制药分离工程第一章绪论

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1、第一章第一章 绪论绪论1.1 1.1 制药工业制药工业1.2 1.2 制药分离技术制药分离技术1.3 1.3 制药分离技术的进展制药分离技术的进展1课程的性质与任务课程的性质与任务性质：制药分离工程是四年制制药工程制药分离工程是四年制制药工程本科专业的本科专业的专业选修课程专业选修课程，讲授制药工程领域讲授制药工程领域常用分离技术常用分离技术及及近年发展的近年发展的新型分离技术新型分离技术的的原理、方法、工艺及其应用原理、方法、工艺及其应用。2任务任务: :运用：运用：化工化工单元操作单元操作的基本知识、溶液的基本知识、溶液相平衡理论相平衡理论、动量、热量和质量传递的原理动量、热量和质量传递的

2、原理(三传三传)研究：研究：制药生产实际中制药生产实际中复杂物系的分离和提纯技术复杂物系的分离和提纯技术分析和解决：分析和解决：在制药在制药生产、设计生产、设计和和科研科研中中常用的分离过程的理论和实际问题；常用的分离过程的理论和实际问题；讨论：讨论：分离设备的处理能力和效率，分离设备的处理能力和效率，分离过程的节能技术和分离流量的选择。分离过程的节能技术和分离流量的选择。重点介绍：重点介绍：各种萃取分离技术，简要介绍膜分离、各种萃取分离技术，简要介绍膜分离、吸附、结晶等其它分离技术及分离过程的选择。吸附、结晶等其它分离技术及分离过程的选择。3培养目标培养目标n掌握各种常用分离过程的掌握各种常

3、用分离过程的基本理论，操作特点基本理论，操作特点，简捷和严格的简捷和严格的计算方法计算方法和和强化、改进操作的途径强化、改进操作的途径，对一些新分离技术有一定的了解；对一些新分离技术有一定的了解；n通过对典型实例的分析和讨论，培养通过对典型实例的分析和讨论，培养选择选择适宜的适宜的分离分离方法方法，进行分离过程，进行分离过程特性分析特性分析，解决解决操作和设计方面操作和设计方面的实际问题的能力；的实际问题的能力；n培养和建立培养和建立工程与工艺相结合工程与工艺相结合的观点和的观点和经济学经济学的观点，的观点，以及考虑和处理工程实际问题的能力；培养学生科学以及考虑和处理工程实际问题的能力；培养学

4、生科学的的思想方法思想方法，注重实际的，注重实际的求实态度求实态度。4课程内容课程内容1 1）分离操作在制药生产中重要性及分离过程的分类；）分离操作在制药生产中重要性及分离过程的分类；2 2）固液萃取（浸取）固液萃取（浸取） 3 3）超声波、微波协助萃取）超声波、微波协助萃取 4 4）超临界流体萃取）超临界流体萃取 5 5）反胶团萃取与双水相萃取）反胶团萃取与双水相萃取 6 6）水蒸气蒸馏与分子蒸馏）水蒸气蒸馏与分子蒸馏7 7）吸附）吸附8 8）色谱分离过程）色谱分离过程 ；9 9）膜分离；）膜分离；1010）结晶。）结晶。 5一般一般制药工程制药工程有有3个专业方向个专业方向:化学制药、生物

5、制药和天然药物提取化学制药、生物制药和天然药物提取本院本院制药工程制药工程专业主要专业主要以以化学制药为主化学制药为主，了解生物制药和天然药物提取方向了解生物制药和天然药物提取方向制药分离工程课程制药分离工程课程: :选修选修、考查课、考查课，周学时，周学时2 2， 共计共计3232学时，完成小论文。学时，完成小论文。 小论文占小论文占60-70% 60-70% ，平时成绩占，平时成绩占30-40%30-40% 缺一次课扣缺一次课扣1 1分，少交一次作业扣分，少交一次作业扣1 1分分 本周作业下周上课前交本周作业下周上课前交信箱信箱: :手机：手机：61.1 1.1 制药工业制药工业 生物制药

6、生物制药制药工业制药工业化学合成制药化学合成制药中药制药中药制药生物药物生物药物人类防病治病的人类防病治病的三大药源三大药源化学药物化学药物中药中药71.1.11.1.1 生物制药生物制药生物药物：生物药物：从动物、植物、微生物等从动物、植物、微生物等生物体生物体中制取的各种中制取的各种天然生物活性物质天然生物活性物质及其及其人工合成人工合成或或 半合成半合成的的天然物质类似物天然物质类似物。原料原料: : 生物体、生物组织或其成分。生物体、生物组织或其成分。方法方法: : 采用采用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学、 物理化学和药学物理化学和药学等原理与方

