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1、老年性贫血与慢性病贫血和营养不良性贫血老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血老年性贫血老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血1慢性病贫血发病机制2慢性病贫血诊断3慢性病贫血的治疗4老年性贫血诊断标准老年性贫血诊断标准围术期贫血的诊断及分级围术期贫血的诊断及分级贫血分级我国标准Hb（g/dl）WHO标准Hb（g/dl）0级（正常）正常值*111级（轻度贫血）9.1正常值*9.510.92级（中度贫血）6.19.08.09.43级（重度贫血）3.16.06.57.94级（极重度贫血）3.06.5贫血诊断标准贫血诊
2、断标准我国标准我国标准WHO标准标准成年男性Hb12g/dlHb13g/dl成年女性Hb11g/dlHb12g/dl正常值*：男性12g/dl，女性11g/dl推荐采用WHO标准11PublicHealthNutr2009;12:444454.老年性贫血诊断标准老年性贫血诊断标准老年性贫血流行病学USA NHANES IIINHANES III显示，65岁以上老年人贫血的发生率男为11%，女为10%。在50岁以后，贫血的发生率快速上升，在85岁以上的老年人中可高达30左右。美国65岁以上老年人中有300万人患贫血。在贫血患者中，1/3为营养不良性贫血，1/3为炎症性贫血，1/3为“不能解释的贫
3、血” 。贫血的发生率存在巨大种族差异，非西班牙裔黑人的贫血患病率是非西班牙裔白人的3倍。沙特巴西巴西圣保罗2010年一次SABE（健康、福利和老年化）调查研究发现，总计1256位调查者，平均年龄70.4岁。贫血诊断标准：女性 12 g/dL 男性 13 g/dL；贫血发生率7.7%,调查发现贫血主要与年龄的增加和慢性疾病有关。Alsaeed AH调查1558例沙特阿拉伯老年人(超过60岁）,共有201例(12.9%)患有贫血：其中154例（9.9%）为中度，47例（3.1%）为重度。18%女性患有贫血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性贫血发生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.
4、31%。老年性贫血流行病学老年性贫血病因学常见因素常见因素常见因素常见因素不明原因不明原因不明原因不明原因非常见因素非常见因素非常见因素非常见因素1.IDA1.IDA1.IDA1.IDA2.2.2.2.叶酸缺乏性贫血叶酸缺乏性贫血叶酸缺乏性贫血叶酸缺乏性贫血3.3.3.3.其其其其他他他他原原原原因因因因所所所所致致致致的的的的贫贫贫贫血血血血( ( ( 包包包包括括括括遗遗遗遗传传传传性性性性疾病疾病疾病疾病) ) )1.1.1.1.骨髓造血组织萎缩骨髓造血组织萎缩骨髓造血组织萎缩骨髓造血组织萎缩; ; ;2.2.2.2.红红红红系系系系爆爆爆爆式式式式形形形形成成成成单单单单位位位位和和和
5、和红红红红系系系系集集集集落落落落形成单位随年龄增长形成单位随年龄增长形成单位随年龄增长形成单位随年龄增长；3.RBC3.RBC3.RBC3.RBC生成储备能力下降；生成储备能力下降；生成储备能力下降；生成储备能力下降；4.RBC4.RBC4.RBC4.RBC生成调节异常；生成调节异常；生成调节异常；生成调节异常；5.5.5.5.体内体内体内体内 水平升高；水平升高；水平升高；水平升高；6.6.6.6.骨髓造血微环境异常；骨髓造血微环境异常；骨髓造血微环境异常；骨髓造血微环境异常；7.RBC7.RBC7.RBC7.RBC中中中中ATPATPATPATP、2,3-DPG2,3-DPG2,3-DP
6、G2,3-DPG水平较低。水平较低。水平较低。水平较低。1.1.1.1.慢性病贫血慢性病贫血慢性病贫血慢性病贫血2.2.2.2.维生素维生素维生素维生素 B12B12B12B12缺乏性贫血缺乏性贫血缺乏性贫血缺乏性贫血3.MDS3.MDS3.MDS3.MDS病病例例来来源源：徐徐州州医医学学院院附附三三院院血血液液科科2004.8-2010.32004.8-2010.3收收治治的的老老年年贫血患者。年龄：贫血患者。年龄：60-9360-93岁。岁。老年人贫血诊断标准：老年人贫血诊断标准：RBC3.510e12/L,HGB110g/L,RBC3.510e12/L,HGB110g/L,HCTO.3
7、5HCTO.35。外外周周血血象象单单纯纯贫贫血血者者为为3434例例, ,合合并并二二系系改改变变者者为为4848例例, ,三三系系改改变变者者为为2626例例。108108例例患患者者中中9797例例进进行骨髓检查，行骨髓检查，1111例拒绝。例拒绝。108108例例老老年年贫贫血血患患者者中中，按按贫贫血血程程度度，轻轻度度35.235.2，中中度度46.346.3，重度重度15.715.7，极重度，极重度2.82.8。按按细细胞胞形形态态，大大细细胞胞性性20203 3；正正细细胞胞性性3838O O；小小细细胞胞性性41417 7。国际遗传学知名杂志Human Molecular G
8、enetics 2012年 发表了中科院营养所王福俤研究组与中国疾病预防控制中心营养与食品安全所张坚研究组合作，对中国中老年妇女缺铁性贫血风险基因位点的研究成果。在国际上首次分析了缺铁性贫血的易感基因。根据该研究人群具有地区和民族代表性特点，推测TMPRSS6基因也可能是其他人种包括白人的缺铁性贫血的易感基因。该研究还发现超出三分之一的血红蛋白水平正常的中国农村中老年妇女患有铁缺乏，警示中国人群铁缺乏的严重性以及改善居民铁营养状况的紧迫性。缺铁性贫血的易感基因缺铁性贫血的易感基因结 果 讨 论Title研究对象以2139名陕西、江苏及广西壮族自治区（壮族）三地中老年贫血妇女为研究对象，分析了参
9、与铁代谢的多个蛋白的基因多态性与血液铁代谢指标及缺铁性贫血的相关性。发现转铁蛋白（TF）、转铁蛋白受体2（TRF2）和TMPRSS6基因多态性与人体血液铁代谢指标存在显著关联，但是只有TMPRSS6基因多态性位点与我国汉族和壮族中老年妇女缺铁性贫血存在显著关联(OR值分别为1.87和1.56)。TMPRSS6基因编码的膜结合丝氨酸蛋白酶matriptase-2影响激素Hepcidin的表达和分泌；Hepcidin是调控小肠上皮细胞铁泵蛋白Fpn1（俗称铁泵）吸收铁离子的关键分子。推测，TMPRSS6基因多态性位点可能是通过降低小肠铁吸收，从而增加人体患铁缺乏或缺铁性贫血的风险。老年性贫血与慢性
10、病贫血老年性贫血与慢性病贫血ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血1慢性病贫血发病机制2慢性病贫血诊断3慢性病贫血的治疗4慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD)特特 征征机机 制制定定 义义ACDACD临临床床发发病病率率高高，铁铁代代 谢谢特特 征征为为 血血 清清 铁铁(SI)(SI)和和 总总 铁铁 结结 合合 力力(TIBC)(TIBC)均均降降低低，转转铁铁蛋蛋白白饱饱和和度度（TSTS）正正常常或或降降低低，血血清清铁铁蛋蛋白白(SF)(SF)增增高高，故故早早年年曾曾
11、被被称称为为“铁铁再再利利用用障碍性贫血障碍性贫血”ACDACD发发病病机机制制目目前前还还未未完完全全阐阐明明，有有报报道道认认为为与与炎炎性性细细胞胞因子有关，又称因子有关，又称为为“炎炎性性因因子子介介导导的贫血的贫血”。ACDACD是是一一组组由由慢慢性性感感染染、炎炎症症、肿肿瘤瘤和和创创伤伤等等导导致致机机体体铁铁代代谢谢紊紊乱乱所所致致贫贫血血，临临床床表表现现为为轻轻 中中度度贫贫皿皿，早早期期多多为为正正细细胞胞正正色色素素贫贫血血，后后期期可可为为小小细细胞胞低色素贫血。低色素贫血。ACDACD发病机制发病机制1低铁血症的产生及红系祖细胞铁利用受限2细胞因子对红细胞因子对红
12、系祖细胞增殖系祖细胞增殖和分化的抑制和分化的抑制3EPO产生不足产生不足和生物学活性和生物学活性降低降低发病机制（一）发病机制（一）HepcidinHepcidin不依赖不依赖的途径：的途径：炎性细炎性细胞因子通过增加胞因子通过增加单核巨噬细胞单核巨噬细胞铁积聚和贮存在铁积聚和贮存在ACDACD病理生理中病理生理中也起一定作用。也起一定作用。HepcidinHepcidin在在 此此 过过 程程中中起起关关键键作作用用: : IL-6IL-6、 LPS LPS 刺刺 激激Hepcidin分分泌泌，铁铁自自肠肠道道吸吸收收减减少少及及巨巨噬噬细细胞胞铁铁释释放放减减少。少。最最显显著著的的病病生
13、生特特征征是是血血浆浆高高水水平平的的铁铁稳稳态态调调节节激激素素(hepcidin (hepcidin ) )和和低低铁铁血血症症( (血血清清铁铁降降低低) )，其其发发生生是是急急性性相相蛋蛋白白和和细细胞胞因因子子之之间间复复杂杂的的相相互互作作用用结结果果。随随着着病病程程的的延延长长，体体内内铁铁不不断断耗耗竭竭产产生生严严重重缺缺铁铁症症状状，并并最最终终发发展展为典型的为典型的ACDACD。HepcidinHepcidinHepcidinHepcidin最初于最初于最初于最初于2000200020002000年由年由年由年由KrauseKrauseKrauseKrause等从血
