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1、 抗慢性抗慢性充血性心力衰竭药充血性心力衰竭药（drugs used in congestive drugs used in congestive heart failureheart failure）概概 述述充血性心力衰竭充血性心力衰竭 由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，能障碍，心排血量降低心排血量降低，静脉系统淤血及动，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。cardiac output (CO)3.45.5L/min 2.5L/min以下以下 心脏能力减损静脉淤血动脉灌注不足病病 因因p基
2、本病因基本病因心肌负荷过重心肌负荷过重心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后负荷过重（瓣膜狭窄、后负荷过重（瓣膜狭窄、高血压等）高血压等）前负荷过重（瓣膜关闭不全、前负荷过重（瓣膜关闭不全、心内分流等）心内分流等）p 诱发因素诱发因素在临床上，约在临床上，约90%90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因（一）感染（一）感染 （二）心律失常（二）心律失常 （三）妊娠和分娩（三）妊娠和分娩（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物 （五）其他（五）其他换言之，任何可能引起心肌损害或加重心
3、肌负担的因素都换言之，任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因！可能成为心力衰竭的诱因！临床表现临床表现左心左心 症状：呼吸困难症状：呼吸困难劳力性劳力性夜间阵发性夜间阵发性端坐呼吸端坐呼吸咳嗽咳嗽咳粉红色泡沫痰咳粉红色泡沫痰右心右心体征：体征：肝大肝大水肿水肿颈静脉怒张颈静脉怒张食欲不振、恶心、腹胀浆膜腔积液肝颈静脉返流征全心全心左心衰右心衰左心衰右心衰二、病理生理变化二、病理生理变化1.1.功能变化功能变化 ： 收缩性收缩性 、心率、心率 、前后负荷、前后负荷 、COCO、组织器官灌、组织器官灌流不足（大多数患者）流不足（大多数患者） 舒张功能障碍（少数患者）：心室
4、充盈异常，舒张受限和舒张功能障碍（少数患者）：心室充盈异常，舒张受限和不协调，不协调， COCO，心室舒张末期压增高，体循环和肺循环，心室舒张末期压增高，体循环和肺循环淤血。淤血。 总：总：收缩、舒张功能障碍收缩、舒张功能障碍, ,作功效率下降；心腔容积作功效率下降；心腔容积、心肌耗氧量心肌耗氧量 。2.2.结构变化：凋亡、心肌细胞外基质增多、纤维化、心肌结构变化：凋亡、心肌细胞外基质增多、纤维化、心肌肥厚、重构肥厚、重构3.3.神经神经内分泌变化：内分泌变化：（1 1）交感）交感NSNS激活激活 最敏感的机制最敏感的机制（2 2）肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统（醛固酮系统
5、（RAASRAAS）激活：激活：AngIIAngII 水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。（3 3）缩血管物（）缩血管物（AVPAVP、ETET） 、舒血管物（舒血管物（EDRFEDRF、PGIPGI2 2） 、TNF-TNF- 4.4.心肌心肌 受体信号转导的变化受体信号转导的变化 (1) (1) 1 1受体：数目受体：数目 、与兴奋性、与兴奋性GsGs蛋白脱耦联、蛋白脱耦联、cAMPcAMP 心肌对儿茶酚胺的敏感性心肌对儿茶酚胺的敏感性 (2) G(2) G蛋白藕联受体激酶活性蛋白藕联受体激酶活性 三、三、CHFCHF的治疗方法的治疗方法1.1.增强心肌收缩力：强心
