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1、弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科洪小南介于介于BurkittBurkitt和和DLBCLDLBCL之间之间不能分类的不能分类的B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤部分老年性病例很难区分部分老年性病例很难区分BurkittBurkitt或或DLBCLDLBCL是暂时的类型不是独立的疾病是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态形态学处于二者之间的中间状态 Ki-67Ki-6795%,95%, CD10+,BCD10+,Bcl-6+cl-6+，Bcl-2-Bcl-2- MycMyc易位易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHOWHO第三版
2、中第三版中“ “不典型不典型Burkitt/BurkittBurkitt/Burkitt样淋巴瘤样淋巴瘤” ”不应轻易做出这种诊断，多归为不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCLDLBCL介于介于DLBCL和和CHL之间的不能分类的之间的不能分类的B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤指纵隔大指纵隔大B B和结节硬化型和结节硬化型HLHL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征具有相似的免疫表型和遗传学特征BB细胞表面抗原丢失细胞表面抗原丢失细胞因子细胞因子JAK-STATJAK-STAT通路活化通路活化表达表达CD30CD30和和TRAF1TRAF1NFNF B B活
3、化活化TyrosinTyrosin通路异常活化通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为这类交界性淋巴瘤也称为“ “灰区淋巴瘤灰区淋巴瘤” ” 美美 国国德德国国南非南非阿阿联联酋酋印印度度香香港港台台湾湾弥漫大弥漫大B B细胞型细胞型2828303028285959333346464747边缘带细胞型边缘带细胞型6 69 94 44 44 410102121非特异性外周非特异性外周T T细胞型细胞型3 34 48 82 25 510109 9滤泡型滤泡型3131181833337 715158 86 6套细胞型套细胞型7 78 81 10 05 53 32 2Burkitt Burkitt 和和 B
4、urkitt Burkitt 样样2 23 32 213134 42 22 2前体前体T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/ /白血病白血病2 21 12 24 46 64 41 1间变大细胞型间变大细胞型2 21 13 37 74 43 34 4小淋巴细胞小淋巴细胞/ /慢淋慢淋 7 7 11118 81 15 53 31 1结外结外 NK/T NK/T 细胞型，鼻型细胞型，鼻型0 00 00 00 00.50.58 84 4不同国家和地区不同国家和地区NHLNHL亚型的发病比例亚型的发病比例弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗根据不同年龄，IPI评分，分低高危组肿瘤细胞起源：GCB，非GCB原发部位：原发性
5、纵隔大B细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤重要脏器功能：左室功能不全国际预后指数（IPI）对疗效的影响262644444,54,5高危高危高危高危434355553 3中高危中高危中高危中高危515167672 2低中危低中危低中危低中危737387870,10,1低危低危低危低危5 5年年年年OS(%OS(%) )CRRCRR(%)(%)风险因素风险因素风险因素风险因素数量数量数量数量不同风险不同风险不同风险不同风险分组分组分组分组l l危险因素危险因素危险因素危险因素 年龄年龄年龄年龄6060岁岁岁岁 血清血清血清血清LDHLDH升高升高升高升高 ECOG2ECO
6、G24 4分分分分 IIIIIIIVIV期期期期 结外侵犯结外侵犯结外侵犯结外侵犯11处处处处NEJM 1993; 329:987年龄调整国际预后指数* (aa-IPI)对疗效的影响323246463 3高危高危高危高危464657572 2中高危中高危中高危中高危696978781 1低中危低中危低中危低中危838392920 0低危低危低危低危5 5年年年年OSOS(%)(%)CRRCRR(%)(%)风险因素风险因素风险因素风险因素数量数量数量数量不同风险不同风险不同风险不同风险分组分组分组分组l l危险因素危险因素危险因素危险因素 血清血清血清血清LDHLDH升升升升高高高高 ECOG2
7、ECOG24 4分分分分 IIIIIIIVIV期期期期NEJM 1993; 329:987*年龄年龄60岁适用岁适用年轻低危的DLBCL的治疗选择 aaIPI N 97 %, LDH N 97 %,IIIIV 96%, ECOG 1 35%IIIIV 96%, ECOG 1 35%疗效疗效3y EFS3y EFS3y PFS3y PFS3y OS3y OS71%71%76%76%83.8%83.8%56.7%56.7%64.6%64.6%75.3%75.3%安全性安全性显著常见粘膜显著常见粘膜炎炎, , 腹泻腹泻, , 感染。感染。治疗相关死亡率治疗相关死亡率1/ 94 ( 5.3%) 1/