14、浆的超滤液内分离获得，而后等从血浆的超滤液内分离获得，而后等从血浆的超滤液内分离获得，而后等从血浆的超滤液内分离获得，而后ParkParkParkPark等再次从人的等再次从人的等再次从人的等再次从人的尿液中分离到该多肽。尿液中分离到该多肽。尿液中分离到该多肽。尿液中分离到该多肽。 人人人人hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin基因位于基因位于基因位于基因位于19q1319q1319q1319q131 1 1 1，含有，含有，含有，含有3 3 3 3个外显子和个外显子和个外显子和个外显子和2 2 2 2个内含子，在个内含子，在个内含子，在个内含子，在其上游有其上游有其
15、上游有其上游有USF2USF2USF2USF2调控调控调控调控hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin基因表达。基因表达。基因表达。基因表达。HepcidinHepcidinHepcidinHepcidin基因首先编码一个含基因首先编码一个含基因首先编码一个含基因首先编码一个含84848484个氨基酸的前体个氨基酸的前体个氨基酸的前体个氨基酸的前体蛋白蛋白蛋白蛋白，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有，在从细胞质输出的过程中，被酶分解成具有64646464个氨基酸的个氨基酸的个氨基酸的个氨
16、基酸的pro-hepcidinpro-hepcidinpro-hepcidinpro-hepcidin进入内质进入内质进入内质进入内质网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含网，然后在前体蛋白转换酶的作用下成为具有含25252525个氨基酸的成熟的个氨基酸的成熟的个氨基酸的成熟的个氨基酸的成熟的hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin。HepcidinHepcidinHepcidinHepcidin的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。的基因在肝脏特异表
17、达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。的基因在肝脏特异表达，而心脏、脊髓、肺表达很少，其他组织几乎没有表达。HepcidinHepcidin的表达受多种因素的影响，如的表达受多种因素的影响，如血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等血清铁浓度、贫血、缺氧、炎症等。炎炎性性反反应应调调节节hepeidinhepeidin的的表表达达通通过过1L-11L-1和和IL-6IL-6介介导导。IL-6IL-6是是肝肝细细胞胞急急性性相相反反应应的的主主要要调调节节因因子子，在在炎炎性性刺刺激激情情况况下下，IL-6IL-6释释放放
18、并并与与其其受受体体结结合合形形成成复复合合物物，导导致致JAKs JAKs kinaseskinases活活化化、再再活活化化蛋蛋白白，主要是主要是STAT3STAT3。STAT3STAT3移位进入细胞并调节移位进入细胞并调节hepcidinhepcidin的转录。的转录。hepcidinhepcidin对对血血清清铁铁浓浓度度有有负负反反馈馈的的调调节节作作用用，当当循循环环铁铁增增加加时时，肝肝细细胞胞会会增增加加合合成成和和分分泌泌铁铁调调素素进进入入血血液液，血血清清铁铁减减少少。相相反反，当当循循环环铁铁减减少少则则抑抑制制铁铁调调素素的的分分泌泌。乙乙醇醇可可抑抑制制hepcid
19、inhepcidin的的表表达达，导致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。导致血清铁浓度升高，出现酒精性肝病引发的铁沉积疾病。发病机制（二、三）发病机制（二、三）发病机制（二、三）发病机制（二、三）ACDACD的的发发病病机机制制包包括括红红细细胞胞寿寿命命缩缩短短、幼幼红红细细胞胞铁铁利利用用障障碍碍和和骨骨髓对髓对EPOEPO反应性降低。反应性降低。ACDACD患患者者骨骨髓髓对对EPOEPO反反应应性性降降低低，或或者者代代偿偿性性生生成成程程度度相相对对低低于于贫贫血血程程度度，影影响响了了骨骨髓髓红红系系代代偿偿性性造造血血能能力力。在在慢慢性性炎炎症症或或感感染染的的情
20、情况况下下，各各种种致致炎炎性性细细胞胞因因子子增增强强单单核核- -巨巨噬噬细细胞胞系系统统的的活活性性，不不仅仅导导致致红红细细胞胞破破坏坏增增加加和和寿寿命命缩缩短短，并并可可能能直直接接或或间间接接抑抑制制EPOEPO产产生生，降降低低幼幼红红细细胞胞对对EPOEPO的的反反应应性性，使使EPOEPO水水平平相相对对不不足足( (相相对性抵抗对性抵抗) )。老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血老年性贫血ACDACD诊断诊断1.1.有有引引起起ACDACD的的原原发发疾疾病病 （慢慢性性感感染染
21、、慢慢性性炎炎症症反反应、肿瘤等疾病）；应、肿瘤等疾病）；2.2.临临床床表表现现为为进进展展缓缓慢慢的的轻轻度、中度贫血；度、中度贫血；3.3.正正细细胞胞性性贫贫血血或或小小细细胞胞低低色素性贫血；色素性贫血；4.4.具有典型铁生化改变；具有典型铁生化改变；5.5.排排除除原原发发疾疾病病本本身身引引起起的的失失血血及及肿肿瘤瘤浸浸润润骨骨髓髓引引起起的贫血。的贫血。ACDACD铁代谢特征：铁代谢特征：低铁血症突出，血清铁低铁血症突出，血清铁(SI)(SI)、总铁结合力、总铁结合力(TIBC(TIBC），转铁蛋白饱和度，转铁蛋白饱和度（TSTS）正常或降低，）正常或降低，血清铁蛋血清铁蛋白
22、（白（SFSF），骨髓铁染色细，骨髓铁染色细胞外铁及胞外铁及单核巨噬细胞内储存单核巨噬细胞内储存铁铁，但细胞内铁（铁粒幼红但细胞内铁（铁粒幼红细胞）细胞） 。血清可溶性转铁。血清可溶性转铁蛋白受体蛋白受体 （sTfRsTfR） 。血清血清EPOEPO水平水平，血，血HepcidinHepcidin水平水平，IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNF-TNF-、IFNIFN水平水平 。ACD鉴别诊断血血清清转转铁铁蛋蛋白白受受体体（sTfRsTfR）- -铁铁蛋蛋白白指指数数（sTfR-F sTfR-F indexindex，sTfR/log sTfR/log ferritin ferritin
23、 ratioratio）对对于于IDAIDA和和ACD ACD 的的鉴别可能具有一定的意义。鉴别可能具有一定的意义。老年性贫血与慢性病贫血老年性贫血与慢性病贫血ACDACD发病机制发病机制ACDACD治疗原则治疗原则ACDACD诊断诊断老年性贫血治疗引起治疗引起ACD的基础疾病的基础疾病rhEPOrhEPO治疗治疗补充铁剂补充铁剂重组人可溶性血幼素重组人可溶性血幼素(hemojuvelin)ACDACDACDACD治疗治疗治疗治疗原则原则原则原则针针对对hepcidinhepcidin信信号号转转导导途途径径的的靶靶向向治治疗疗针对针对hepcidinhepcidin信号转导途径的靶向治疗信号
24、转导途径的靶向治疗hepcidinhepcidin拮抗剂拮抗剂hepcidinhepcidin拮抗剂拮抗剂hepcidinhepcidin拮抗剂拮抗剂hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin拮拮拮拮抗抗抗抗剂剂剂剂( ( (如如如如单单单单克克克克隆隆隆隆抗抗抗抗体体体体) ) )可可可可增增增增加加加加肠肠肠肠道道道道铁铁铁铁吸吸吸吸收收收收，促促促促进进进进巨巨巨巨噬噬噬噬细细细细胞胞胞胞铁铁铁铁释释释释放放放放，对对对对于于于于铁铁铁铁缺缺缺缺乏乏乏乏症症症症的的的的ACDACDACDACD防防防防治治治治具有重要应用前景。具有重要应用前景。具有重要应用前景。具有
25、重要应用前景。血血血血幼幼幼幼素素素素（hemojuvelin, hemojuvelin, hemojuvelin, hemojuvelin, HJV)HJV)HJV)HJV)及及及及其其其其受受受受体体体体骨骨骨骨形形形形成成成成蛋蛋蛋蛋白白白白(BMP)(BMP)(BMP)(BMP)是是是是hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin上上上上游游游游重重重重要要要要的的的的调调调调节节节节分分分分子子子子，通通通通过过过过肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞Smad Smad Smad Smad 4 44 4信信信信号号号号传传传传递递递递途途途途径径径径影影影影响响响响hepci
26、dinhepcidinhepcidinhepcidin表达水平。表达水平。表达水平。表达水平。给给予予重重组组可可溶溶性性HJVHJV可可减减少少HepecidinHepecidin分分泌泌，增增加加SISI水水平平，减减少少脾脾脏脏铁铁潴潴留留，因因而而可可有有效治疗效治疗ACDACD。针对针对hepcidinhepcidin信号转导途径的靶向治疗信号转导途径的靶向治疗GATAGATA特异性特异性抑制抑制剂剂IL-6IL-6特异性抑制剂特异性抑制剂GATAGATA特异性特异性抑制抑制剂剂NakanoNakano等等给给予予IL-1IL-1和和TNFTNF诱诱导导ACDACD小小鼠鼠模模型型口