6、苷、增强心肌收缩力：强心苷、 1 1受体激动剂、受体激动剂、PDEPDE抑制剂。抑制剂。2.2.减轻心肌负荷：扩血管、利尿减轻心肌负荷：扩血管、利尿3.3.阻遏或逆转心肌重构和肥厚：阻遏或逆转心肌重构和肥厚：ACEIACEI及血管紧张及血管紧张素受体拮抗剂。素受体拮抗剂。4.4.其他：其他： 受体阻断药，钙拮抗药受体阻断药，钙拮抗药心肌收缩力降低心肌收缩力降低(心肾模式心肾模式) 40-60年代年代洋地黄洋地黄,利尿剂利尿剂心室负荷过重心室负荷过重(心循环模式心循环模式)70-80年代年代血管扩张剂血管扩张剂,正性肌力药正性肌力药RAAS,交感神经交感神经(神经内分泌紊乱神经内分泌紊乱)90年
7、代年代ACEI,-阻滞剂阻滞剂心室重构心室重构,心室扩张心室扩张,肌细胞凋亡肌细胞凋亡CHF的治疗模式的治疗模式治疗心力衰竭药物分类1. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1)ACEI：卡托普利等2)ARB：氯沙坦等3)醛固酮拮抗剂-螺内酯2.利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米等3.阻滞剂：美托洛尔、卡维地洛等4.强心苷类：地高辛等5.扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、哌唑嗪等6.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等( (一一) )肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统抑制剂醛固酮系统抑制剂 血管紧张素血管紧张素I I转化酶抑制剂（转化酶抑制剂（ACEIACEI） 卡托普利（卡托普利（capt
8、oprilcaptopril） 依那普利（依那普利（enalaprilenalapril） 西那普利（西那普利（cilazaprilcilazapril）、福辛普利等）、福辛普利等 治疗治疗CHFCHF的的作用机制作用机制 1.1.抑制抑制AngIAngI转化酶（转化酶（ACEACE）活性活性: : 血和组织中血和组织中AngAng生成生成缓激肽（缓激肽（BradykininBradykinin）降解降解。 结果：结果：血管扩张血管扩张心脏后负荷心脏后负荷； 醛固酮醛固酮 水、钠潴留水、钠潴留 心脏前负荷心脏前负荷；阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚，并逆转阻遏小动脉内膜和心肌重构和肥厚，并逆转对
9、血流动力学的影响：降低全身血管阻力，增对血流动力学的影响：降低全身血管阻力，增加心输出量，降低室壁张力，改善心脏舒张功加心输出量，降低室壁张力，改善心脏舒张功能，增加肾血流量能，增加肾血流量抑制交感抑制交感N N活性活性 血中儿茶酚胺、加压素等、血中儿茶酚胺、加压素等、恢复下调的恢复下调的 1 1、 Gs;Gs; 抑制心肌及血管的肥厚、增生抑制心肌及血管的肥厚、增生, ,作用有时间依作用有时间依赖性赖性 半年半年AngAng II II受体：受体：AT1AT1、AT2AT2AT1AT1（+ +） （+ +）PLC PLC 信号转导信号转导原癌基因原癌基因（c-fosc-fos、c-mycc-m
10、yc、c-junc-jun等）表达等）表达心肌细胞心肌细胞增殖、结构重建。增殖、结构重建。 临床应用临床应用 广泛应用于广泛应用于CHFCHF治疗治疗 + +利尿药：利尿药： + +利尿药利尿药+ +地高辛：地高辛：缓解症状、改善生存质量、降低病死率、延缓缓解症状、改善生存质量、降低病死率、延缓早期心功能不全的进展，尤对舒张性心衰者疗早期心功能不全的进展，尤对舒张性心衰者疗效显著。效显著。血管紧张素受体（血管紧张素受体（ATAT1 1）拮抗剂拮抗剂氯沙坦（氯沙坦（losartarlosartar） 缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan） 厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartan
