配、分层分析、多因素分析匹配、分层分析、多因素分析 五、评价效果的指标五、评价效果的指标流行病学效果流行病学效果- - 保护率保护率 protection rate, PR - - 效果指数效果指数 index of effectiveness, IE免疫学效果免疫学效果- - 抗体阳转率抗体阳转率 antibody positive conversion rate- - 抗体几何平均滴度抗体几何平均滴度 GMT现场试验现场试验 冻干水痘减毒活疫苗冻干水痘减毒活疫

41、苗 现场流行病学保护效果研究现场流行病学保护效果研究 研究实例研究实例l研究目的研究目的 评价长春祈健生物制品有限公司生产的冻干评价长春祈健生物制品有限公司生产的冻干水痘减毒活疫苗（水痘减毒活疫苗（VarV-Fd）的安全性及流行病学效果。的安全性及流行病学效果。l现场和研究对象选择现场和研究对象选择 在某县城及其周边在某县城及其周边3个乡镇个乡镇 22所小学和所小学和21所幼儿园所幼儿园 研究对象：研究对象： 无水痘、麻疹、流行性腮腺炎等病史及其接种史无水痘、麻疹、流行性腮腺炎等病史及其接种史 无接种禁忌症无接种禁忌症 且近一个月内未接种过其他预防性生物制品且近一个月内未接种过其他预防性生物制

42、品 年龄在年龄在36岁的托幼机构儿童和年龄在岁的托幼机构儿童和年龄在79岁在校小学生岁在校小学生 5192人，人， 经询问病史、体检和临床判定健康，智力正常，腋下体温经询问病史、体检和临床判定健康，智力正常，腋下体温37 者作为观察对象者作为观察对象 l研究方法研究方法分组分组 按照随机双盲对照临床试验原则，用随机数字表将所有观按照随机双盲对照临床试验原则，用随机数字表将所有观察对象分组：察对象分组： 奇数为试验组（奇数为试验组（2593人）接种人）接种VarV-Fd疫苗疫苗 偶数为对照组（偶数为对照组（2599人）接种麻疹人）接种麻疹-流行性腮腺炎联合流行性腮腺炎联合 减毒活疫苗（减毒活疫苗

43、（MM 联合疫苗）联合疫苗）疫苗接种方法和次数疫苗接种方法和次数 试验组试验组-接种长春祈健生产的接种长春祈健生产的VarV-Fd，所含活病毒量，所含活病毒量 不低于不低于3.3 lgPFU（蚀斑形成单位）或（蚀斑形成单位）或2000PFU，批号，批号200706071，有效期至，有效期至2009-01-23；对照组对照组-接种武汉生物制品研究所生产的接种武汉生物制品研究所生产的MM 联合疫苗，联合疫苗，批号批号200712013-2，有效期至，有效期至2009-07-11。疾病监测疾病监测 接种疫苗接种疫苗2828天后，流行病学专业人员对所有观察对象进行天后，流行病学专业人员对所有观察对象进

44、行定期随访，定期随访，1 1次次/ /周。每周一对前一周缺席儿童进行家访，周。每周一对前一周缺席儿童进行家访，并记录缺席原因，有健康原因者，要对临床表现进行描述，并记录缺席原因，有健康原因者，要对临床表现进行描述，并作初步诊断。并作初步诊断。疾病诊断疾病诊断 依据水痘接触史、临床特征性疱疹、瘙痒等进行诊断，依据水痘接触史、临床特征性疱疹、瘙痒等进行诊断，同时采集发病后急性期和恢复期血清，应用膜抗原免疫荧同时采集发病后急性期和恢复期血清，应用膜抗原免疫荧光抗体（光抗体（FAMA）试验检测血清水痘抗体，以抗体）试验检测血清水痘抗体，以抗体4 倍增倍增长为诊断依据长为诊断依据。两种疫苗均为中国药品生