27、口服服GATAGATA特特 异异 性性 抑抑 制制 剂剂（GATAGATA转转录录因因子子与与EPOEPO基基因因启启动动子子GATAGATA结结合合可可抑抑制制EPOEPO表达表达）。）。结果结果：ACDACD小鼠血红蛋小鼠血红蛋白水平恢复正常，贫白水平恢复正常，贫血症状显著改善。因血症状显著改善。因此，此，GATAGATA特异性特异性抑制抑制剂对剂对ACDACD的治疗有着更的治疗有着更广泛的前景。广泛的前景。有有学学者者基基于于组组胺胺可可显显著著刺刺激激IL-6IL-6表表达达，建建议议采采用用特特异异性性组组胺胺H H1 1受受体体拮拮抗抗剂剂抑抑制制IL-6IL-6表表达达和和降降低
28、低hepcidinhepcidin水水平平治治疗疗ACDACD。特特异异性性IL-6IL-6单单抗抗治治疗疗自自身身免免疫疫性性疾疾病病的的研研究究正正在在不不断断进进展展，或或许许对对ACDACD的的预预防防和和治疗将有新的突破治疗将有新的突破。EPOEPO是红细胞生成必需的细胞因子是红细胞生成必需的细胞因子干细胞定向祖细胞核糖体合成血红蛋白积累脱核成血细胞、原血细胞原成红细胞早幼红细胞晚幼红细胞幼红细胞 网织红细胞红细胞从最初的红系祖细胞生成网织红细胞需要5天时间，而网织红细胞成为有功能的成熟红细胞需要2-3天，整个过程需要7天左右。促红素是红细胞生产过程中必要的细胞因子，作用于红细胞生成
29、的各个阶段。Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.EPO重组人红细胞生成素（重组人红细胞生成素（rhEPOrhEPO）治疗）治疗疗疗疗疗 效效效效剂剂剂剂 量量量量研研研研究究究究发发发发现现现现，注注注注射射射射EPOEPOEPOEPO可可可可降降降降低低低低小小小小鼠鼠鼠鼠肝肝肝肝脏脏脏脏hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin基基基基因因因因表表表表达达达达，所所所所以以以以EPOEPOEPOEPO不不不不仅仅仅仅是是是是红红红红细细细细胞胞胞胞生生生生成成成成的的的的刺刺刺刺激激激激因因
30、因因子子子子，而而而而且且且且是是是是hepcidinhepcidinhepcidinhepcidin的的的的特特特特异异异异性的抑制剂。性的抑制剂。性的抑制剂。性的抑制剂。若若反反应应良良好好，则则2323周周sTfRsTfR明明显显上上升升，可可作作为为预预测测疗效指标。疗效指标。双重作用机制双重作用机制初始剂量为初始剂量为rhEPO rhEPO 100u/Kg,100u/Kg,皮下注射，皮下注射，每周三次；连续使用每周三次；连续使用810810周若无效、可将周若无效、可将剂量增加至剂量增加至150u/Kg150u/Kg补补补补 充充充充 铁铁铁铁 剂剂剂剂ACDACD时虽有显著的低铁血症
31、和小细胞低时虽有显著的低铁血症和小细胞低色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在色素性贫血，但单纯补充铁剂无效。在用用EPOEPO治疗治疗ACDACD过程中，会出现过程中，会出现SFSF下降和下降和缺乏，当缺乏，当SF SF 100 g/L100 g/L时，可补充口服时，可补充口服铁剂。若铁剂。若ACDACD合并缺铁，则在合并缺铁，则在EPOEPO治疗同治疗同时可适当补充口服铁剂。时可适当补充口服铁剂。营养不良性贫血缺铁性贫血概论1缺铁性贫血的诊断流程2巨幼细胞性贫血概论3巨幼细胞性贫血的诊断流程4缺缺铁性性贫血血n n缺铁性贫血缺铁性贫血(iron deficiency anemia, IDA)(
32、iron deficiency anemia, IDA)是由于体内是由于体内缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当缺少铁质而影响血红蛋白合成所引起的一种常见贫血。当机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（机体对铁的需求与供给失衡，导致体内贮存铁耗尽（IDID），），继之红细胞内铁缺乏（继之红细胞内铁缺乏（IDEIDE），最终引起缺铁性贫血），最终引起缺铁性贫血（IDAIDA）。）。IDAIDA是铁缺乏症（包括是铁缺乏症（包括IDID，IDEIDE和和IDAIDA）的最终阶）的最终阶段。段。n n这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其他组织中缺乏可染色铁，这种贫血特点是骨髓、肝、脾及其
33、他组织中缺乏可染色铁，血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低血清铁浓度和血清转铁蛋白饱和度均降低。典型病例贫血。典型病例贫血是属于是属于小细胞低色素型小细胞低色素型。 1、研究、研究现状状n n1.11.11.11.1老年老年老年老年IDAIDAIDAIDA的患病率的患病率的患病率的患病率n nIDAIDA在老年人非常常见，根据在老年人非常常见，根据WHO2008WHO2008年的资料，年的资料，IDAIDA在全球范围在全球范围内影响着大概内影响着大概十亿人十亿人，根据，根据NHANES IIINHANES III结果，在结果，在大于大于6565岁岁的人的人群中，群中，男性男性有有11%11%，
34、女性有，女性有10.2%10.2%患有贫血，而在大于患有贫血，而在大于8080岁的人岁的人群中，贫血患病率上升到群中，贫血患病率上升到26.1%26.1%和和20.1%20.1%，其中，其中IDAIDA约占老年性贫约占老年性贫血的六分之一。血的六分之一。n n而英国一项纳入而英国一项纳入38163816名居民（平均年龄名居民（平均年龄65.465.4岁）的调查研究男岁）的调查研究男女平均贫血患病率为女平均贫血患病率为5.2%5.2%。根据。根据中国居民营养与健康状况调中国居民营养与健康状况调查查20022002，我国我国6060岁以上岁以上老年人贫血患病率为老年人贫血患病率为29.1%29.1
35、%，其中，其中IDAIDA约占约占一半一半。 1.2 老年IDA的病因n n老年老年IDAIDA的病因主要分为的病因主要分为摄入不足摄入不足和和慢性丢失慢性丢失两方面，经常两方面，经常与与慢性消化道疾病慢性消化道疾病有关，慢性丢失最常见的是原因是有关，慢性丢失最常见的是原因是上消上消化道和下消化道慢性失血化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性溃疡、，如食管炎、胃炎、消化性溃疡、结肠癌或恶性息肉、炎症性肠病或者血管畸形等。结肠癌或恶性息肉、炎症性肠病或者血管畸形等。n n这些疾病随着年龄的增长而发病率增加，特别是当老年人这些疾病随着年龄的增长而发病率增加，特别是当老年人因为各种疾病需服用
36、非甾体类止痛药或者激素时，消化道因为各种疾病需服用非甾体类止痛药或者激素时，消化道溃疡或出血明显增高。溃疡或出血明显增高。1.2 老年IDA的病因n n摄入不足在老年人中也非常常见，最常见的是摄入不足在老年人中也非常常见，最常见的是幽门螺杆菌幽门螺杆菌（Helicobater pyloriHelicobater pylori，HPHP）感染性胃炎和萎缩性胃炎。）感染性胃炎和萎缩性胃炎。n nHPHP感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的感染的慢性胃炎尤其是胃窦炎和无法解释的IDAIDA关系密切关系密切,HP,HP感感染是染是IDAIDA的一个危险因素。的一个危险因素。n n一个纳入一个纳入22
37、0220名超过名超过6565岁澳洲男女的研究发现，岁澳洲男女的研究发现，HPHP感染与否不影感染与否不影响血清铁蛋白水平，但在服用阿司匹林的响血清铁蛋白水平，但在服用阿司匹林的HPHP感染女性患者中，血感染女性患者中，血清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低，研究者认为清铁蛋白浓度比不服用阿司匹林者明显减低，研究者认为HPHP感染感染和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储。和低剂量阿司匹林共同影响了铁存储。另外营养不良也是老年另外营养不良也是老年IDAIDA的一个常见病因，它可以引起铁吸收不足。的一个常见病因，它可以引起铁吸收不足。 1.3 铁调素在素在铁稳态中起关中起关键作用作用n n铁稳态铁稳态
38、铁稳态铁稳态（iron homeostaisisiron homeostaisis）是指人体存在严格的铁代谢调节）是指人体存在严格的铁代谢调节机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，全身铁平衡必须机制，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，全身铁平衡必须严格控制，以防止铁负荷对身体造成损害。当机体缺铁时，小肠严格控制，以防止铁负荷对身体造成损害。当机体缺铁时，小肠铁吸收会相应增加，而机体铁含量高时，小肠则会减少铁吸收。铁吸收会相应增加，而机体铁含量高时，小肠则会减少铁吸收。n n食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收，首先位于肠上皮细胞食物铁主要在十二指肠通过亚铁形式吸收，首先位于肠上皮细胞肠腔
39、侧膜的肠腔侧膜的十二指肠细胞色素十二指肠细胞色素b b（DcytbDcytb）将食物中的自由三价铁将食物中的自由三价铁还原成二价铁，然后还原成二价铁，然后二价金属离子转运蛋白二价金属离子转运蛋白1 1（DMT1DMT1）介导二价介导二价铁进入肠吸收上皮，然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞铁进入肠吸收上皮，然后二价铁经过未明机制转运到肠上皮细胞基底膜附近，然后被基底膜上的基底膜附近，然后被基底膜上的膜铁转运蛋白（膜铁转运蛋白（ferroportinferroportin，FPFP）转运入血液，然后与血液中的转运入血液，然后与血液中的转铁蛋白（转铁蛋白（transferrintransferr