11、irbesartan）等等直接（直接（- -）AngIIAngII与与AT1AT1结合（结合（ACEACE、非、非ACEACE途径途径产生的产生的AngIIAngII）抗抗CHFCHF与与ACEIACEI相似。相似。长期用，肾素分泌增加，长期用，肾素分泌增加，血管紧张素血管紧张素，兴奋，兴奋ATAT2 2受体，扩张血管受体，扩张血管。 不良反应较少（不良反应较少（ 咳嗽、血管神经性水肿少）咳嗽、血管神经性水肿少） 抗醛固酮药抗醛固酮药 - - 螺内酯螺内酯（spironolactone） 依普利酮依普利酮（eplerenone) + ACEI + ACEI AngIIAngII及醛固酮及醛固酮
12、 ( (二二) )利尿药利尿药 目的：降低目的：降低CHFCHF时的体内钠和水的负荷，消除水肿时的体内钠和水的负荷，消除水肿 轻度轻度CHFCHF： 噻嗪类噻嗪类 中度：中度：popo袢利尿药或与噻嗪类袢利尿药或与噻嗪类+ +留钾利尿药留钾利尿药严重严重CHFCHF、慢性慢性CHFCHF急性发作、急性肺水肿、全身急性发作、急性肺水肿、全身水肿：高效利尿药水肿：高效利尿药 iv +iv +螺内酯螺内酯注意补钾注意补钾 （三）（三） 受体阻断剂受体阻断剂卡维地洛卡维地洛( (carvedilolcarvedilol) ) 比索洛尔比索洛尔( (bisoprololbisoprolol) )美托洛尔
13、美托洛尔（metoprolol） 药理作用、机制药理作用、机制 长期用药后明显改善心功能和血流动力学长期用药后明显改善心功能和血流动力学1.1.拮抗交感活性拮抗交感活性阻断儿茶酚胺对心肌的作用，阻断儿茶酚胺对心肌的作用，恢复恢复 受体与兴奋性受体与兴奋性G G蛋白偶联信号转导能力、蛋白偶联信号转导能力、上调上调 受体数目和改善对儿茶酚胺的敏感性。受体数目和改善对儿茶酚胺的敏感性。2.2.抑制抑制RAASRAAS的激活：肾素、血管紧张素的激活：肾素、血管紧张素 3.3.抗心律失常与抗心肌缺血：抗心律失常与抗心肌缺血：美托洛尔美托洛尔 比索洛尔比索洛尔 （- -） 1 1受体受体卡维地洛卡维地洛
14、（- -） 1 1、 2 2、 1 1，抗生长、抗，抗生长、抗氧自由基氧自由基 应用应用 扩张性心肌病及缺血性扩张性心肌病及缺血性CHFCHF。多数（多数（80%80%）能耐受，少数出现严重不良反应）能耐受，少数出现严重不良反应注意：应长期应用（平均奏效时间注意：应长期应用（平均奏效时间3 3月）、小月）、小剂量开始剂量开始 , ,合并用利尿药、合并用利尿药、ACEIACEI、地高辛等地高辛等 严重的左心功能不全、缓慢性心律失常、低血严重的左心功能不全、缓慢性心律失常、低血压、哮喘等禁用或慎用压、哮喘等禁用或慎用（四）强心苷类（四）强心苷类（cardiac glycosidescardiac
15、glycosides） 去乙酰毛花苷（去乙酰毛花苷（deslanosidedeslanoside，西地兰）、西地兰）、 毒毛花苷毒毛花苷K K（strophanthinstrophanthin K K） 地高辛（地高辛（digoxindigoxin）、洋地黄毒苷（洋地黄毒苷（digitoxindigitoxin） 药理作用药理作用 1.1.心脏作用心脏作用（1 1）正性肌力作用）正性肌力作用 心肌收缩时最高张力、最大缩短速度心肌收缩时最高张力、最大缩短速度 特点：特点：1 1）直接作用；）直接作用；2 2）使收缩力）使收缩力，收缩敏捷，收缩敏捷，收收缩缩期缩短而舒期延长；期缩短而舒期延长；3
16、3）使心输出量）使心输出量，心，心室容积室容积，心舒末期压，心舒末期压 氧耗氧耗 ；4 4）HRHR和和A-VA-V传导减慢。传导减慢。 总：提高了心脏作功本领，增加心输出量而不增总：提高了心脏作功本领，增加心输出量而不增 加甚至降低氧气的消耗。加甚至降低氧气的消耗。有别于儿茶酚胺类有别于儿茶酚胺类 正性肌力正性肌力作用机制作用机制：（- -）心肌细胞膜上的）心肌细胞膜上的NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶（受体）（受体） NaNa+ +-K-K+ +交换交换 、 NaNa+ +-Ca-Ca2+2+双向双向交换交换 胞内胞内CaCa2+2+ 心肌收缩性心肌收缩性 。 提示：心肌细