8、94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%) Schmitz et al.Blood 2009114:Abstract404.老年老年DLBCL的治疗选择的治疗选择 美罗华美罗华 375mg/m 375mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m 750mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1长春新碱长春新碱 1 .4mg/m 1 .4mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1阿霉素阿霉素 50mg/m 50mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1强的松强的松
9、40mg/m 40mg/m2 2 p.o. days 15 p.o. days 15随随机机CHOP-21CHOP-21 x 8 x 8 周期周期( (每每3 3 周周) ) 美罗华美罗华 + + CHOP-21CHOP-21 x 8 x 8周期周期 ( (在在CHOPCHOP疗程的第一天使用疗程的第一天使用) )侵袭性侵袭性 NHL NHL ( ( 85%85%为为DLBCL)DLBCL) IIIV IIIV期期60-80 60-80 岁岁未接受过治疗未接受过治疗Coiffieretal.N Engl J Med.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1
10、-10 欧洲成年淋巴瘤研究组欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA-GELA发起了发起了LNH98-5LNH98-5研究研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCLDLBCL患者的有效与安全性患者的有效与安全性CHOPCHOP 美罗华治疗初治老年美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-DLBCL (LNH98-5 5研究研究) ) : :试验设计试验设计CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访) R-CHOPR-CHOP(%)(%)CHOPCHOP(%)(%)pvaluepvalue1010年年年年EFSEFS343419190
11、.00010.00011010年年年年OSOS43.543.528280.00010.00011010年年年年DFSDFS646443430.00010.0001Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S(8009)12221222位位61-8061-80岁的老年岁的老年DLBCLDLBCL患者患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8x美罗华美罗华
12、8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 8 x 美罗华美罗华DSHNHL 09-19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL1999-1) (DSHNHL1999-1) 研究设计研究设计美罗华给药时间美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99编号编号方案方案PFSPFS3 3 年年1 16x CHOP-146x CHOP-1447.2%47.2%P0.05P0.056/8xCHOP-146/8xCHOP-14VSVS6/8x CHOP-14 + 8 x R6/8x CHOP-14 + 8 x RP0
13、.05P0.052 28x CHOP-148x CHOP-1453.0%53.0%3 36x CHOP-14 + 8 6x CHOP-14 + 8 x Rx R66.5%66.5%4 48x CHOP-14 + 8 8x CHOP-14 + 8 x Rx R63.1%63.1%OSOS3 3 年年66%66%P0.05P0.056/8xCHOP-146/8xCHOP-14VSVS6/8x CHOP-14 + 8 x R6/8x CHOP-14 + 8 x RP0.05P0.0568%68%78%78%72%72%DLBCL DLBCL 的一线治疗的一线治疗RICOVER60RICOVER60研
14、究研究6-86-8疗程疗程CHOP-14CHOP-14方案方案 8 8疗程疗程美罗华治疗美罗华治疗老年老年DLBCLDLBCLR-CHOP R-CHOP 在在OSOS及及EFSEFS方面均显著优于方面均显著优于 CHOP CHOP6x CHOP-14 6x CHOP-14 VsVs 8x CHOP-14 EFS 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和6x CHOP-14 + 8 x R 6x CHOP-14 + 8 x R VsVs 8xCHOP-14 + 8 x R OS 8xCHOP-14 + 8 x R OS及
15、及EFSEFS均无显著性差异均无显著性差异 6x CHOP-14 + 8 x R 6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案从疗效及安全性两方面评估为最佳方案R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCLLNH03-6B GELA研究DLBCLDLBCL60806080岁岁aaIPI aaIPI 1 1 n=600n=600 R-CHOP14 R-CHOP14 q2w8 q2w8 R-CHOP21 R-CHOP21 q3w8 q3w8随机化随机化至少观察至少观察1 1年年DelarueDelarue et al et al. . Blood Bloo
16、d 2009 114: Abstract 406.2009 114: Abstract 406.研究结果202 202 例随机例随机, 201, 201例治疗例治疗. .中位年龄中位年龄 72 72 岁岁. . 中位随访中位随访2y.2y.RCHOP21RCHOP21N=98N=98RCHOP14RCHOP14N=103N=103病人特征病人特征aaIPI 2-3 aaIPI 2-3 B B 症状症状完成完成8 8疗程无进展疗程无进展接受接受G-CSFG-CSF59%59%43%43%76%76%66%66%67%67%37%37%71%71%90%90%疗效疗效RRRR（CR+CRuCR+C