40、in，TfTf）结合被转运到目标器官中利用或者存储。结合被转运到目标器官中利用或者存储。 n n由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限由于机体缺少分泌过剩铁的机制，铁稳态主要通过严密调控限制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主制肠铁的吸收，抑制肠上皮细胞内的铁转运入血，这个过程主要由要由铁调素（铁调素（hepcidinhepcidin）来调控。来调控。hepcidinhepcidin是一种是一种20012001年被发年被发现的由肝细胞分泌的激素，由现的由肝细胞分泌的激素，由2525个氨基酸组成的，在铁稳态中个氨基酸组成的，在铁稳态中起起负性调节作用负性调节作用。
41、n n当铁存储充足或者过高时，肝细胞分泌当铁存储充足或者过高时，肝细胞分泌hepcidinhepcidin增加，增加，hepcidinhepcidin与肠上皮基底膜上的与肠上皮基底膜上的FPFP结合而引起结合而引起FPFP内移和降解，从内移和降解，从而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内，肠上皮脱离而使肠上皮细胞内的铁不能入血而保留在细胞内，肠上皮脱离引起铁的丢失，最终降低血清铁浓度。相反，当铁存储不足时，引起铁的丢失，最终降低血清铁浓度。相反，当铁存储不足时，hepcidinhepcidin被抑制分泌，铁顺利通过被抑制分泌，铁顺利通过FPFP入血，从而提高血清铁浓入血，从而提高血清铁浓度
42、（如图度（如图1 1所示）。所示）。 1.4 铁调素的素的调控控n n1.4.1 1.4.1 1.4.1 1.4.1 铁调素升高的调节铁调素升高的调节铁调素升高的调节铁调素升高的调节n n在肝细胞中在肝细胞中HepcidinHepcidin的表达需要通过的表达需要通过骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白（BMPsBMPs），），BMPsBMPs是是SMADSMAD通路的重要调节因子。通路的重要调节因子。BMP6BMP6已经被证明是铁相关的最已经被证明是铁相关的最敏感的骨形态发生蛋白，敏感的骨形态发生蛋白，BMP6BMP6与肝细胞表面的与肝细胞表面的BMPBMP受体相结合，受体相结合，以激活受体激酶同时
43、使胞质蛋白以激活受体激酶同时使胞质蛋白SMAD1/5/8SMAD1/5/8磷酸化，这些磷酸化磷酸化，这些磷酸化的胞质蛋白与的胞质蛋白与SMAD4 SMAD4 形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因形成转录因子复合物进入细胞核诱导靶基因转录转录HepcidinHepcidin。n n当机体发生炎症时，当机体发生炎症时，IL-6IL-6、IL-1IL-1、其他细胞因子及脂多糖、其他细胞因子及脂多糖可通可通过过JAK2/STAT3JAK2/STAT3信号通路激活信号通路激活Hepcidin Hepcidin 的表达，此调节需要的表达，此调节需要BMP-BMP-SMADSMAD信号途径的完整性。信号途
44、径的完整性。 1.4.2 铁调素下降的素下降的调节n n在在低氧、铁缺乏、红细胞生成增加低氧、铁缺乏、红细胞生成增加时时HepcidinHepcidin表达下调，表达下调，HepcidinHepcidin主要的抑制剂为主要的抑制剂为蛋白裂解酶蛋白裂解酶2 2（Matriptase-2Matriptase-2），），它由跨膜丝氨酸蛋白酶它由跨膜丝氨酸蛋白酶6 6（TMPRSS6TMPRSS6）基因）基因编码。编码。n n低氧或铁缺乏时，低氧或铁缺乏时，TMPRSS6TMPRSS6的表达增加，的表达增加，Matriptase-2Matriptase-2增加，增加，通过水解膜受体通过水解膜受体hem
45、ojuvelinhemojuvelin（HJVHJV），影响），影响BMP/SMADBMP/SMAD信号信号通路的传到，最终下调通路的传到，最终下调HepcidinHepcidin（见图（见图2 2）。另外，低氧时）。另外，低氧时产生的缺氧诱导因子（产生的缺氧诱导因子（HIF-1HIF-1）对于）对于HepcidinHepcidin的调节目前的调节目前机制还未明确。机制还未明确。1.4.2 铁调素下降的素下降的调节n n由红细胞释放产生的生长分化因子由红细胞释放产生的生长分化因子1515（Growth Growth differentitation factor GDF15differenti
46、tation factor GDF15）和原肠胚形成扭曲的同）和原肠胚形成扭曲的同源蛋白源蛋白1 1（TWGS1TWGS1）被证实可以抑制）被证实可以抑制HepcidinHepcidin的产生，尤其在的产生，尤其在地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。地中海贫血中，但其病理生理机制仍不清楚。n n最新研究表明，可溶性的最新研究表明，可溶性的TFR1TFR1和和TFR2TFR2在理论上能抑制在理论上能抑制HepcidinHepcidin的表达，但实验证明缺乏。的表达，但实验证明缺乏。1.5 铁调素在素在诊断老年断老年IDA中的作用中的作用 n n老年人中慢性病贫血（老年人中慢性病贫血（anem
47、ia of chronic diseaseanemia of chronic disease，ACDACD）有时会表现为小细胞低色素贫血，与）有时会表现为小细胞低色素贫血，与IDAIDA很难鉴别，很难鉴别，也可同一患者同时存在也可同一患者同时存在ACDACD合并合并IDAIDA。n n铁调素铁调素因其在铁稳态中起关键的调节作用，也在慢性病贫因其在铁稳态中起关键的调节作用，也在慢性病贫血患者的发病中起到重要作用，且有与血患者的发病中起到重要作用，且有与IDAIDA不同的变化，所不同的变化，所以铁调素在老年以铁调素在老年IDAIDA的早期诊断、确定诊断和鉴别诊断中起的早期诊断、确定诊断和鉴别诊断中
48、起重要的作用。重要的作用。1.5 铁调素在素在诊断老年断老年IDA中的作用中的作用 n nPasrichaPasricha等的大样本、以献血者为研究对象的试验表明，等的大样本、以献血者为研究对象的试验表明，HepcidinHepcidin18ug/L18ug/L时，在诊断时，在诊断IDAIDA中具有最高的敏感性和特异性。中具有最高的敏感性和特异性。n n汪文娟等发现汪文娟等发现HepcidinHepcidin临界值取临界值取93.31ug/L93.31ug/L时时，诊断老年，诊断老年IDAIDA敏感敏感性为性为8888，特异性为，特异性为8989；当当HepcidinHepcidin临界值取临
49、界值取130.05ug/L130.05ug/L时，时，诊断诊断ACDACD敏感性为敏感性为7272，特异性为，特异性为9696，血清血清HepcidinHepcidin水平的检水平的检测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血。测有助于鉴别老年缺铁性贫血与慢性病贫血。n nACDACD患者体内产生大量的白细胞介素，而白细胞介素介导肝患者体内产生大量的白细胞介素，而白细胞介素介导肝脏细胞产生脏细胞产生HepcidinHepcidin增加，相反，增加，相反，IDAIDA患者因循环铁减少表现为患者因循环铁减少表现为HepcidinHepcidin降低，以增加肠道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放。降低，以增加肠
50、道铁的吸收及巨噬细胞铁的释放。 2、疾病、疾病筛查标准及方法准及方法n n本次老年本次老年IDAIDA的诊断标准为的诊断标准为: :n n（1 1）小细胞低色素性贫血：男性）小细胞低色素性贫血：男性120g/L120g/L，女性，女性110g/L110g/L，孕妇，孕妇HbHb100g/L100g/L；MCVMCV80fl80fl，MCHMCH27pg27pg，MCHCMCHC0.320.32。n n（2 2）血清铁蛋白）血清铁蛋白12ug/L12ug/L，血清铁，血清铁50ug/L50ug/L（8.95umol/L8.95umol/L），转铁蛋白饱和度），转铁蛋白饱和度15%15%，红细胞游
51、，红细胞游离原卟啉（离原卟啉（FEPFEP）50ug/dl50ug/dl。3、诊治流程（包括社区部分）治流程（包括社区部分）4、具体研究内容、具体研究内容n n、通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红、通过大样本筛查了解老年人缺铁性贫血的发病率和平均血红蛋白水平。蛋白水平。n n、通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和、通过大样本检测了解老年人缺铁性贫血的血常规常规参数和铁代谢指标水平（如铁代谢指标水平（如MCVMCV、MCHMCH、MCHCMCHC、血清铁、血清铁蛋白、转、血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度）。铁蛋白饱和度）。n n、通过大样本检测了解老年、通过大