17、胞易失钾；钙增强强心苷心脏毒性提示：心肌细胞易失钾；钙增强强心苷心脏毒性（2 2）心率：负性频率作用，迷走）心率：负性频率作用，迷走N N活性活性 反射性兴奋迷走反射性兴奋迷走N N（治疗量治疗量）、直接增强心肌对）、直接增强心肌对 迷走迷走N N敏感性。敏感性。 中毒量中毒量增强交感增强交感N N活性活性快速性心律失常快速性心律失常（3 3）对心肌电生理的影响）对心肌电生理的影响 直接对心肌细胞、间接通过迷走直接对心肌细胞、间接通过迷走N N等等治疗量：治疗量： 迷走迷走N N活性活性 K K+ +外流外流 最大舒最大舒张期电位张期电位 窦房结自律性窦房结自律性 ； CaCa2+2+内内流流
18、 房室结传导房室结传导 ； K K+ +外流外流 心房心房ERP ERP 。过量：明显抑制浦肯野氏纤维过量：明显抑制浦肯野氏纤维NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶，细酶，细胞失钾，最大舒张电位降低，自律性胞失钾，最大舒张电位降低，自律性，ERPERP缩缩短短 室性心律失常室性心律失常（4 4）对）对ECGECG：相应变化，相应变化， 中毒：中毒：ECGECG的的STST段呈鱼钩状。段呈鱼钩状。2.2.神经神经S S和神经内分泌作用和神经内分泌作用直接（直接（- -）交感神经活性，（）交感神经活性，（+ +）迷走神经活性）迷走神经活性 （- -）RAAS RAAS 肾素活性肾素活性a
19、ngIIangII、醛固酮、醛固酮 促进促进ANPANP分泌分泌 中毒中毒 交感中枢交感中枢 迷走中枢迷走中枢 ， 重度（重度（- -） NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶 中毒中毒 （+ +）CTZ CTZ 可被氯丙嗪抑制可被氯丙嗪抑制 3.3.对血管和肾脏的作用对血管和肾脏的作用 直接收缩血管直接收缩血管 CHFCHF： （- -）交感交感外周阻力外周阻力 利尿作用：肾血流利尿作用：肾血流 直接（直接（- -）肾小管）肾小管NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶 体内过程体内过程 取决于药物的极性取决于药物的极性 常用药物比较常用药物比较地高辛在体内的转化有赖于肠道
20、细菌地高辛在体内的转化有赖于肠道细菌 临床应用临床应用 1.1.慢性心功能不全（慢性心功能不全（CHFCHF） 各种原因所致各种原因所致CHF(CHF(以收缩功能障碍为主者）以收缩功能障碍为主者）疗效差异：疗效差异： 伴有房颤和心室率快的伴有房颤和心室率快的CHF CHF 最有效最有效 高血压、瓣膜病、先心所致高血压、瓣膜病、先心所致CHF CHF 良好良好 贫血、甲亢、贫血、甲亢、VitB1VitB1缺乏所致缺乏所致CHF CHF 较差较差 肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎所致肺心病、严重心肌损伤、活动性心肌炎所致CHF CHF 差差 严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包
21、炎 无效无效 地高辛地高辛 常用，有效，常用，有效， 但不能纠正舒张功能障但不能纠正舒张功能障碍。碍。扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰者应扩张性心肌病、心肌肥厚、舒张性心衰者应首选首选 阻断剂和阻断剂和ACEIACEI。2.2.心房纤颤心房纤颤 （- -）房室结传导）房室结传导心室率心室率 3.3.心房扑动心房扑动 心房心房ERP ERP , ,使房扑使房扑房颤房颤 4.4.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 迷走迷走N N 心房心房兴奋性兴奋性 不良反应不良反应 1.1.胃肠道反应：最常见胃肠道反应：最常见2.2.神经神经S S症状症状 视觉障碍：黄、绿视症、视力模糊视觉障碍：黄、绿