45、物制品检定所批签发的合格市售两种疫苗均为中国药品生物制品检定所批签发的合格市售产品。产品。上述两种疫苗对每名观察对象均接种上述两种疫苗对每名观察对象均接种1剂，接种部位为上臂剂，接种部位为上臂外侧三角肌附着处皮下注射，接种剂量为外侧三角肌附着处皮下注射，接种剂量为0.5ml。u均衡性均衡性 两组共观察两组共观察5192人，其中试验组人，其中试验组2593人，对照组人，对照组2599人。人。试验组和对照组观察人群年龄、性别分布均衡性良好试验组和对照组观察人群年龄、性别分布均衡性良好 ( 2年龄年龄=1.6596，P=0.198; 2性别性别=2.77，P=0.096 ） u观察人群发病情况观察人

46、群发病情况 从从2008年年11月月7日发现第一例水痘到日发现第一例水痘到2009年年6月底，在研究月底，在研究期间观察的县城及其周边期间观察的县城及其周边3个乡的个乡的22所小学和所小学和21所幼儿园，所幼儿园，共监测到水痘共监测到水痘103例，其中接种过例，其中接种过VarV-Fd或或MM联合疫苗联合疫苗的观察人群的观察人群44例，发病均以爆发形式发生，分布在例，发病均以爆发形式发生，分布在4所小所小学和幼儿园。学和幼儿园。 结果结果发病集中在发病集中在59岁，岁， 男女性别比男女性别比1.44 1。 44 例水痘病例中，有例水痘病例中，有29 例采集了急性期和恢复期双份血例采集了急性期和

47、恢复期双份血清，经清，经FAMA方法检测，抗体水平均呈方法检测，抗体水平均呈4倍增长；倍增长；29例例采集双份血清的病例中，采集双份血清的病例中，5例接种了例接种了VarV-Fd，其余，其余24例接例接种了种了MM联合疫苗。联合疫苗。 试验组发病试验组发病7例，发病率例，发病率2.70， 对照组发病对照组发病37例，发病率例，发病率14.24， 经二项分布极限式确切概率法检验，差异有统计学意义经二项分布极限式确切概率法检验，差异有统计学意义（P 0.001）。）。 u流行病学效果流行病学效果 疫苗保护率疫苗保护率 PR的的95CI=65.7596.33 效果指数效果指数 l结论结论 长春祈健生

48、物制品有限公司生产的长春祈健生物制品有限公司生产的VarV-FdVarV-Fd疫苗对儿童水疫苗对儿童水痘的感染具有良好的保护效果，其保护率可达到痘的感染具有良好的保护效果，其保护率可达到81.0481.04, ,效果指数为效果指数为5.275.27。 社区干预试验社区干预试验 社区干预对高血压和脑卒中社区干预对高血压和脑卒中预防效果评价预防效果评价 l背景及研究目的背景及研究目的 随着我国人口老龄化、医疗体制改革的深化、社区卫生服随着我国人口老龄化、医疗体制改革的深化、社区卫生服务的扩展和延伸，高血压及其相关疾病的流行情况日益严务的扩展和延伸，高血压及其相关疾病的流行情况日益严重，对预防工作不

49、断提出新问题，需要加以解决。重，对预防工作不断提出新问题，需要加以解决。此外，中老年人的社会经济条件也不一样，不同年龄组人此外，中老年人的社会经济条件也不一样，不同年龄组人群的高血压类型有所不同。群的高血压类型有所不同。故此，国家于故此，国家于1986-19901986-1990年在七城市开展了以社区人群为年在七城市开展了以社区人群为基础的脑卒中预防研究，即基础的脑卒中预防研究，即“中国七城市脑卒中干预试验中国七城市脑卒中干预试验研究研究”以使心脑血管病社区预防工作更加富有针对性。以使心脑血管病社区预防工作更加富有针对性。 l研究对象研究对象 上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，多项研

50、上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，多项研究终点资料无法收集，故而将上海队列剔除，仅对其余六究终点资料无法收集，故而将上海队列剔除，仅对其余六城市资料总结分析。城市资料总结分析。在北京、哈尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选在北京、哈尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选择择2 2个不相邻、框架人口约为个不相邻、框架人口约为1 1万的自然人群，分别作为干万的自然人群，分别作为干预社区和对照社区，预社区和对照社区，19871987年年5 57 7月月, ,从两个社区从两个社区3535岁以上人群中分别选取岁以上人群中分别选取27002700名既往无脑卒中病史的居民作为队列人群，名既往