7、法等原理与方法, , 如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。如酶工程技术、细胞工程技术、基因工程技术等。 8目的产物目的产物: : 预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗制品，制品， 包括包括抗素、氨基酸抗素、氨基酸和和植物次生代谢产物植物次生代谢产物。 如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、如纯化胰岛素、甲状腺素、肾上腺皮质激素、 脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等脑垂体激素、尿激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶等9工业应用的生物分离技术：工业应用的生物分离技术： 回收技术回收技术: : 絮凝，离心，过滤，微过滤。絮凝，离心，过滤，微过滤。 细胞破碎技术细胞破碎技术: : 球磨，高压匀浆，球磨

8、，高压匀浆， 化学破碎技术化学破碎技术 初步纯化技术初步纯化技术: : 盐析法，有机溶剂沉淀，化学沉淀，盐析法，有机溶剂沉淀，化学沉淀， 大孔吸附树脂，膜分离技术大孔吸附树脂，膜分离技术 高度纯化技术高度纯化技术: : 各类层析，亲和，疏水，各类层析，亲和，疏水， 聚焦，离子交换聚焦，离子交换 成品加工：成品加工：喷雾干燥，气流干燥，喷雾干燥，气流干燥， 沸腾干燥，冷冻干燥，结晶沸腾干燥，冷冻干燥，结晶10 现代生物技术的基础学科和分支现代生物技术的基础学科和分支分子生物学分子生物学医药生物技术医药生物技术微生物学微生物学生物技术疫苗生物技术疫苗生物化学生物化学现代生物技术生物技术诊断现代生物

9、技术生物技术诊断遗传学遗传学农业生物技术农业生物技术细胞生物学细胞生物学家畜生物技术家畜生物技术化学工程化学工程海洋生物技术海洋生物技术11医药生物技术新进展医药生物技术新进展n医药生物技术医药生物技术产业化、商品化产业化、商品化成成高新技术产业高新技术产业之一。之一。n高投入、高风险、高利润，利润率达高投入、高风险、高利润，利润率达17.6%17.6%n20002000年全世界销售额年全世界销售额14901490亿美元。亿美元。 基础研究不断深入基础研究不断深入n 新基因的新基因的克隆克隆和和基因表达调控基因表达调控的研究全面展开。的研究全面展开。n 以以DNADNA( (脱氧核糖核酸脱氧核

10、糖核酸 ) )、RNARNA( (核糖核酸核糖核酸 ) )和和蛋白质蛋白质为轴为轴心的心的分子生物学分子生物学理论和技术理论和技术 两大体系已基本完成。两大体系已基本完成。n 人类基因组计划已完成。人类基因组计划已完成。12n19861986年美国科学家年美国科学家达尔贝科达尔贝科提出的人类基因组提出的人类基因组计划，计划，19901990年启动该计划。年启动该计划。2323对染色体对染色体3030亿对亿对碱基，碱基，3.53.5万个基因进行测序。万个基因进行测序。n美国承担美国承担54%54%，英，英33%33%，日，日7%7%，法，法2.8%,2.8%,德德2.2%,2.2%,中国中国1%

11、1%。n19991999年中国加入人类基因组计划，投资年中国加入人类基因组计划，投资3 3亿元，亿元，负责测定负责测定3 3号染色体号染色体30003000万对碱基，万对碱基，20002000年年4 4月月完成。完成。13新产品不断出现新产品不断出现n2020世纪世纪8080年代以来仅美、日开发的年代以来仅美、日开发的 生物新药生物新药200200多种。多种。n如：如： 干扰素、白细胞介素、干扰素、白细胞介素、 粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、 纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、纤溶酶原激活剂、胰岛素、生长激素、 乙肝疫苗等。乙肝疫苗等。14新试剂新技术不断

12、出现新试剂新技术不断出现n细胞移植用于细胞移植用于: :骨髓移植治疗白血病、骨髓移植治疗白血病、 免疫缺陷、再障性贫血等免疫缺陷、再障性贫血等。n基因治疗有基因治疗有: :致死性遗传疾病、癌症、致死性遗传疾病、癌症、 爱滋病、心脏病等。爱滋病、心脏病等。n生物试剂开发生物试剂开发单克隆抗体单克隆抗体用于：用于：诊断和治疗，诊断和治疗， 荧光抗体法、荧光抗体法、DNADNA探针、探针、PCRPCR( (生物生物学的聚合酶链式反应学的聚合酶链式反应 ) )等等检测技术检测技术的建立。的建立。15n新型生物反应器有新型生物反应器有: :气升式生物反应器气升式生物反应器流化床式生物反应器流化床式生物反

13、应器固定床式生物反应器固定床式生物反应器袋式或膜式生物反应器袋式或膜式生物反应器中空纤维生物反应器等。中空纤维生物反应器等。 新型生物反应器和新型生物技术不断出现新型生物反应器和新型生物技术不断出现16我国的医药生物技术我国的医药生物技术 已上市的已上市的基因工程药物和疫苗基因工程药物和疫苗 19951995年年 白细胞介素白细胞介素-2-2 1996 1996年年 1b-1b-干扰素干扰素 2a-2a-干扰素干扰素 2b-2b-干扰素干扰素 19971997年年 粒细胞集落因子粒细胞集落因子 红细胞生成素红细胞生成素 19921992年年 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗17 医药生物技术发展展望医