22、视症、视力模糊, ,中毒先兆中毒先兆3.3.心脏毒性心脏毒性 最严重的中毒反应最严重的中毒反应 各种不同类型的心律失常各种不同类型的心律失常 室性早搏出现早、常见，中毒先兆室性早搏出现早、常见，中毒先兆（1 1）快速型心律失常）快速型心律失常（2 2）房室传导阻滞）房室传导阻滞（3 3）窦性心动过缓）窦性心动过缓 60/min 60/min 中毒先兆中毒先兆 中毒防治中毒防治 1.1.消除中毒的诱因（低血钾、低血镁、高血钙、消除中毒的诱因（低血钾、低血镁、高血钙、缺氧等）、明确中毒先兆、及时停药、测定血缺氧等）、明确中毒先兆、及时停药、测定血药浓度药浓度2.2.过速性心律失常过速性心律失常:
23、: iv iv gttgtt 氯化钾氯化钾 必要时用苯妥英钠（竞争必要时用苯妥英钠（竞争NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶）酶） 室性心动过速、室颤：利多卡因室性心动过速、室颤：利多卡因3.3.缓慢型心律失常：缓慢型心律失常： 阿托品阿托品( (不宜补钾不宜补钾) ) 极严重：地高辛极严重：地高辛FabFab片段片段 iviv 给药方法给药方法 小剂量化小剂量化 剂量个体化剂量个体化 药物相互作用药物相互作用 奎尼丁、奎尼丁、 胺碘酮等抗心律失常药物胺碘酮等抗心律失常药物 地高辛的地高辛的血药浓度血药浓度排钾利尿药排钾利尿药低钾低钾 中毒中毒拟肾上腺素药拟肾上腺素药 中毒中毒苯妥英
24、钠降低地高辛浓度苯妥英钠降低地高辛浓度 （五）其他药物（五）其他药物1.1.血管扩张药血管扩张药血管扩张血管扩张 心脏前后负荷心脏前后负荷 心功能改善心功能改善硝酸酯类硝酸酯类 肼屈嗪肼屈嗪 硝普钠硝普钠 哌唑嗪哌唑嗪 2.2.钙通道阻滞药钙通道阻滞药 氨氯地平氨氯地平 非洛地平非洛地平 临床试用中（舒张临床试用中（舒张功能障碍者）功能障碍者） 3.3.非强心苷类正性肌力药非强心苷类正性肌力药（1 1） 1 1受体激动剂受体激动剂 多巴酚丁胺（多巴酚丁胺（dobutaminedobutamine），），prenalterolprenalterol，pirbuterolpirbuterol，非常
25、规应用非常规应用。（2 2）磷酸二酯酶酶抑制剂）磷酸二酯酶酶抑制剂（Inhibitors of Inhibitors of phosphodiesterasesphosphodiesterases，PDEIPDEI）米力农（米力农（milrinonemilrinone） 维司力农（维司力农（vesnarinonevesnarinone）选择性（选择性（- -）PDE-III PDE-III 心肌细胞内心肌细胞内cAMPcAMP 正正性肌力作用性肌力作用 、扩张动静脉（与钙螯合后有关）、扩张动静脉（与钙螯合后有关）非常规应用。非常规应用。 匹莫苯：除匹莫苯：除抑制抑制PDEPDE外，还提高心肌对
26、钙的敏外，还提高心肌对钙的敏感性（感性（钙增敏剂）。钙增敏剂）。本章小结本章小结 目的要求：目的要求：1.1.掌掌握握强强心心甙甙的的药药理理作作用用、作作用用机机理理、临临床床应应用用、不良反应及中毒的防治。不良反应及中毒的防治。2.2.掌握掌握ACEIACEI及及ATAT1 1受体拮抗药治疗受体拮抗药治疗CHFCHF的药理依据。的药理依据。3.3.熟熟悉悉利利尿尿药药、血血管管扩扩张张药药、 受受体体阻阻断断药药治治疗疗CHFCHF的药理依据。的药理依据。4.4.了解非强心甙类正性肌力作用药物。了解非强心甙类正性肌力作用药物。 血管紧张素原 肾素(+) 血管紧张素I ACEI 缓激肽降解产物 (-) ACE 血管扩张 血管紧张素 缓激肽促进醛 促进儿 兴奋血 兴奋心脏、血管 激动B2 致炎、致固酮合 茶酚胺 管AT1 AT1受体, JAK2 受体, 致痛、咳成 释放 受体 酪氨酸激酶, PGI2,NO 嗽、血管 特殊基因表达 神经性水水、钠 血管收缩,BP (+) (_) 肿潴留 心脏和血管内膜重构和肥厚 图2 ACEI的作用与血管紧张素和缓激肽关系