52、样本检测了解老年IDAIDA和其他原因贫血（和其他原因贫血（ACDACD等）的血等）的血清清HepcidinHepcidin水平，了解其在水平，了解其在IDAIDA中的诊断意义及其在鉴别中的诊断意义及其在鉴别IDAIDA与与ACDACD中的作用。中的作用。n n、在老年、在老年IDAIDA患者中检测患者中检测IL-6/BMP-6IL-6/BMP-6水平，检测水平，检测TMPRSS6TMPRSS6基因突基因突变水平，了解变水平，了解HepcidinHepcidin的调节机制。的调节机制。5、创新点新点n n、目前国内还缺乏大规模检测老年、目前国内还缺乏大规模检测老年IDAIDA或其他原因贫血的血
53、或其他原因贫血的血清清HepcidinHepcidin水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清水平的研究，缺乏大样本数据研究证明血清HepcidinHepcidin水平在老年水平在老年IDAIDA的诊断作用及其在鉴别的诊断作用及其在鉴别IDAIDA与与ACDACD中的中的作用，本研究可弥补以上空白。作用，本研究可弥补以上空白。n n、目前国内缺乏大规模检测老年、目前国内缺乏大规模检测老年IDAIDA中中IL-6/BMP-6IL-6/BMP-6水平和水平和TMPRSS6TMPRSS6基因突变水平。基因突变水平。 6、应用前景用前景n n、通过大样本数据可明确、通过大样本数据可明确HepcidinH
54、epcidin在在IDAIDA中的诊断意义中的诊断意义及其在鉴别及其在鉴别IDAIDA与与ACDACD中的作用，为临床提供一种诊断中的作用，为临床提供一种诊断IDAIDA的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，由于老年由于老年IDAIDA病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。n n、通过大样本研究老年、通过大样本研究老年IDAIDA中中IL-6/BMP-6IL-6/BMP-6水平和水平和TMPRSS6TMPRSS6基因突变水平，可进一步阐明基因突变水平，可进一步阐明HepcidinHepcidin的调
55、节机制，为以的调节机制，为以后干预其水平提供重要实验依据。后干预其水平提供重要实验依据。参考文献n n1 Fairweather-Tait SJ,Wawer AA,Gillings R et al.Iron status in the elderlyJ.Mech Ageing Dev,2014,136-137:22-1 Fairweather-Tait SJ,Wawer AA,Gillings R et al.Iron status in the elderlyJ.Mech Ageing Dev,2014,136-137:22-8 8。n n2 Guralnik J.M2 Guralnik J
56、.M，Eisenstaedt R.SEisenstaedt R.S，Ferrucci LFerrucci L，et al.Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the et al.Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States:evidence for a high rate of unexplained anemiaJ.BloodUnited States:evidence for a high rate of unexplai
57、ned anemiaJ.Blood，104, 2263104, 2263 2268.2268.n n3 Busti F,Campostrini N,Martinelli N et al.Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin 3 Busti F,Campostrini N,Martinelli N et al.Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin eraJ.Front Pharmacol,2014,
58、5:83eraJ.Front Pharmacol,2014,5:83n n4 Hamer M,Molloy GJ.cross-sectional and longitudinal associations between anemia and depressive symptoms 4 Hamer M,Molloy GJ.cross-sectional and longitudinal associations between anemia and depressive symptoms in the english longitudinal study of ageingJ.J Am Ger
59、iatr Soc,2009,57(5):948-9.in the english longitudinal study of ageingJ.J Am Geriatr Soc,2009,57(5):948-9.n n5 5 杨晓杨晓光，翟光，翟凤凤英英. .中国居民中国居民营营养与健康状况养与健康状况调查报调查报告之三：告之三：20022002居民体居民体质质与与营营养状况养状况M.M.北京：人民北京：人民卫卫生出版社，生出版社，2006:58.2006:58.n n6. Eisenstaedt R,Penninx BW,Woodman RC.anemia in the elderly: cu
60、rrent understanding and emerging 6. Eisenstaedt R,Penninx BW,Woodman RC.anemia in the elderly: current understanding and emerging conceptsJ.Blood Rev,2006,20(4):213-26.conceptsJ.Blood Rev,2006,20(4):213-26.n n7 Nuhon S,Lahmek P,Massard J et al.Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and une
61、xplained iron 7 Nuhon S,Lahmek P,Massard J et al.Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron deficiency anemia: a reliable association?J.Helicobacter,2003,8(6):573-577.deficiency anemia: a reliable association?J.Helicobacter,2003,8(6):573-577.n n8 Yokota S,Toita N,Yamamoto
62、S et al.Positive relationship between a polymorphism in Helicobacter pylori 8 Yokota S,Toita N,Yamamoto S et al.Positive relationship between a polymorphism in Helicobacter pylori neutrophil-activating protein a gene and iron-deficiency anemiaJ.Helicobacter,2013,18(2):112-6neutrophil-activating prot
63、ein a gene and iron-deficiency anemiaJ.Helicobacter,2013,18(2):112-6n n9 Kaffes A,Cullen J,Mitchell H et al.effect of helicobacter pylori infection and low-dose aspirin use on iron stores 9 Kaffes A,Cullen J,Mitchell H et al.effect of helicobacter pylori infection and low-dose aspirin use on iron st
64、ores in the elderlyJ.J Gastroenterol Hepatol,2003,18(9):1024-8in the elderlyJ.J Gastroenterol Hepatol,2003,18(9):1024-8n n10. Crichton R.Iron Metabolism: From Molecular Mechanisms to Clinical Consequences. 3rd ed. West Sussex, 10. Crichton R.Iron Metabolism: From Molecular Mechanisms to Clinical Con
65、sequences. 3rd ed. West Sussex, UK: John Wiley and Sons, 2009;17UK: John Wiley and Sons, 2009;17 56:14156:141 325.325.n n11. Harvey JW. Iron metabolism and its disorders. In: Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML, eds. Clinical 11. Harvey JW. Iron metabolism and its disorders. In: Kaneko JJ, Harvey JW, Bru
