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1、急性移植物抗宿主病的防治急性移植物抗宿主病的防治2013年9月塔霍您碗堵纺韶软形灸平囚滇疑诸霍梁娱恫蔓紊哎冯征硒哑通概琅物尘蚜2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治急性GVHD的防治n一般概念及发病机制n影响因素n诊断与鉴别诊断n预防n一线治疗及疗效判定n二线治疗布彰孙邵捌犬挥汤往胜瞩盗残娟淋沂青尊炎锅欢苛娄大巳朝呻颈顿徊吗放2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治HLA配型与急性配型与急性GVHD的发生的发生020406080100% Grades 2-4 GVHDHLA-identical related1-Ag-mismatchedrel
2、ated2/3-Ag-mismatchedrelatedHLA-matchedunrelated1-Ag-mismatchedunrelatedAdapted from Szydlo R, J Clin Oncol 1997疟炮旗冒体顽碾英老储配响检头互率炳屑南俭曾流槽拭袒宵捅秧挎肩哺亦2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治Causes of Death after Causes of Death after Transplants performed inTransplants performed in2008-2009 2008-2009 （CIBMTRCIBMT
3、R）Unrelated DonorUnrelated DonorInfection (16%)Other (29%)OrganFailure (6%)Primary Disease(33%)New Malignancy (1%)GVHD (15%)SUM-WW11_17.pptHLA-identical SiblingHLA-identical SiblingInfection (12%)Other (21%)Primary Disease (47%)GVHD (14%)Organ Failure (4%)New Malignancy (1%)航桃重闽返驰惑吾睹泞何蓑丁躁分羞茶社原楷向弦驳畔棕
4、轻婉狸蕊军虽藤2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治GVHD发生的条件发生的条件移植物必须含有免疫活性细胞移植物必须含有免疫活性细胞受受者者必必须须表表达达供供者者没没有有的的组组织织相相容容性性抗抗原原( (主主要或次要要或次要) )受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应 （Billingham，1966）可埔埂微智蛊税哮氯现脂粘抉胆紊璃党递盛糊易炭伞呈鄙暮辕珊妹赌意涸2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治GVHD的遗传学基础的遗传学基础 n主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（MHC） n次要组织相
5、容性抗原次要组织相容性抗原 （MiHA）n其它非其它非HLA基因基因 qKIR遗传多态性遗传多态性 q细胞因子基因多态性细胞因子基因多态性 职合悲凰俄唐累屏吴笨园叠岂都洋窗及剿钨吏顶椽练因享劝束伸肮瞻坐群2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治GVHD病理生理学的病理生理学的三个动因三个动因qGVHD是是供供者者淋淋巴巴细细胞胞对对所所遇遇到到的的来来自自宿宿主主的的“异异物物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应q在在Allo-HSCT中中，供供者者淋淋巴巴细细胞胞被被输输入入一一个个已已有有严严重重损损害害的的宿宿主主体体
6、内内。基基础础疾疾病病、移移植植前前感感染染、预预处处理理，均均使使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变qGVHD的的靶靶器器官官皮皮肤肤、肠肠道道和和肝肝脏脏（肺肺、骨骨髓髓、）均均广广泛泛暴暴露露在在细细菌菌内内毒毒素素和和细细胞胞炎炎性性分分子子之之中中，这这些些物物质质可触发并放大局部炎症可触发并放大局部炎症 嗽卜韩前划扼播趴缀模蝴钠旁料矢颖溜栗钝青甘右午吸腾躲米版编体霜膜2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治 急性急性GVHD病理生理学：病理生理学：三个阶段三个阶段n细胞因子网络失调学说细胞因子网络失调学说q组织损伤组织损伤
7、宿主细胞分泌炎性因子宿主细胞分泌炎性因子q抗原递呈抗原递呈 供者供者T T细胞激活、增殖、分泌细胞激活、增殖、分泌 “细胞因子风暴细胞因子风暴” q效应阶段效应阶段 急性急性GVHDGVHD靶器官和组织损害靶器官和组织损害埂恋赊赌祟酗滁呻纤夕吵笋堰严则撰震荤加溅码稗伟失宾斩际芝甲奎羞嘛2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治Pathophysiology of acute graft-versus-host disease厌臃唆赂翠燃筏尺伴隆澡舷臃伶睹宏急楔呵慨玲促燕一勉证柑鸳忧舅伶宠2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治主要靶器官n经典靶器官
8、q皮肤q肝脏q肠道n其他靶器官？q肺q骨髓q骂症浮抠拷贫什蚀堪顾赖岂虹否谗题攘耽甜蚕悸甚俞楞萎郴幂靖韩吞杏磐2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治闰山避挠崇丹七肿酵傣讶耕罪呜弛书邪护勃尸稍锋木俗侗戳淋刹蔬及吟廖2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治nHSC, HPC?nCytokines?nNiche?qOsteoblastsqvascular endothelial precucers qOtherBone Marrow aGVHDBone Marrow aGVHDShono et al. Blood, 2010 115: 5401-541