14、药生物技术发展展望2121世纪是医药生物技术快速发展的时期世纪是医药生物技术快速发展的时期, , 生物制药、化生物制药、化学药物、中药形成学药物、中药形成三足鼎立三足鼎立, ,有效的为人类健康服务。有效的为人类健康服务。 利用新发现的利用新发现的人类基因人类基因开发新型药物。开发新型药物。 新型疫苗的研制新型疫苗的研制艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。 基因工程活性肽的生产基因工程活性肽的生产 基因药物基因药物: :淋巴因子、生长因子、淋巴因子、生长因子、 激素和酶激素和酶 其它医药业将得到不断改造和发展其它医药业将得到不断改造和发展, , 早期诊断技术转基因药材早期诊断

15、技术转基因药材181.1.2 1.1.2 化学制药化学制药n化学合成药物化学合成药物n原料原料: :化学结构比较简单的化工原料化学结构比较简单的化工原料n方法方法: :化学合成和物理处理过程化学合成和物理处理过程（称全合成）（称全合成）由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学由已知具有一定基本结构的天然产物经对化学结构进行改造和物理处理过程结构进行改造和物理处理过程（称半合成）。（称半合成）。n目的产物目的产物: :预防、诊断、治疗预防、诊断、治疗制品，制品，如如磺胺、扑热息痛、诺氟沙星磺胺、扑热息痛、诺氟沙星等。等。19 化学制药技术简介化学制药技术简介 化学制药技术研究的对象化学制药技术研

16、究的对象化学药物生产工艺化学药物生产工艺药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术单元反应的次序安排单元反应的次序安排最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术催化技术催化技术20 化学制药技术研究对象化学制药技术研究对象 化学制药技术化学制药技术是研究、设计和选择最安全、是研究、设计和选择最安全、 经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的门科学，也是研究、选用适宜的中间体中间体和确定最和确定最佳、高产的佳、高产的合成路线、工艺原理合成路线、工艺原理和工业和工业生产过程生产过程，实现制药生产实现制药生产最优化最

17、优化的一门科学。的一门科学。21化学药物生产工艺化学药物生产工艺研究研究分为分为实验室工艺研究实验室工艺研究、 中试放大研究中试放大研究两个阶段。两个阶段。第一阶段是第一阶段是实验室工艺研究实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试）（习称小试工艺研究或小试）包括：包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、护、安全生产技术、“三废三废”防治、综合利用，以及对防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律各步化学反应规律

18、并并不断对所获得的不断对所获得的数据进行分析、优化、整理数据进行分析、优化、整理，最后写出，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。 化学药物生产工艺化学药物生产工艺22 药物工艺路线的评价与选择技术药物工艺路线的评价与选择技术从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发

19、成为工业生产上的工艺路线，则必须通过进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。 23 单元反应的次序安排单元反应的次序安排n在在同同一

20、一条条合合成成路路线线中中，有有时时其其中中的的某某些些单单元元反反应应的的先先后后顺顺序序可可以以颠颠倒倒，而而最最后后都都得得到到同同样样的的产产物物。这这时时，就就需需要要研研究究单单元元反反应应的的次次序序如如何何安安排排最最为为有有利利。安安排排不不同同，所所得得中中间间体体就就不不同同，反反应应条条件件和和要要求求以以及及收收率率也也不不同同。从从收收率率角角度度看看，应应把把收收率率低低的的单单元元放放在在前前头头，把把收收率率高高的的放放在在后后头头。在在考考虑虑合合理理安安排排工工序序次次序序的的问问题题时时，应应尽尽可可能能把把价价格格较较贵贵的的原原料料放放在在最最后后使

21、使用用，这这样样可可降降低低贵贵重重原原料料的的单单耗耗，有有利利于于降降低低生生产产成成本本。最最佳佳的的安安排排要要通通过过实验和生产实践的验证。实验和生产实践的验证。n注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换。24最佳反应条件选择技术最佳反应条件选择技术n设计选择合成路线后，进行生产工艺条件研究。药物生设计选择合成路线后，进行生产工艺条件研究。药物生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。应用。工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路

22、线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易工艺路线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废三废”少，污染物易综合利用或无害化处理等。少，污染物易综合利用或无害化处理等。 n工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大工艺路线的研究一般要经过实验室小试阶段、中试放大阶段、大生产阶段的研究。要获得最佳反应条件，要弄阶段、大生产阶段的研究。要获得最佳反应条件，要弄清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。清反应过程的内因，又要搞清楚影响它们的外因。25 催化技术催化技术n在药物合成中估计有在药物合