66、ss ML, eds. Clinical Biochemistry of Domestic Animals. 6th ed. Burlington, Massachusetts: Elsevier, 2008:259Biochemistry of Domestic Animals. 6th ed. Burlington, Massachusetts: Elsevier, 2008:259 285.285.n n12 Ganz T,Nemeth E.hepcidin and disorders of iron metabolismJ.Annu Rev Med,2011,62:347-60.12
67、Ganz T,Nemeth E.hepcidin and disorders of iron metabolismJ.Annu Rev Med,2011,62:347-60.n n13 Ningning Zhao,An-Sheng Zhang,and Caroline A.Enns.Iron regulation by hepcidinJ.J Clin 13 Ningning Zhao,An-Sheng Zhang,and Caroline A.Enns.Iron regulation by hepcidinJ.J Clin Invest,2013,123(6):2337-2343.Inves
68、t,2013,123(6):2337-2343.n n14 McCranor BJ,Langdon JM,Prince OD et al.Investigation of the role of interleukin-6 and hepcidin antimicrobial 14 McCranor BJ,Langdon JM,Prince OD et al.Investigation of the role of interleukin-6 and hepcidin antimicrobial peptide in the development of anemia with ageJ.Ha
69、ematologica,2013,98(10):1633-40.peptide in the development of anemia with ageJ.Haematologica,2013,98(10):1633-40.n n15 Ramsay AJ,Hooper JD,Folgueras AR et al.matriptase-2 (tmprss6): a proteolytic regulator of iron 15 Ramsay AJ,Hooper JD,Folgueras AR et al.matriptase-2 (tmprss6): a proteolytic regula
70、tor of iron homeostasisJ.Haematologica,2009,94(6):840-9.homeostasisJ.Haematologica,2009,94(6):840-9.n n16 16 乔乔倩倩, ,耿惠耿惠. .铁调铁调素与血液病关系的研究素与血液病关系的研究进进展展J.J.医学信息医学信息,2014,(37):462-463.,2014,(37):462-463.n n17 Pasricha SR,McQuilten Z,Westerman M et al.serum hepcidin as a diagnostic test of iron deficie
71、ncy in 17 Pasricha SR,McQuilten Z,Westerman M et al.serum hepcidin as a diagnostic test of iron deficiency in premenopausal female blood donorsJ.Haematologica,2011,96(8):1099-105premenopausal female blood donorsJ.Haematologica,2011,96(8):1099-105n n1818汪文娟汪文娟, ,王浩王浩, ,陈陈哲哲, ,等等.Hepcidin.Hepcidin在老年缺
72、在老年缺铁铁性性贫贫血和慢性病血和慢性病贫贫血中的血中的诊诊断价断价值值J.J.中国中国实验实验血液学血液学杂杂志志,2015,23(01):155-,2015,23(01):155-158158。n n19 Nemeth E,Rivera S,Gabayan V et al.il-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of 19 Nemeth E,Rivera S,Gabayan V et al.il-6 mediates hypoferremia of inflammation by induci
73、ng the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidinJ.J Clin Invest,2004,113(9):1271-6the iron regulatory hormone hepcidinJ.J Clin Invest,2004,113(9):1271-6巨幼巨幼细胞性胞性贫血血 n n巨幼细胞性贫血（巨幼细胞性贫血（Megaloblastic anemiaMegaloblastic anemia，MAMA）是由于脱氧）是由于脱氧核糖核酸（核糖核酸（DNADNA）合成障碍所引起的一种贫血，主要系体内缺）合成障碍所引起的一种贫血，主
74、要系体内缺乏乏维生素维生素B12B12和和/ /或叶酸或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNADNA合成障碍引起。合成障碍引起。n n本症特点是呈本症特点是呈大红细胞性贫血大红细胞性贫血，髓内出现巨幼红细胞系列，髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。无效性红细胞生成。 1、研究、研究现状状 n n随着老龄化社会的来临，带病生存的老年患者逐渐增多，随着
75、老龄化社会的来临，带病生存的老年患者逐渐增多，MAMA的发病率也逐年上升。老年人由于饮食习惯或咀嚼功能、胃的发病率也逐年上升。老年人由于饮食习惯或咀嚼功能、胃肠道功能降低，致使叶酸和维生素肠道功能降低，致使叶酸和维生素1212摄入不足或吸收障碍，摄入不足或吸收障碍，往往容易出现往往容易出现MAMA。n nMAMA在过去二十年中发病率逐渐上升，多发生在在过去二十年中发病率逐渐上升，多发生在发展中国家发展中国家，GeraGera等发现在印度人中等发现在印度人中MAMA的发病率从的发病率从19911991年的年的2%2%上升到了上升到了19991999年的年的7.8%7.8%，接近上升了，接近上升了
76、4 4倍。近期研究表明，在倍。近期研究表明，在MAMA患者中，患者中，与叶酸相比，维生素与叶酸相比，维生素B12B12的缺乏更常见，老年人维生素的缺乏更常见，老年人维生素B12B12缺缺乏的发生率可达乏的发生率可达1.5-4.6%1.5-4.6%，国外更有报道在超过，国外更有报道在超过6060岁的老年岁的老年人中达人中达15%15%。目前缺乏国内老年。目前缺乏国内老年MAMA发病率的资料。发病率的资料。1.2 老年老年MA的病因的病因n n老年老年MAMA最常见的病因是叶酸或者维生素最常见的病因是叶酸或者维生素B12B12摄入不足摄入不足，如，如老年人牙齿松动、偏食素食、卧床鼻饲而导致摄入不足
77、老年人牙齿松动、偏食素食、卧床鼻饲而导致摄入不足; ;n n第二是消化道疾病导致叶酸及维生素第二是消化道疾病导致叶酸及维生素B12B12吸收障碍吸收障碍，比如，比如萎缩性胃炎、胃大部分切除术后、胃肠道恶性肿瘤萎缩性胃炎、胃大部分切除术后、胃肠道恶性肿瘤等。等。n n其他少见的原因如其他少见的原因如药物影响药物影响，比如长期使用抗叶酸制剂、，比如长期使用抗叶酸制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、核苷酸还原酶抑制剂、抗惊厥嘌呤类似物、嘧啶类似物、核苷酸还原酶抑制剂、抗惊厥药、其他降低叶酸的药物（口服避孕药等）、影响药、其他降低叶酸的药物（口服避孕药等）、影响VB12VB12代代谢的药物（对氨基水杨酸、二
78、甲双胍、双胍类）等。谢的药物（对氨基水杨酸、二甲双胍、双胍类）等。1.3 大大细胞胞贫血的常血的常见原因原因n n大细胞贫血（大细胞贫血（macrocytic anemiamacrocytic anemia）是临床上常见的一种贫）是临床上常见的一种贫血，指红细胞平均体积血，指红细胞平均体积MCV100fLMCV100fL的贫血，国外报道患病率的贫血，国外报道患病率达到达到1.7%-3.6%1.7%-3.6%。n n大细胞贫血往往提示机体存在某种疾病，常见的原因首先分大细胞贫血往往提示机体存在某种疾病，常见的原因首先分为两大类：为两大类：巨幼细胞性和非巨幼细胞性巨幼细胞性和非巨幼细胞性，主要根据
79、骨髓检查，主要根据骨髓检查来区分。来区分。n n巨幼细胞性常见原因包括叶酸缺乏、维生素巨幼细胞性常见原因包括叶酸缺乏、维生素B12B12缺乏、药物缺乏、药物引起、先天代谢异常和硫胺反应型巨幼细胞综合征。引起、先天代谢异常和硫胺反应型巨幼细胞综合征。1.3 大大细胞胞贫血的常血的常见原因原因n n非巨幼细胞性又分为两大部分，网织红细胞增多和非增多型。非巨幼细胞性又分为两大部分，网织红细胞增多和非增多型。n n网织红细胞增多常见于溶血性贫血和急性失血；网织红细胞增多常见于溶血性贫血和急性失血；n n网织红细胞非增多型常见于骨髓增生异常综合征（网织红细胞非增多型常见于骨髓增生异常综合征（MDSMDS