9、1Suppression of HematopoiesisCytopenia Delayed Immune recovery AnemiaSever infectionBleeding ComplicationsGVHD Targets: Bone marrow?趁盖绝欧旋唤柑锣副柳美讲奴九舷逛淬十澈傅婶奶究殖杠肘眯足堡夜飘量2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治重度重度aGVHD患者多出患者多出现一系、两系甚至全血一系、两系甚至全血细胞减少，胞减少，对造血刺激因子治造血刺激因子治疗反反应欠佳，治欠佳，治疗上依上依赖成分成分输血。血。 aGVHD是造血功能低下的主要危
10、是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响因素，血小板减少是影响预后的因素之后的因素之一。一。aGVHD合并造血抑制者预后差合并造血抑制者预后差No GVHDGVHDBicytopeniaPancytopeniaCytopenia(one lineage)11.25%32.43%39.28%68.93%35.62%Non Relapse Mortality % GVHDCytopenia(one lineage)Bicytopenia PancytopeniaIncidence %36.5%27%11.2%LeukocytesPlateletsNon Relapse Mortality %
11、15.3%42.6%驼沸芯区值毁畜训当动耪官眺处历市脸碗堤旷玻凸古寨篙茨旨媳假萧费蘑2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治脐囤丹赤虾承妖究做诣鸭女勒掠市嗽匿趟缚鞍剖氢芳嚼柑苑疏饭耿肛普盎2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治15The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHDncGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent nHD don
12、or CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD nDonor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD dama
13、ged thymus nde novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development nDamage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCTWu Tao, et al. JI 2013圃撰击侈帚概甜宅腑即忍隅潘复辞恰两摧
14、欢步靖机齐牌博可轨双史穷条庞2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治急性GVHD的危险因素 供者方面因素受者方面因素闯智徒悬场崖幅告皂丹卑诬取爪啥峭替崖旬书呵痉挚珍别贼涡涅量箱艰金2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治供者方面因素nHLA相合的程度（亲缘/无关）：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。n性别不同（女性男性）：H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。n有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。n干细胞来源：急性GVHD
15、发生程度从强至弱： 外周血移植骨髓移植脐血移植。烂缮答予德污醒始埠彪尖坛辊匝菌孪承掩诵炔职颓汪调氏丧鸵配仕反漳莱2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治受者方面因素n年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率增加n感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达HLA抗原n输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加n预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD发生率增高nGVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响院沤衰戎曙询纸铝牺荫记卧撰侄记鹤卧奶
16、绢观莹旷四温醉柳脑酉凝街衬焊2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治乒壳晓佐畏状瘪屹举顾掷泊散置倪男协缴桌讫倚都凄螺靛赶淀环烦侮臂俩2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治预防GVHDn清髓性预处理q标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效qATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOLEBMTELN recommendations， 2013掏眶湃叁惫撬堕牲凭归立俊血闺情址厂篇恢淬吹买癸采齐瑰哭赦撑鄙奉篮2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治预防GVHDR
17、ICn标准预防方案为CsA和MMF。qATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防方案，剂量和用法同清髓性预处理nCsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂量为 12mg/kg/day，1d开始，分2次, 1/12h。其余与清髓移植相同。nMMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植应用3个月。难治复发者可提早减量停药。EBMTELN recommendations， 2013剂咯酚她酚识菩稀表鬼哦胰馏棒拟幕胁企曼梗彻硼灼底趣滥秦通名示撵孪2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病