23、成中估计有80%-85%80%-85%的化学反应虽然能进行的化学反应虽然能进行, ,但但反应速度慢反应速度慢, ,时间长时间长, ,收率低收率低, ,无法在工业生产中应用无法在工业生产中应用, ,一一旦在这些反应中应用催化技术旦在这些反应中应用催化技术, ,可使反应加速可使反应加速, ,反应时间反应时间和周期缩短和周期缩短, ,反应收率提高。反应收率提高。n催化剂：催化剂：在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变在化学反应系统中，当加入某种物质后能改变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化学反应的速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化，加入的这种物质称之为催化剂。催化剂使用反应速

24、化，加入的这种物质称之为催化剂。催化剂使用反应速度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为度加快时，称为正催化作用；使反应速度减慢时，称为负催化作用。负催化作用的应用比较少。负催化作用。负催化作用的应用比较少。261.1.3 1.1.3 中药制药中药制药中药工业化生产中药工业化生产: :n中药工业化生产流程中药工业化生产流程n中药材的预处理及炮制中药材的预处理及炮制n中药提取浸膏的生产中药提取浸膏的生产中药中药: : 指中国传统医药指中国传统医药n原料原料: : 天然植物、动物和矿物为主天然植物、动物和矿物为主n方法方法: : 炮制，如煎煮，烘陪等炮制，如煎煮，烘陪等27随着人们对随着人

25、们对化学药物化学药物的的毒副作用毒副作用的认识和了解，的认识和了解，“回归自然回归自然”使人们更倾向于采用天然植物药物，使人们更倾向于采用天然植物药物，从而为从而为中医药中医药发挥其特长提供了前所未有的机遇发挥其特长提供了前所未有的机遇然而，由于中药原料的地域性、组成的复杂性、复然而，由于中药原料的地域性、组成的复杂性、复方配伍的多样性等，再加之生产工艺落后，缺乏方配伍的多样性等，再加之生产工艺落后，缺乏科学的、严格的工艺操作参数及系统的量化指标，科学的、严格的工艺操作参数及系统的量化指标，致使致使中药产品质量不稳定中药产品质量不稳定，产品仍多是传统的，产品仍多是传统的丸、丸、散、膏、丹类散、

26、膏、丹类剂型，很难满足国际市场的需求。剂型，很难满足国际市场的需求。目前中药在西方草药市场上仅能以目前中药在西方草药市场上仅能以食品名义食品名义进入，进入，还不能以治疗药物为国际社会所接受。还不能以治疗药物为国际社会所接受。28 中药工业化生产流程中药工业化生产流程中药工业化生产是指以各种中药工业化生产是指以各种中药材中药材为原料为原料生产出生产出各种剂型的中成药各种剂型的中成药。中药工业化生产流程：中药工业化生产流程：n中药材的预处理及炮制中药材的预处理及炮制n中药有效成分的提取与中药浸膏的生产中药有效成分的提取与中药浸膏的生产n中药制剂的生产中药制剂的生产29 中药材的预处理及炮制中药材的

27、预处理及炮制药材炮制：药材炮制：指将药材通过指将药材通过净制、切制、炮制净制、切制、炮制处理，制成处理，制成一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要，一定规格的饮片，以适应医疗要求及调配、制剂的需要，保证用药安全和有效。保证用药安全和有效。净制：净制：即净选加工。经净制后的药材称为即净选加工。经净制后的药材称为“净药材净药材”。凡。凡供切制、供切制、炮制炮制或调配制剂的，均应使用或调配制剂的，均应使用净药材净药材。切制：切制：药材切制时，除药材切制时，除鲜切、干切鲜切、干切外，须经外，须经浸润使其柔软浸润使其柔软者，应者，应少泡多润少泡多润，防止有效成分流失。，防止有效成分流失。切制品

28、有切制品有片、段、片、段、块、丝块、丝等等 炮制方法炮制方法: :炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、酒制、醋制等炒、烫、煅、制炭、蒸、煮、炖、酒制、醋制等1717种。种。30中药提取与浸膏的生产中药提取与浸膏的生产n浸膏：浸膏：在现代中药工业化生产中在现代中药工业化生产中“浸膏浸膏”的含义已经的含义已经大大拓展，它是大大拓展，它是一类用以生产包括现代剂型在内的中一类用以生产包括现代剂型在内的中成药的成药的中间产品中间产品，从化学本质上讲是纯度较高的具有从化学本质上讲是纯度较高的具有生物活性的化合物群。浸膏有多种形式，例如生物活性的化合物群。浸膏有多种形式，例如晶体、晶体、微粉、纯化的液体微粉、纯化

29、的液体等。等。n浸出技术浸出技术：浸出技术是指浸出技术是指利用适当的溶剂利用适当的溶剂( (水、乙醇水、乙醇) )和和方法（方法（蒸馏、压榨蒸馏、压榨），把中药材中的可溶性有效成），把中药材中的可溶性有效成分提取出来的分提取出来的工艺技术工艺技术。药材的浸出过程是各种中药。药材的浸出过程是各种中药制剂制备过程中重要的基础操作。制剂制备过程中重要的基础操作。n浸出方法：浸出方法：浸出有浸出有煎煮法、浸渍法、渗漉法煎煮法、浸渍法、渗漉法。31 中药提取、分离和纯化的意义中药提取、分离和纯化的意义近几十年来，中成药的生产实现了一定程度的近几十年来，中成药的生产实现了一定程度的机械化和机械化和半机械化