80、）、）、再障、急性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺功能减退症、酗再障、急性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺功能减退症、酗酒、非酒精性肝病及药物引起等。酒、非酒精性肝病及药物引起等。 1.4 大大细胞胞贫血的血的诊断断n n大细胞贫血的常规诊断指标包括详细的病史询问和体格检查，大细胞贫血的常规诊断指标包括详细的病史询问和体格检查，外周血涂片、网织红细胞和骨髓检查。外周血涂片、网织红细胞和骨髓检查。n n外周血涂片检查中，巨幼细胞性贫血涂片可见巨大卵圆形红细外周血涂片检查中，巨幼细胞性贫血涂片可见巨大卵圆形红细胞或者异型大红细胞，大小不一，胞或者异型大红细胞，大小不一，一般一般MCVMCV115fL115
81、fL，还伴有多，还伴有多分叶的中性粒细胞，可有分叶的中性粒细胞，可有5 5叶或叶或6 6叶以上的分叶。叶以上的分叶。n n而圆形红细胞常见于慢性肝病，而病态造血伴有幼稚细胞、血而圆形红细胞常见于慢性肝病，而病态造血伴有幼稚细胞、血细胞减少常见于骨髓增生异常综合征。细胞减少常见于骨髓增生异常综合征。1.4 大大细胞胞贫血的血的诊断断n n网织红细胞超过网织红细胞超过10%10%一般见于溶血性贫血或者急性失血，网一般见于溶血性贫血或者急性失血，网织红细胞的成熟程度可以区分巨幼细胞性贫血和非巨幼细胞织红细胞的成熟程度可以区分巨幼细胞性贫血和非巨幼细胞性贫血，成熟程度高倾向于巨幼细胞性贫血。性贫血，成
82、熟程度高倾向于巨幼细胞性贫血。n n骨髓检查是明确诊断巨幼细胞性贫血或其他大细胞贫血的金骨髓检查是明确诊断巨幼细胞性贫血或其他大细胞贫血的金标准，标准，镜下可见骨髓呈增生活跃，红系细胞增生明显，镜下可见骨髓呈增生活跃，红系细胞增生明显，各系各系细胞均有巨幼变，以红系细胞最为显著。细胞均有巨幼变，以红系细胞最为显著。红系各阶段细胞均红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核发育成熟（核质发育不平衡），核染较正常大，胞质比胞核发育成熟（核质发育不平衡），核染色质呈分散的颗粒状浓缩。色质呈分散的颗粒状浓缩。类似的形态改变亦可见于粒细胞类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显。
83、及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显。 1.5 叶酸和叶酸和维生素生素B12缺乏的缺乏的检测n n1.5.1 1.5.1 1.5.1 1.5.1 血清维生素血清维生素血清维生素血清维生素B12B12B12B12和叶酸水平和叶酸水平和叶酸水平和叶酸水平n n在恶性贫血患者中，内因子抗体阳性，影响维生素在恶性贫血患者中，内因子抗体阳性，影响维生素B12B12吸收，吸收，最终导致巨幼细胞性贫血。最终导致巨幼细胞性贫血。n n血清血清B12B12水平水平200pg/ml (150 pmol/L)200pg/ml (150 pmol/L)强烈提示强烈提示B12B12缺乏，而缺乏，而400pg/mL
84、(300pmol/L)400pg/mL(300pmol/L)基本排除基本排除B12B12缺乏。缺乏。n n血清叶酸水平血清叶酸水平4ug/L(9 nmol/L)4ug/L(9 nmol/L)提示叶酸缺乏，超过提示叶酸缺乏，超过4ug/L4ug/L考考虑为正常。血清叶酸容易受饮食或者疾病状态影响，几天不摄虑为正常。血清叶酸容易受饮食或者疾病状态影响，几天不摄入叶酸即可影响血清叶酸水平，轻度溶血、怀孕、喝酒和服用入叶酸即可影响血清叶酸水平，轻度溶血、怀孕、喝酒和服用抗惊厥药物可降低血清叶酸水平。抗惊厥药物可降低血清叶酸水平。1.5.2 红细胞叶酸水平胞叶酸水平n n正因为血清叶酸水平容易受影响，所
85、以我们需要正因为血清叶酸水平容易受影响，所以我们需要检测红细胞叶酸水平，它可以比较检测红细胞叶酸水平，它可以比较真实反映组织真实反映组织叶酸含量水平叶酸含量水平，它不受短期饮食的影响。，它不受短期饮食的影响。n n但目前国际上缺乏稳定可靠的检测红细胞叶酸的但目前国际上缺乏稳定可靠的检测红细胞叶酸的方法。方法。1.5.3 甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸n n叶酸和维生素叶酸和维生素B12B12是很多细胞代谢途径的辅酶，叶酸是同型是很多细胞代谢途径的辅酶，叶酸是同型半胱氨酸（半胱氨酸（homocysteinehomocysteine，HcyHcy）代谢）代谢重要的一碳单位
86、供体重要的一碳单位供体，维生素维生素B12B12是是HcyHcy代谢成蛋氨酸的重要辅酶，代谢成蛋氨酸的重要辅酶，两者的缺乏会两者的缺乏会引起引起HcyHcy在体内水平升高在体内水平升高；n n而而L-L-甲基丙二酰辅酶甲基丙二酰辅酶A A转化为琥珀酰辅酶转化为琥珀酰辅酶A A时只需要维生素时只需要维生素B12B12的帮助，的帮助，维生素维生素B12B12的缺乏会引起体内甲基丙二酸的升的缺乏会引起体内甲基丙二酸的升高高（Methylmalonic AcidMethylmalonic Acid，MMAMMA）。）。1.5.3 甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸n nHcyHc
87、y和和MMAMMA可以早期提示细胞内叶酸和维生素可以早期提示细胞内叶酸和维生素B12B12水平，同时可以水平，同时可以区分维生素区分维生素B12B12缺乏和叶酸缺乏。叶酸缺乏时缺乏和叶酸缺乏。叶酸缺乏时HcyHcy显著升高，而显著升高，而MMAMMA水平不升高或仅轻度升高，维生素水平不升高或仅轻度升高，维生素B12B12缺乏时缺乏时MMAMMA和和HcyHcy均明显均明显升高，升高，MMAMMA和和HcyHcy是诊断叶酸和维生素是诊断叶酸和维生素B12B12缺乏敏感性和特异性均缺乏敏感性和特异性均高的指标。高的指标。国外报道，国外报道，50%50%MMAMMA和和HcyHcy升高的患者中，血清
88、维生素升高的患者中，血清维生素B12B12水平正常，这说明了水平正常，这说明了血清维生素血清维生素B12B12水平在诊断上的低敏感性。水平在诊断上的低敏感性。国内已经有很多实验证明国内已经有很多实验证明HcyHcy能很好鉴别老年人能很好鉴别老年人MAMA和和MDSMDS、IDAIDA等等其他贫血。其他贫血。 1.5.4 全反全反钴胺素胺素IIn n全反钴胺素全反钴胺素IIII（holoTC IIholoTC II）是一个转运维生素是一个转运维生素B12B12到细胞膜受到细胞膜受体的激活的蛋白，体的激活的蛋白，最近新兴的早期诊断维生素最近新兴的早期诊断维生素B12B12缺乏的指标缺乏的指标，特别
89、是在血清维生素特别是在血清维生素B12B12和和Hcy/MMAHcy/MMA结果不一致时，它可以替代结果不一致时，它可以替代上述三个指标。上述三个指标。n n在肾功能衰竭或者骨髓增生性疾病患者中，维生素在肾功能衰竭或者骨髓增生性疾病患者中，维生素B12B12水平往水平往往虚假地升高，而往虚假地升高，而holoTC IIholoTC II较少受此影响。较少受此影响。n n与血清维生素与血清维生素B12B12相比，相比，holoTC IIholoTC II有更好的敏感性和特异性。有更好的敏感性和特异性。但目前但目前holoTC IIholoTC II尚未在临床上大规模推广应用。尚未在临床上大规模推
90、广应用。 2、疾病、疾病筛查标准及方法准及方法 n n1.1.有叶酸、维生素有叶酸、维生素B12B12缺乏的病因及临床表现。缺乏的病因及临床表现。n n2.2.外周血呈大细胞性贫血（外周血呈大细胞性贫血（MCVMCV100fl100fl），中性粒细胞核分叶），中性粒细胞核分叶过多，过多，5 5叶者叶者5%5%或有或有6 6叶者出现。叶者出现。n n3.3.骨髓呈现典型的巨幼型改变，无其他病态造血表现。骨髓呈现典型的巨幼型改变，无其他病态造血表现。n n4.4.血清叶酸水平降低血清叶酸水平降低6.81nmol/L6.81nmol/L、红细胞叶酸水平、红细胞叶酸水平227nmol/L227nmol
91、/L、维生素、维生素B12B12水平降低水平降低75pmol/L75pmol/L。n n5.5.血清血清MMAMMA和和HcyHcy水平升高水平升高。 3、诊治流程（包括社区部分）治流程（包括社区部分）4、具体研究内容、具体研究内容n n、通过大样本筛查了解老年人、通过大样本筛查了解老年人MAMA的发病率和平均血红蛋白水平。的发病率和平均血红蛋白水平。n n、通过大样本检测了解老年人、通过大样本检测了解老年人MAMA的血常规常规参数和血清的血常规常规参数和血清FAFA、B12B12水平（如水平（如MCVMCV、MCHMCH、MCHCMCHC、FAFA、B12B12）。）。n n、通过大样本检测
92、了解老年、通过大样本检测了解老年MAMA和其他大细胞贫血（和其他大细胞贫血（MDSMDS等）的等）的血清血清MMA/HcyMMA/Hcy水平，了解其在水平，了解其在MAMA中的诊断意义及其在鉴别中的诊断意义及其在鉴别MAMA与其与其他大细胞贫血中的作用。他大细胞贫血中的作用。n n、在老年、在老年MAMA患者中检测患者中检测holoTC IIholoTC II水平，了解水平，了解holoTC IIholoTC II的诊断的诊断敏感性和特异性。敏感性和特异性。5、创新点新点n n、目前国内还缺乏大规模、目前国内还缺乏大规模检测老年检测老年MAMA或其他大细或其他大细胞贫血的血清胞贫血的血清MMA