18、的防治22预防GVHD的免疫抑制药物APCT naiveAgIL-1, TNFApoptosis Ag processing/presentationThalidomide, Chloroquine, Tresperimus T-cell receptorATG, OKT3， Visilizumab（抗（抗（抗（抗CD3CD3） Co-stimulationATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L Early activationCyclosporine, Tacrolimus Late activationSirolimus, Leflunomide IL-2 recep
19、torDaclizumab, Basiliximab Cell cycleMethotrexate, Mycophenolate Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF Apoptosis ATG, Campath-1（anti-CD52）IL-2rIL-2 InfliximabInfliximab澳滥挣钮谴袒恕馈腿晃划说挛啃荐媒肖眼卒摄寐吓铀客呸篇狞蛤顺蕴磨袜2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治体外或体内T细胞去除（TCD）n体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细
20、胞后能有效地预防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。n体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。糖棉缝褒献佐炯浸出洲狡项邀侦巡匪全送租绘韶践赘钠吟举敞浇赊械掖蒂2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治诊断与预后标志物1、IL2R、TNFR1、 HGF、IL82、弹力素（Elafin），一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤GVHD的血浆标志物3、再生胰岛衍生蛋白3(REG3)，小肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别
21、感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。 Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288302 (2013) 恳椒锐懊鹊扮筹阎烈睁匈居夏芽渊沂龄铺蘸稀轧醉沧鸽懈下憾详峨露扳劣2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治Plasma protein咀寄幻砂网邦刃鲁顶泥谎洞臻集兄状剖南吼乃融闪跟遁脊颤烽癸廓列参警2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治急性GVHD临床表现发生率：约40%（10%-80%）发生时间：通常在移植后100天内发生主要靶器官：皮肤（81%
22、）、肝脏（54%） 、胃肠道（50%）其他表现：发热和造血功能不良等针徊褒跃纽册禹坐冗言蘑遍愤潮馈凯和可她衫借连陶重刺云身束涡拙早杂2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治 累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏皮肤GVHD(斑丘疹)：最常见和最早发生, HLA相合同胞移植发生中位天数20天肠道GVHD（腹泻）：往往出现在皮肤 GVHD之后，常在1个月之内发生 肝脏GVHD（黄疸）：出现相对较晚， 常在移植后30-40天之后出现主要靶器官表现树寥涝慧跋哥酋曹涛产待檬刑时准霖阴码从吨痘刊弱抉谅热铁玲窿躯蝇摄2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治主要靶
23、器官aGVHD的分期分期皮 肤肝脏肠道斑丘疹体表面积斑丘疹体表面积25%25%胆红素：胆红素：343450mol/L50mol/L腹泻量腹泻量500 ml/500 ml/日日斑丘疹体表面积斑丘疹体表面积50%50%胆红素：胆红素：5151102mol/L102mol/L腹泻量腹泻量1000 ml/1000 ml/日日全身广泛红斑丘疹全身广泛红斑丘疹体表面积体表面积50%50%胆红素：胆红素：103103255mol/L255mol/L腹泻量腹泻量1500 ml/1500 ml/日日全身广泛红斑丘疹全身广泛红斑丘疹伴伴水疱或皮肤剥脱水疱或皮肤剥脱 胆红素：胆红素：255 mol/Lmol/L 大
24、量腹泻大量腹泻伴腹痛，肠梗阻伴腹痛，肠梗阻糙俞凉谋嘉项强痒挫蛙刷遇妈经盏摔梳楚斑啦沂吹囤倡多穴傀挨听贯阅躬2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治五、急性GVHD诊断及分度分度 皮肤 肠道 肝脏生活能力(轻度)-0 00 0正常(中度)-轻度降低(重度)- -明显降低(极重度) - -极度降低戌饿桂运吭细脏宛史赘举兽甩海铃煌涪廊敛泳纹损哥单古稗葵统逞贡乞稗2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治急性GVHD的鉴别诊断n药物副作用n感染性疾病航滨嚎课具命造流斩膝誊撤坏鉴帚王浚泅潭削紫诲妈患步沽滁折轨趣疤呸2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性
25、移植物抗宿主病的防治肇囚赣糕硫渤搅窝眨逸缕星雏缩如砸宗象杜惨吃缘枣惑豹滁囚酚尾瞎铱翅2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治急性GVHD的治疗n急性GVHD的治疗指征: 常定为度GVHD，但需全面考虑病情；通常认为当皮疹面积50%，或有肝脏、胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。忠羔启皆掷器觅寐孰已戍摘鹿待庆疏碌浩刨蒋斡肮焦卑淌千轮雹谦辜下织2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治n甲基强的松龙甲基强的松龙(MP):(MP): MPMP是是治治疗疗急急性性GVHDGVHD的的常常用用药药物物，治治疗疗剂剂量量从从1mg-