30、半机械化。传统工艺制备中药传统工艺制备中药往往被认为有效成分含往往被认为有效成分含量低、杂质多、质量不稳定，因此临床用药大多建立量低、杂质多、质量不稳定，因此临床用药大多建立在经验的基础上，不能与现代医学接轨。在经验的基础上，不能与现代医学接轨。n中药的提取中药的提取包括包括浸出浸出或或萃取、澄清、过滤和蒸发萃取、澄清、过滤和蒸发等许等许多的单元操作。多的单元操作。浸出浸出或或萃取萃取是其中很重要的单元操作，是其中很重要的单元操作，是大多数中药生产的起点。该工艺的是大多数中药生产的起点。该工艺的先进性、可行性、先进性、可行性、重现性重现性，直接关系到中药材的利用率和后续制剂技术，直接关系到中药

31、材的利用率和后续制剂技术开展的难易。因此可以视为开展的难易。因此可以视为中药生产现代化中药生产现代化的重要环的重要环节。节。 32 常用中药纯化技术常用中药纯化技术 超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术(SFE) (SFE) 超声波提取超声波提取 微波辅助诱导萃取技术微波辅助诱导萃取技术(MAE) (MAE) 超高压提取技术超高压提取技术 331.2 1.2 制药分离技术制药分离技术1.2.1 1.2.1 分类分类 上游过程：合成上游过程：合成 原料药的生产原料药的生产 ( (制药工业的中间产品制药工业的中间产品) ) 下游加工过程：分离纯化下游加工过程：分离纯化制药制药 过程过程 制剂的生产

32、制剂的生产 ( (制药工业的终端产品制药工业的终端产品) ) 341.2.2 1.2.2 下游加工技术的原理和单元操作下游加工技术的原理和单元操作原理：原理：根据根据药物成分药物成分与与杂质杂质在在物理和化学性质方面的差异物理和化学性质方面的差异，选择合适的选择合适的分离方法分离方法，制定合理的，制定合理的工艺流程和操作条件工艺流程和操作条件，设计或选择适当的设计或选择适当的设备设备，完成分离纯化，使其成为高纯度，完成分离纯化，使其成为高纯度的、符合药品标准的原料药。的、符合药品标准的原料药。制药分离过程分为：制药分离过程分为：机械分离：机械分离：处理对象是由处理对象是由两相以上所组成的混合物

33、两相以上所组成的混合物， 分离过程只是简单地进行分离过程只是简单地进行相分离相分离。 如过滤、沉降、离心、旋风分离等。如过滤、沉降、离心、旋风分离等。传质分离：传质分离：处理对象是多组分处理对象是多组分均相混合物均相混合物， 其特点是发生其特点是发生质量传递质量传递现象。现象。35传质分离又分为传质分离又分为平衡分离过程平衡分离过程和和速率分离过程速率分离过程 ：平衡（扩散）分离过程：平衡（扩散）分离过程：n是原料中的各组分在是原料中的各组分在相平衡时相平衡时在在两个相中的分配不同两个相中的分配不同而进行的分离过程。而进行的分离过程。n均相混合物均相混合物=两相两相各组分在相间质量传递达到平衡

34、各组分在相间质量传递达到平衡=改变原混合物浓度。改变原混合物浓度。使均相混合物分成两相一般需加入使均相混合物分成两相一般需加入分离媒介（分离剂）分离媒介（分离剂）n常用的分离媒介有两种：常用的分离媒介有两种：能量媒介能量媒介ESAESA和和物质媒介物质媒介MSAMSA。nESAESA：指的是传入或传出系统的指的是传入或传出系统的热或功热或功。nMSAMSA：加入加入另外一种物质另外一种物质使混合物变成两相。使混合物变成两相。36n如如蒸发加入热量蒸发加入热量ESAESA；结晶加入冷量；结晶加入冷量ESAESA；n精馏塔釜加入热量，塔顶加入冷量精馏塔釜加入热量，塔顶加入冷量ESAESA；n吸收加

35、入一种物质吸收加入一种物质- -吸收剂吸收剂，成为两相：，成为两相： 气体和吸收液气体和吸收液MSAMSA；n萃取加入萃取加入萃取剂萃取剂，成为液液两相：，成为液液两相： 萃取相和萃余相萃取相和萃余相MSAMSA；n萃取精馏塔上部加入萃取剂萃取精馏塔上部加入萃取剂MSAMSA，n 塔釜加入热量塔釜加入热量ESAESA。37速率（速率（输送）输送）分离过程：分离过程：n速率分离过程速率分离过程是靠原料中的不同组分在某种是靠原料中的不同组分在某种推动力推动力（压力差、温度差、浓度差、电位差等）的作用下，（压力差、温度差、浓度差、电位差等）的作用下，经过经过某种介质某种介质（间隔物，如半透膜）时的（