51、无脑卒中病史的居民作为队列人群，进行脑卒中危险因素调查（基线调查）和体格检查，筛查进行脑卒中危险因素调查（基线调查）和体格检查，筛查高危对象。高危对象。19901990年年5 57 7月对参加过基线调查者随访，内容同基线调查。月对参加过基线调查者随访，内容同基线调查。 l干预方法干预方法 基线调查后在干预社区开始全面干预，基线调查后在干预社区开始全面干预， 各研究单位每周派医生到社区卫生服站对高危人群进行各研究单位每周派医生到社区卫生服站对高危人群进行干预，重点是高血压预防与控制，按照居民血压水平及是干预，重点是高血压预防与控制，按照居民血压水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂症等进行管理与治

52、疗，同否伴有冠心病、糖尿病和高血脂症等进行管理与治疗，同时对社区居民进行健康教育。时对社区居民进行健康教育。对照社区则顺其原有医疗条件和就医情况，不予干预。对照社区则顺其原有医疗条件和就医情况，不予干预。l评价指标评价指标 研究期间观察两组研究对象的血压、研究期间观察两组研究对象的血压、BMIBMI等的变化情况，等的变化情况，并计算并计算 高血压患病率高血压患病率 高血压等相关知识知晓率、治疗率和控制率高血压等相关知识知晓率、治疗率和控制率 糖尿病患病率、心脏病患病率糖尿病患病率、心脏病患病率 吸烟率、饮酒率、超重（肥胖）率吸烟率、饮酒率、超重（肥胖）率 脑卒中发病率、死亡率脑卒中发病率、死亡

53、率l统计学方法统计学方法 采采用用SPSS 8.0进进行行统统计计学学分分析析。均均数数与与率率的的显显著著性性检检验验分分别别采采用用t检检验验与与2检检验验，分分析析比比较较两两组组间间各各指指标标的的差差异异情情况况，从而判断干预的效果。从而判断干预的效果。l结果结果u高血压防治效果高血压防治效果 v结果显示社区干预在控制血压方面取得了良好效果。结果显示社区干预在控制血压方面取得了良好效果。无论是纵向（无论是纵向（19871987年与年与19901990年）还是横向（干预与对照）年）还是横向（干预与对照）比较，干预组的正常人和各类型病人比较，干预组的正常人和各类型病人SBPSBP和和DB

54、PDBP的控制效果的控制效果均优于对照（均优于对照（P P0.050.05）；）；v3 3年间干预队列和对照队列的高血压患病率均有所增加，年间干预队列和对照队列的高血压患病率均有所增加，但以对照队列中年人增加最突出（但以对照队列中年人增加最突出（P P0.010.01）。）。v进一步评价高血压的知晓率、治疗率和控制率，进一步评价高血压的知晓率、治疗率和控制率，无论是中年人还是老年人，干预组无论是中年人还是老年人，干预组“三率三率”都有显著改善都有显著改善（P0.001），老年人的改善程度明显好于中年人），老年人的改善程度明显好于中年人（P0.01）。对照组）。对照组“三率三率”无明显下降。无明

55、显下降。u脑卒中预防效果脑卒中预防效果 19871987年年5 5月至月至19901990年年1212月间，干预队列脑卒中发病的危险月间，干预队列脑卒中发病的危险减少了减少了29%29%（风险比（风险比HR=0.71,95%=0.71,95%CICI:0.58:0.580.870.87），死亡），死亡危险减少了危险减少了40%40%（HR=0.60=0.60，95%95%CICI: 0.42: 0.420.860.86）。）。按人群所患高血压类型评价干预效果，结果显示按人群所患高血压类型评价干预效果，结果显示v无论在正常人和各类型高血压患者中，干预队列脑卒中发无论在正常人和各类型高血压患者中，