26、20mg(kg1mg-20mg(kgd)d)均均有有使使用用，临临床床多多采采用用2mg(kg2mg(kgd)d)剂剂量量并并分分次次(1(1次次/6h-12h)/6h-12h)给予；通常与给予；通常与CsACsA联用。联用。一线治疗穗粱鲸学裸维者纬根话肛货贩腥兢酒邱怯需雄纫晴絮厨剑诧搽诈迷倡呵耸2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治MP 2mg/kg/d与与 MP 10mg/kg/d治疗治疗aGVHD，两者，两者实际生存率无明显差异实际生存率无明显差异铰浓扯刻缔漆籽郴刁擦钟诫韵焙殊境寻捞劲熏少糖垢锄马峙搅蚂版敦帆猩2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗
27、宿主病的防治一线治疗MP如何减药H. Joachim Deeg. BLOOD, 2007,109:4119-4226治疗有反应：治疗有反应：5天后剂量减半至1mg/kg；1mg/kg之后减药：10-30天减半治疗无反应：治疗无反应：二线治疗悸翌弟原柄寺痒七开旭望椅粟淋腋沼谢大亢许语灸色转废法机汤媚狄坊浑2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治一线治疗激素如何减量n用多长时间可以完成减量？n一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随机分配到“短”或“长”周期减量组q短者用86天完成减量，强的松总量2,275 mg/m2 q长者用147天完成减量 ，总剂
28、量为6300 mg/m2n二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天（P0.01)n二组在减量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相关并发症、前6个月住院天数及6个月生存率均相似ASBMT recommendations，2012鞍圃朽含弧拄任炎煽侣柴柜情竣导融普疚粕恍抚屑阻廷耪域养桶糟证还坐2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治一线治疗激素如何减量n激素减量的最佳速率尚未确定q减量过快aGVHD症状可能加重或复发q减量过慢可能增加激素相关毒副作用q在一个近3倍范围的总激素剂量并未影响结果n减量应在GVHD表现明显改善后尽快开始n最初减量速率推荐为每3
29、到5天减量0.2 mg/kg/dayn当强的松剂量已减到20-30 mg/day后，减量应放缓n最佳的减量策略有待于aGVHD的多中心临床试验，目前正在进行BMT CTN 0302和0802ASBMT recommendations，2012苛渐绰背冰谍产议泵米跨羡殉起鹿耕稠暂锣圆陪阳乡袋殉左锨擒沏滚喜完2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治一线治疗合并用药n甲强龙或强的松单独使用，仍然是aGVHD标准的一线治疗n激素结合其他免疫抑制剂的应用，生存和疗效数据均不支持需要合并用药n多药联合治疗应限于精心设计的II期或III期研究n目前缺乏可靠的预后因素，无法准确地识别高
30、风险的需要合并用药的aGVHD病人ASBMT recommendations，2012贪远钡济录册贼学池肮杭愤购宠漫苛枝钝殷折榆孪觉锑盈谐吠纳椎拌翟酝2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治二线治疗 n一线治疗失败定义： 激素治疗3d后GVHD仍进展； 7d后临床症状无改善； 14d治疗后仅见部分反应。 鱼甜痛复誓拒厌伎魄蛹冻断沛邵野昧听寝敷锗遮澎呆墙蔗稿售笺欧件瀑轿2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治疗效评估n皮肤病变：q好转：皮疹面积减少25%q进展：皮疹面积增加25%n肝脏病变q好转：血清胆红素基线值2-4 mg/dl，降到 2 mg/
31、dl;基线值8 mg/dl，降低25%q进展：血清胆红素基线值8 mg/dl者, 增加 2 mg/dl; 胆红素基线值 8 mg/dl者, 增加 25%; n肠道病变q好转：腹泻消失，或三日平均腹泻量减少 500毫升，有痉挛和出血者消失；腹泻量500毫升者，痉挛和出血改善即认为是好转，但腹泻量 500毫升者，如果腹泻体积不变，不算好转q进展：三日平均腹泻量增加500毫升以上，或出现新的痉挛或出血q应注意排除混入的尿量；血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血、腹泻量英择侈掂麓驹拭巨道瞬骤拴属殆弃蠢沪元租负庞禾鸿脖肄讯援怒巾反懦葱2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防
32、治二线治疗 n抗CD25单抗: 及时应用可阻断级联免疫反应，减轻或控制急性GVHD的发展。患者在GVHD预防方案中未使用者可考虑加用。赛尼哌：剂量为1mg/kg, 静脉滴注,在第1、4、8、15、22天给药。舒莱：剂量为 20mg/d,第1、4天给药，随后每周1次，可连用4-5次。矗贺潞饲等嗜么痒养出打镰拈委掐屠黎径锰特质澄毛涩赘沮闯蓝犬册靡循2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治Rao K. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31(6), 456461 (2009) Rager A. Bone Marrow Transplant. 46(3),
33、 430435 (2011)司租掩聊赶者矽汕崔芳涩付经闪浚乘躯喜傣幻妖扣烘逻霓起皆闹抽裤专撞2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治支持治疗n胃肠道休息，肠外高营养、补充肠道丢失的液体、血制品应用、适当止痛、处理腹泻、消化道出血、肝功能损害、维持水电解质平衡等。n感染是激素耐药GVHD患者死亡的主要原因，真菌及病毒感染尤为重要，因此在治疗过程中需要加强感染的监测和预防，强调先发治疗。 课岔邓嫉宽螺拓众他彦赂触露沉胖跨撞归瘦磨韭掠瞅研虚保构彤竣决钧遂2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治龄视境栅岭精献重孔盆怕腻篓枯悔似蔬疵附第玄撬盂眷茶年励骇各不辖皖2013急性移植物抗宿主病的防治2013急性移植物抗宿主病的防治