36、间隔物，如半透膜）时的扩散速率的扩散速率的差异差异而实现的分离过程。所处理的原料和产品一般属而实现的分离过程。所处理的原料和产品一般属于同一相态，只有组成上的差别。于同一相态，只有组成上的差别。n膜分离膜分离是利用流体中各组分是利用流体中各组分对膜的渗透速率对膜的渗透速率的差别而的差别而实现组分分离的单元操作。实现组分分离的单元操作。膜膜可以是可以是固态或液态固态或液态，所，所处理的处理的流体流体可以是可以是液体或气体液体或气体，过程的，过程的推动力推动力可以是可以是压力差、浓度差或电位差压力差、浓度差或电位差。381.2.3 1.2.3 下游加工技术的重要性下游加工技术的重要性n下游加工过程

37、也即下游加工过程也即目标产物目标产物的的提取、浓缩、纯化及成品提取、浓缩、纯化及成品化化等过程。是制药技术转化为生产力不可缺少的重要环等过程。是制药技术转化为生产力不可缺少的重要环节。正因为其重要性，人们将制药技术比喻为一条河流，节。正因为其重要性，人们将制药技术比喻为一条河流，把制药分离工程称为下游加工过程。把制药分离工程称为下游加工过程。n 制药分离过程与制药分离过程与发酵过程发酵过程或或药物合成过程药物合成过程同样重要，同样重要，甚至从某些方面说，是有过之而无不及。一般而言，中、甚至从某些方面说，是有过之而无不及。一般而言，中、上游过程，只是解决上游过程，只是解决“丰产丰产”的问题，下游

38、分离过程则的问题，下游分离过程则是解决是解决“丰收丰收”问题。如果仅有丰产而无丰收，那么这问题。如果仅有丰产而无丰收，那么这丰产的成果，未必变成物质财富。只有既丰产，又丰收，丰产的成果，未必变成物质财富。只有既丰产，又丰收，才能最大限度地创造出物质财富。因此制药分离工程是才能最大限度地创造出物质财富。因此制药分离工程是生物技术产品工业化的必要手段，其质量往往决定整个生物技术产品工业化的必要手段，其质量往往决定整个生物加工过程的成败。生物加工过程的成败。 391.2.4 1.2.4 下游加工的特点下游加工的特点（1 1）生物产品的稳定性差。生物产品的稳定性差。在高温、在高温、pHpH、金属离子等

39、、金属离子等 环境下会环境下会变性变性，为满足其生物活性的要求，为满足其生物活性的要求， 就增加了分离的难度。就增加了分离的难度。（2 2）培养液是多组份的混合物。培养液是多组份的混合物。原料液中常存在与目标原料液中常存在与目标分子形成难分离的混合物，因此要求利用分子形成难分离的混合物，因此要求利用特殊高效分离特殊高效分离技术纯化技术纯化产品。产品。（3 3）对最终产品的质量要求很高。对最终产品的质量要求很高。很多情况下，特别是很多情况下，特别是药产品和作为药产品和作为生物试剂生物试剂用的产品，与人类生命息息相关，用的产品，与人类生命息息相关，因此对其因此对其纯度的要求很高纯度的要求很高。（4

40、 4）原料液中目标产物的）原料液中目标产物的浓度一般都很低浓度一般都很低，提取时所，提取时所耗耗费的能量越大费的能量越大，费用也就越高费用也就越高，产品的价格也越高。，产品的价格也越高。40411.2.5 1.2.5 下游加工技术的发展下游加工技术的发展n最早的生物技术可追溯到最早的生物技术可追溯到古老的酿造业古老的酿造业，包括酿酒、制，包括酿酒、制造酱油、醋、酸奶等，造酱油、醋、酸奶等，从从1919世纪世纪6060年代起，年代起，人们搞清了人们搞清了微生物微生物是引起发酵的原因是引起发酵的原因，开发了，开发了纯种培养技术纯种培养技术，并逐，并逐步开发了发酵法生产酒精、丙酮等产品的生产技术，生

41、步开发了发酵法生产酒精、丙酮等产品的生产技术，生产以经验为主，称为产以经验为主，称为手工业式的第一代生物技术手工业式的第一代生物技术。n第二代生物技术第二代生物技术产品出现在产品出现在2020世纪世纪4040年代年代，随着，随着青霉素、青霉素、链霉素链霉素等等抗生素抗生素工业生产的扩大、化工单元操作的引进，工业生产的扩大、化工单元操作的引进，酿造业酿造业逐渐扩展成为逐渐扩展成为发酵产业发酵产业。产品类型开始增多，不。产品类型开始增多，不但有初级代谢产物，还出现了次级代谢产物，产品的多但有初级代谢产物，还出现了次级代谢产物，产品的多样性对分离纯化提出了更高的要求，出现了样性对分离纯化提出了更高的