17、Ru）2y EFS2y EFS2y PFS2y PFS2y DFS2y DFS2y OS2y OS75%75%61%61%63%63%70%70%70%70%67%67%48%48%49%49%57%57%67%67%安全性安全性3-4 3-4 度毒性度毒性血液血液血液以外血液以外RCHOP14RCHOP14组更常见组更常见, , 如红血球和血小板输注，发如红血球和血小板输注，发热性中性粒减少热性中性粒减少, , 住院等住院等. . 两组间无差异。两组间无差异。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarue et al.Blood 2009114:Abstract406.DLBCL: DLBC
18、L: 基因表达与预后基因表达与预后 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组根据肿瘤细胞起源不同的预后分组DNA DNA 芯片可以用于化疗后患者的芯片可以用于化疗后患者的预后评估预后评估Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.ActivatedB-celllikeType3Germinal-centerB-celllikeOverallsurvival(years)Probability0246810HighLevelofgeneexpressionLowGerminal-centerB-celllikeType3ActivatedB-ce
19、lllikeGenes+-CD10BCL-6MUM1GCBGCBNon-GCBNon-GCBGCB/non-GCBGCB/non-GCB判定方法判定方法判定方法判定方法（免疫组化）（免疫组化）（免疫组化）（免疫组化） Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282 不同原发部位不同原发部位DLBCL的特殊处理的特殊处理 原发乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤，结外受累部位 2个，强调中枢神经系统MTX 和/或 Ara-C 预防性注射 原发性纵隔DLBCL脏器功能不全的脏器功能不全的DLBCL治疗的选择治疗的选择U5rM)jEZawR2nJ&fBW7sO
20、+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT4qL(iDY9vQ1nI%eAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT4qL(iDY9vQ1nI%eAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5r
21、M)jEZawR2oJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT4qL(iDY9vQ1nI%eAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ4pL(hDY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavR2nI&fAW7
22、sN+kF!cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7tO+kG!cyT4pL(hDY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavR2nI&fAW7sN+kF!cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7tO+kG!cyT4pL(hDY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU
23、5qM)iDZavR2nI&fAW7sN+kF!cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7tO+kG!cyT4pL(hDY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-jF#bxS3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavR2nI&fAW7sN+kF!cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7tO+kG!cyT4pL(hDY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!dyT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-kF#bx
24、S3oK*gCX8tP0lH$dyU5qM)iDZavR2nI&fAW7sN+kF!cxS4pK(hCX9uP0mH$ezU5rM)jEZawR2oJ&fBW7tO+kG!cBW7tO+kG!cyT4pL(hDY9uQ1mI%ezV6rN-jE#bwS3oJ*gBW8tO0lG!dyT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-kF#bxS3pK*gCX8uP0lH$dyU5qM)iDZavR2nI&fAW7sN+kF!cxS4pK(hCX9uP1mH$ezU6rM)jEZawR2oJ&fBW7tO+kG!cyT4pL(hDY9uQ1mI%ezV6rN-jE#bwS3oJ*gBW8tO0lG!d