93、/HcyMMA/Hcy水平的研究，水平的研究，缺乏大样本数据缺乏大样本数据研究证明血清研究证明血清MMA/HcyMMA/Hcy水平在老年水平在老年MAMA的诊断作用及其的诊断作用及其在鉴别在鉴别MAMA与其他大细胞贫血中的作用，本研究可弥与其他大细胞贫血中的作用，本研究可弥补以上空白。补以上空白。n n、目前国内缺乏大规模检测、目前国内缺乏大规模检测老年老年MAMA中中holoTC IIholoTC II水水平。平。6、应用前景用前景n n、通过大样本数据可明确、通过大样本数据可明确MMA/HcyMMA/Hcy在老年在老年MAMA中的诊断意义中的诊断意义及其在鉴别及其在鉴别MAMA与其他大细胞
94、贫血中的作用，为临床提供一与其他大细胞贫血中的作用，为临床提供一种诊断老年种诊断老年MAMA的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性的可靠、快速、操作简单、敏感性和特异性均高的指标，由于老年均高的指标，由于老年MAMA病人众多，故拥有广阔的临床应病人众多，故拥有广阔的临床应用前景。用前景。n n、通过大样本研究老年、通过大样本研究老年MAMA中中holoTC IIholoTC II水平，可进一步了水平，可进一步了解其在解其在MAMA诊断中的作用。诊断中的作用。参考文献参考文献n n1 Gera R, Singh ZN, Chaudhury P. Profile of nutritional an
95、emia in hospitalized children over a 1 Gera R, Singh ZN, Chaudhury P. Profile of nutritional anemia in hospitalized children over a decade. Conference Abstracts,38th National conference of Indian academy of Pediatrics Patna decade. Conference Abstracts,38th National conference of Indian academy of P
96、ediatrics Patna 2001; HO-09, pp 60.2001; HO-09, pp 60.n n2 Chandra J.megaloblastic anemia: back in focusJ.Indian J Pediatr,2010,77(7):795-92 Chandra J.megaloblastic anemia: back in focusJ.Indian J Pediatr,2010,77(7):795-9n n3 Andres E,Loukili NH,Noel E et al.vitamin b12 (cobalamin) deficiency in eld
97、erly 3 Andres E,Loukili NH,Noel E et al.vitamin b12 (cobalamin) deficiency in elderly patientsJ.CMAJ,2004,171(3):251-9patientsJ.CMAJ,2004,171(3):251-9n n4 Oh R,Brown DL.vitamin b12 deficiencyJ.Am Fam Physician,2003,67(5):979-864 Oh R,Brown DL.vitamin b12 deficiencyJ.Am Fam Physician,2003,67(5):979-8
98、6n n5 5 彭彭嵘嵘, ,邹邹立立军军, ,杨杨黎娟黎娟. .老年与青少年巨幼老年与青少年巨幼细细胞性胞性贫贫血的血的临临床特点比床特点比较较J.J.临临床和床和实验实验医学医学杂杂志志,2014,13(07):573-575.,2014,13(07):573-575.n n6 6谢谢柏柏岚岚. .巨幼巨幼细细胞性胞性贫贫血的病因及血的病因及诊疗诊疗措施措施J.J.中国保健中国保健营营养（中旬刊）养（中旬刊）,2014,(06):3599-3599.,2014,(06):3599-3599.n n7 Aslinia F,Mazza JJ,Yale SH.megaloblastic anem
99、ia and other causes of macrocytosisJ.Clin Med 7 Aslinia F,Mazza JJ,Yale SH.megaloblastic anemia and other causes of macrocytosisJ.Clin Med Res,2006,4(3):236-41Res,2006,4(3):236-41n n8 Green R,Dwyre DM.Evaluation of Macrocytic AnemiasJ.Semin Hematol,2015,52(4):279-868 Green R,Dwyre DM.Evaluation of M
100、acrocytic AnemiasJ.Semin Hematol,2015,52(4):279-86n n9 Torres Gomez A,Casano J,Sanchez J et al.utility of reticulocyte maturation parameters in the 9 Torres Gomez A,Casano J,Sanchez J et al.utility of reticulocyte maturation parameters in the differential diagnosis of macrocytic anemiasJ.Clin Lab Ha
101、ematol,2003,25(5):283-8differential diagnosis of macrocytic anemiasJ.Clin Lab Haematol,2003,25(5):283-8n n10. Jaffe JP,Schilling RF.erythrocyte folate levels: a clinical studyJ.Am J 10. Jaffe JP,Schilling RF.erythrocyte folate levels: a clinical studyJ.Am J Hematol,1991,36(2):116-21.Hematol,1991,36(
102、2):116-21.n n11 Savage DG,Lindenbaum J,Stabler SP et al.sensitivity of serum methylmalonic acid and total 11 Savage DG,Lindenbaum J,Stabler SP et al.sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficienciesJ.Am J homocysteine deter
103、minations for diagnosing cobalamin and folate deficienciesJ.Am J Med,1994,96(3):239-46Med,1994,96(3):239-46n n12 Chanarin I,Metz J.diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the newJ.Br J 12 Chanarin I,Metz J.diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the newJ.Br J Haematol,1997,97(4):695-70
104、0Haematol,1997,97(4):695-700n n1313吴志成吴志成, ,陈陈娟娟, ,白白丽丽霞霞. .血清同型半胱氨酸水平与巨幼血清同型半胱氨酸水平与巨幼细细胞性胞性贫贫血相关研究血相关研究J.J.临临床和床和实验实验医学医学杂杂志志,2010,09(14):1067-1068,2010,09(14):1067-1068n n1414王王伟伟伟伟, ,张张夏夏, ,黄黄传传荣荣, ,等等. .血清血清LDH,TBIL,IBILLDH,TBIL,IBIL和和HcyHcy水平水平检测检测在在MAMA和和MDSMDS临临床床鉴别诊鉴别诊断中的作用研究断中的作用研究J.J.现现代代检
105、验检验医学医学杂杂志志,2015,(01):111-114,2015,(01):111-114n n1515王秀芹王秀芹, ,荣荣爱红爱红, ,陆陆紫敏紫敏, ,等等.FA.FA、VitB12VitB12与与HcyHcy检测对检测对老年巨幼老年巨幼细细胞性胞性贫贫血与骨髓增生异常血与骨髓增生异常综综合征的合征的鉴别诊鉴别诊断断价价值值J.J.标记标记免疫分析与免疫分析与临临床床,2014,21(03):234-237,2014,21(03):234-237n n16 Alpers DH.what is new in vitamin b(12)?J.Curr Opin Gastroenterol
106、,2005,21(2):183-616 Alpers DH.what is new in vitamin b(12)?J.Curr Opin Gastroenterol,2005,21(2):183-6n n17 Lloyd-Wright Z,Hvas AM,Moller J et al.holotranscobalamin as an indicator of dietary vitamin 17 Lloyd-Wright Z,Hvas AM,Moller J et al.holotranscobalamin as an indicator of dietary vitamin b12 deficiencyJ.Clin Chem,2003,49(12):2076-8.b12 deficiencyJ.Clin Chem,2003,49(12):2076-8.谢谢谢谢! !