42、要求，出现了离子交换色离子交换色谱及电泳技术。谱及电泳技术。422020世纪世纪7070年代中期以来，年代中期以来，随着随着重组重组DNADNA技术技术即基即基因工程技术因工程技术和和细胞融合技术细胞融合技术等等现代生物技术现代生物技术的的飞速发展，推动了飞速发展，推动了第三代生物技术第三代生物技术的发展，使的发展，使天然存在的天然存在的极微量的生物物质极微量的生物物质得以通过得以通过大量细大量细胞培养胞培养进行商业规模生产，也使生物产物从原进行商业规模生产，也使生物产物从原料到产品的发展，由低成本、高收率地纯化目料到产品的发展，由低成本、高收率地纯化目标产物成为现实。标产物成为现实。431.

43、2.6 1.2.6 下游加工过程的一般步骤下游加工过程的一般步骤生物技术下游加工过程有一个基本框架，生物技术下游加工过程有一个基本框架， 具有具有四个基本的分离阶段四个基本的分离阶段：（1 1）发酵液的预处理与固液分离）发酵液的预处理与固液分离 主要任务是主要任务是去除发酵液中的固相物质去除发酵液中的固相物质，为后继过，为后继过程提供程提供澄清澄清或或洁净的原料液体洁净的原料液体。过滤和离心分。过滤和离心分离是这方面的主要单元操作。离是这方面的主要单元操作。（2 2）初步纯化（或称产物的提取）初步纯化（或称产物的提取） 主要任务是主要任务是提高产品的浓度和质量提高产品的浓度和质量，蒸发、蒸发、

44、沉淀、萃取和吸附沉淀、萃取和吸附是该阶段的典型操作。是该阶段的典型操作。44（3 3）高度纯化（或称产物的精制）高度纯化（或称产物的精制）去除与产品有类似化学性质和物理性质的去除与产品有类似化学性质和物理性质的杂质杂质，大大提高产品的纯度。大大提高产品的纯度。层析、超滤、电泳层析、超滤、电泳与与沉淀沉淀是该阶段的有效方法。是该阶段的有效方法。（4 4）成品加工（产品的精制）成品加工（产品的精制） 常采用结晶和干燥。常采用结晶和干燥。451.2.7 1.2.7 制药分离工程的发展趋势制药分离工程的发展趋势存在的问题：存在的问题：研发费用高、成本高、周期长研发费用高、成本高、周期长 制药分离工程发

45、展的瓶颈制药分离工程发展的瓶颈 如何解决？如何解决？加强基础理论研究加强基础理论研究 研究研究非理想溶液非理想溶液中中溶质与添加物料之间的选择性溶质与添加物料之间的选择性 机制、影响因素机制、影响因素 研究研究界面的结构、动力学界面的结构、动力学和和传质机制传质机制， 以及以及影响因素影响因素 完善老技术：正确对待完善老技术：正确对待“新新”、“老老”分离技术分离技术46发明新技术发明新技术n研发新型高效经济的分离技术研发新型高效经济的分离技术n推进各分离技术的杂交（集成）推进各分离技术的杂交（集成）n分离技术与发酵技术结合分离技术与发酵技术结合n强化化学对分离技术的影响强化化学对分离技术的影

46、响高效分离技术的工程化高效分离技术的工程化分离技术的环保化分离技术的环保化471.31.3制药分离技术的进展制药分离技术的进展n作为世界过滤分离技术的领先者，作为世界过滤分离技术的领先者，颇尔公司颇尔公司的的陶陶瓷膜瓷膜技术是抗生素、氨基酸等生物技术是抗生素、氨基酸等生物发酵液澄清发酵液澄清的有的有效手段；效手段；n而颇尔而颇尔PhaseSepPhaseSep液液/ /液聚结器液聚结器则是一项用于则是一项用于去除去除溶剂中微量水的新技术。溶剂中微量水的新技术。n这两项技术都在现代药物生产中得到了广泛的应这两项技术都在现代药物生产中得到了广泛的应用。用。482.3.1 2.3.1 陶瓷陶瓷膜膜自

47、自19841984年，颇尔开始面向民用工业销售其陶瓷年，颇尔开始面向民用工业销售其陶瓷膜。到现在，以颇尔陶瓷膜为核心的过滤系统膜。到现在，以颇尔陶瓷膜为核心的过滤系统遍布世界。在制药工业中，颇尔陶瓷膜产品主遍布世界。在制药工业中，颇尔陶瓷膜产品主要应用于：要应用于：* * 抗生素和维生素发酵液的澄清抗生素和维生素发酵液的澄清（青霉素（青霉素 / / 头孢头孢C / C / 红霉素红霉素 / / 卡那霉素卡那霉素 / / 硫酸粘杆菌素硫酸粘杆菌素 / / 克拉维酸克拉维酸 / / 维生素维生素C / B12C / B12等）；等）；49* * 有机酸和氨基酸的发酵液澄清（有机酸和氨基酸的发酵液澄