25、yT5qL(iDYavQ1nI%fAV6sN-kF#bxS3pK*gCX8uP0lH$dyU5qM)iDZavR2nI&fAW7sN+kF!cxS7sN+kF!cxS4pK(hCX9uP1mH$ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG!cyT4pL(hDY9uQ1mI%ezV6rN-jE#bwS3oJ*gBX8tO0lG$dyT5qL)iDYavQ1nI%fAV6sN-kF#bxS3pK*gCX8uP0lH$dzU5qM)iEZavR2nJ&fAW7sN+kF!cxS4pK(hCX9uP1mH$ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG!cyT4pL(hDY9uQ1mI%
26、ezV6rN-jE#bwS3oJ*gBX8tO0lG$dyT5qL)iDYavQ1nI%fAV6sN-kF#bxS3pK*gCX8uP0lH$dzU5qM)iEZavR2nJ&fAW7sN+kF!cxS4pK(hCX9uP1mH$ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG!cyT4pL(hDY9uQ1mI%ezV6rN-jE#bwS3oJ*gBX8tO0lG$dyT5qL)iDYavQ1nI%fAV6sN-kF#bxS3pK*gCX8uP0lH$dzU5qM)iEZavR2nJ&fAW7sO+kF!cxS4pK(hCX9uP1mH$ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG
27、!cyT4qL(hDY9uQ1mI%ezV6rN-jE#bwS3oJ*gBX8tO0lG$dyT5qL)iDYavQ2nI%fAV6sN-kI%fAV7sN-kF#cxS3pK*gCX8uP0lH$dzU5qM)iEZavR2nJ&fAW7sO+kF!cxT4pK(hCY9uP1mH$ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG!cyT4qL(hDY9vQ1mI%eAV6rN-jE#bwS3oJ*gBX8tO0lG$dyT5qL)iDYavQ2nI%fAV7sN-kF#cxS3pK*gCX8uP0lH$dzU5qM)iEZavR2nJ&fAW7sO+kF!cxT4pK(hCY9uP1m
28、H$ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG!cyT4qL(hDY9vQ1mI%eAV6rN-jE#bwS3oJ*gBX8tO0lG$dyT5qL)iDYavQ2nI%fAV7sN-kF#cxS3pK*hCX8uP0lH$dzU5qM)iEZavR2nJ&fAW7sO+kF!cxT4pK(hCY9uP1mH%ezU6rM)jEZbwR2oJ&gBW7tO+lG!cyT4qL(hDY9vQ1mI%eAV6rN-jF#bwS3rN-jF#bwS3oK*gBX8tP0lG$dyT5qL)iDYavQ2nI%fAV7sN-kF#cxS3pK*hCX8uP0mH$dzU5rM)iEZavR2
29、nJ&fAW7sO+kF!cxT4pK(hCY9uP1mH%ezU6rM-jEZbwR3oJ&gBW7tO+lG!cyT4qL(hDY9vQ1mI%eAV6rN-jF#bwS3oK*gBX8tP0lG$dyT5qL)iDYavQ2nI%fAV7sN-kF#cxS3pK*hCX8uP0mH$dzU5rM)iEZavR2nJ&fAW7sO+kF!cxT4pK(hCY9uP1mH%ezU6rM-jEZbwR3oJ&gBW7tO+lG!cyT4qL(hDY9vQ1mI%eAV6rN-jF#bwS3oK*gBX8tP0lG$dyU5qL)iDYavQ2nI%fAV7sN-kF#cxS3pK*hCX8uP
30、0mH$dzU5rM)iEZawR2rM)iEZawR2nJ&fBW7sO+kG!cxT4pK(hCY9uP1mH%ezU6rM-jEZbwR3oJ&gBW8tO+lG!dyT4qL(iDY9vQ1mI%eAV6rN-jF#bwS3oK*gBX8tP0lG$dyU5qL)iDZavQ2nI&fAV7sN-kF#cxS3pK*hCX8uP0mH$dzU5rM)iEZawR2nJ&fBW7sO+kG!cxT4pK(hCY9uP1mH%ezU6rM-jEZbwR3oJ&gBW8tO+lG!dyT4qL(iDY9vQ1mI%eAV6rN-jF%eAV6sN-jF#bxS3oK*gBX8tP0lG$dy
31、U5qL)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$dzU5rM)iEZawR2nJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jEZbwR3oJ&gBW8tO+lG!dyT4qL(iDY9vQ1nI%eAV6sN-jF#bxS3oK*gBX8tP0lG$dyU5qL)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$dzU5rM)iEZawR2nJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jEZbwR3oJ&gBW8tO+lG!dyT4qL(iDY9vQ1nI%eAV6sN-jF#b
32、xS3oK*gBX8tP0lG$dyU5qL)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$dzU5rM)iEZawR2nJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jEZbwR3oJ&gBW8tO+lG!dyT4qL(iDY9vQ1nI%eAV6sN-jF#bxS3oK*gBX8tP0lG$dyU5qL)iDZavQ2nI&fAV7sN+kF#cxS4pK*hCX9uP0mH$ezU5rM)iEZawR2nJ&fEZawR2oJ&fBW7sO+kG!cxT4pL(hCY9uQ1mH%ezV6rM-jE#bwR3oJ*gBW8tO0lG!
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