56、干预队列脑卒中发病率和死亡率都低于对照队列，病率和死亡率都低于对照队列，v其中在单纯收缩期高血压组最为显著，脑卒中发病率和死其中在单纯收缩期高血压组最为显著，脑卒中发病率和死亡率都有明显的降低（亡率都有明显的降低（P P0.050.05）。）。v但在单纯舒张期高血压组，虽然干预组脑卒中发病率和死但在单纯舒张期高血压组，虽然干预组脑卒中发病率和死亡率也低于对照组，但未达到统计学显著水平，亡率也低于对照组，但未达到统计学显著水平，v复合高血压组（难分类组）的高血压患者，干预队列与对复合高血压组（难分类组）的高血压患者，干预队列与对照队列的脑卒中发病率和死亡率基本一致，照队列的脑卒中发病率和死亡率基

57、本一致，v这再次表明积极治疗高血压是预防脑卒中的有效手段。这再次表明积极治疗高血压是预防脑卒中的有效手段。u全死因死亡情况全死因死亡情况 研究期间干预队列死亡率为研究期间干预队列死亡率为0.92/1000.92/100人年（人年（459/49957459/49957），），对照队列死亡率为对照队列死亡率为1.12/1001.12/100人年（人年（565/50393565/50393），）， 对照队列死亡率显著高于干预队列（对照队列死亡率显著高于干预队列（P P=0.047=0.047），），CoxCox分析表明，与对照队列相比，干预队列全死因死亡风险分析表明，与对照队列相比，干预队列全死因死

58、亡风险降低降低11%11%（HRHR=0.89=0.89，95%95%CICI：0.780.780.990.99）。）。l结论结论 社区干预可以有效地控制人群高血压患病率的上升，且社区干预可以有效地控制人群高血压患病率的上升，且对于老年人的效果明显优于中年人；对于老年人的效果明显优于中年人；社区干预在改善高血压社区干预在改善高血压“三率三率”方面，特别是知晓率和方面，特别是知晓率和治疗率也有良好效果；治疗率也有良好效果；减少各类型高血压患者的脑卒中发病率和死亡率，使人减少各类型高血压患者的脑卒中发病率和死亡率，使人群全死因死亡率降低群全死因死亡率降低 。第一节第一节 概述概述第二节第二节 临床

59、试验临床试验第三节第三节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验第四节第四节 优点和局限性优点和局限性优点优点在研究中随机分组，平行比较，因此能较好地控制研究在研究中随机分组，平行比较，因此能较好地控制研究中的偏倚和混杂。中的偏倚和混杂。为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，通过随访，能观察到每个对象的干预过程法事先规定，通过随访，能观察到每个对象的干预过程和结局的全过程，因果论证强度高。和结局的全过程，因果论证强度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多个结局的关系

60、。个结局的关系。第四节第四节 优点和局限性优点和局限性局限性局限性试验设计和实施条件要求高，在实际工作中有时难以做到。试验设计和实施条件要求高，在实际工作中有时难以做到。受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以至会不同程度的影响实验结果推论到总体。够，以至会不同程度的影响实验结果推论到总体。研究人群数量大，随访时间长，因此依从性不易做得很好，研究人群数量大，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。影响实验效应的评价。由于研究因素是研究者为实现研究目的而施加于研究对象，由于研究因素是研究者为实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理道德问题。故容易涉及伦理道德问题。思思 考考实验流行病学的基本概念和特点。实验流行病学的基本概念和特点。实验流行病学的用途有哪些？实验流行病学的用途有哪些？临床试验有哪些特点？临床试验有哪些特点？何谓随机对照试验（何谓随机对照试验（RCTRCT）？）？RCTRCT设计的原则及其目的设计的原则及其目的? ?临床试验常见的偏倚有哪些？临床试验常见的偏倚有哪些？何谓现场试验和社区试验？其主要目的是什么？何谓现场试验和社区试验？其主要目的是什么？现场试验和社区试验设计类型有哪些？现场试验和社区试验设计类型有哪些？