48、清（乳酸乳酸 / / 柠檬酸柠檬酸 / / 苹果酸苹果酸 / / 衣康酸衣康酸 / / 酒石酸酒石酸/ /赖氨酸赖氨酸 / / 谷氨酸谷氨酸 / / 谷氨酰胺谷氨酰胺 / / 丙氨酸丙氨酸 / /天门冬氨酸和天门冬氨酸和L-L-苯丙氨酸等）苯丙氨酸等）；* * 酶制剂生产；酶制剂生产；* * 天然植物提取物和中药提取物的生产；天然植物提取物和中药提取物的生产；* * 溶剂回收；溶剂回收；* * 料液中内毒素的去除；料液中内毒素的去除；* * 医药用水。医药用水。 502.3.2 2.3.2 聚结器聚结器n另外一种已经在制药行业应用的颇尔技术是另外一种已经在制药行业应用的颇尔技术是液液/ /液聚

49、结液聚结器器技术，其主要的应用是技术，其主要的应用是去除溶剂中少量的水去除溶剂中少量的水，使得，使得溶剂能够循环使用。溶剂能够循环使用。 目前，制药行业中采用溶剂萃取有效成分的方法被目前，制药行业中采用溶剂萃取有效成分的方法被广泛应用，需要使用大量的溶剂，在工艺的后段，当广泛应用，需要使用大量的溶剂，在工艺的后段，当有效成分转移到水相中以后，先采用常规的分离方法有效成分转移到水相中以后，先采用常规的分离方法可以将不互溶的溶剂分开，但是溶剂中还会带有少量可以将不互溶的溶剂分开，但是溶剂中还会带有少量的水，为不影响使用效果，需要将溶剂中的微量水去的水，为不影响使用效果，需要将溶剂中的微量水去除，然

50、后重复使用。除，然后重复使用。 51n颇尔液颇尔液/ /液聚结器即可用于分离溶剂中的微量水。液聚结器即可用于分离溶剂中的微量水。去除溶剂中微量水的意义在于，当产品在有机相去除溶剂中微量水的意义在于，当产品在有机相里时，水分去除的越彻底，杂质的含量越少；当里时，水分去除的越彻底，杂质的含量越少；当产品转移到水相中后，水相分离的越彻底，产品产品转移到水相中后，水相分离的越彻底，产品的得率越高，同时有机相越纯净，有利于重复使的得率越高，同时有机相越纯净，有利于重复使用。用。 52聚结器可以有效地分离聚结器可以有效地分离非常稳定的液非常稳定的液/ /液分散体系液分散体系，取得高质量和高价值的流体。聚结

51、器更与酸性取得高质量和高价值的流体。聚结器更与酸性和碱性流体相兼容。高效能的重叠式设计使得和碱性流体相兼容。高效能的重叠式设计使得流量分布均匀，因此较小尺寸的组装件可以有流量分布均匀，因此较小尺寸的组装件可以有较大的流量，另外滤芯的使用寿命长，降低了较大的流量，另外滤芯的使用寿命长，降低了维护和处理费用。聚结器可实施的有效分离的维护和处理费用。聚结器可实施的有效分离的最小界面张力为最小界面张力为2dyn/cm2dyn/cm，可将残留水的含量，可将残留水的含量降降低到低到15ppm15ppm以下以下，而进口流体的条件可以是：含，而进口流体的条件可以是：含水量达水量达10%10%（wtwt）和界面

52、张力不小于）和界面张力不小于2 dyn/cm2 dyn/cm。53作业作业:1.1.制药工业三大药源包括哪些制药工业三大药源包括哪些? ?2.2.中药工业化生产流程分哪三个阶段中药工业化生产流程分哪三个阶段? ?3.3.制药分离原理是什么制药分离原理是什么? ?4.4.制药分离技术的特点制药分离技术的特点? ?5.5.中药的浸出方法有哪三种中药的浸出方法有哪三种? ?6.6.制药分离过程如何分类制药分离过程如何分类? ?54参考书参考书陈洪防陈洪防 基本有机化工分离过程基本有机化工分离过程裘元焘裘元焘 基本有机化工过程及其设备基本有机化工过程及其设备邓修邓修 化工分离工程化工分离工程郭天民郭天

53、民 多元汽液平衡和精馏多元汽液平衡和精馏欧阳钢锋欧阳钢锋分离工程（幻灯片）分离工程（幻灯片） 中山大学中山大学C.Judoon C.Judoon Seperation ProcessSeperation ProcessR M Barrer. Diffusion in and Through R M Barrer. Diffusion in and Through Solids. Cambridge University Press, Solids. Cambridge University Press, Londen, 1951Londen, 1951时钧，袁权，高从。膜技术手册。北京：化学工业时钧，袁权，高从。膜技术手册。北京：化学工业出版社，出版社，20002000Reis T Chen Proc 45. 1966(11): 15154Reis T Chen Proc 45. 1966(11): 1515455