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1、InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUseImplementationofICHQ8,Q9,Q10事例研究ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide2Case StudyICH,Tokyo,October2010免責事項免責事項含情報，含情報，ICH Q-IWG専門知識経験基，専門知識経験基
2、，研修会研修会ICH Q-IWG見解見解示。示。ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide3Case StudyICH,Tokyo,October2010事例研究目的事例研究，ICH Q8，Q9Q10述概念手法統合的実施関説明一助一例提供。事例研究，承認申請提示製品開発製造工程関完全情報意図，研修会討論促目的主Quality by Design側面焦点。 注注： ：事例，好，要求手法示意図。ICH Quality Implementation Worki
3、ng Group - Integrated Implementation Training Workshop slide4Case StudyICH,Tokyo,October2010開発情報基礎架空原薬錠事例研究基製剤情報-錠事例研究全容下記参照http:/www.nihs.go.jp/drug/DrugDiv-J.html原薬製剤整合-原薬粒子径製剤溶出性-加水分解乾式造粒直接打錠ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide5Case StudyICH
4、,Tokyo,October2010内容構成目標製品品質（QualityTargetProductProfile:QTPP)原薬特性前提条件製造工程製剤処方概略単位操作初期特定単位操作QualitybyDesign（QbD）評価ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide6Case StudyICH,Tokyo,October2010品質特性上注目点品質特性上注目点技術内容例原薬製剤打錠打錠試験試験（定量，含均，溶出性）混合混合原薬原薬晶析晶析-最終晶析工
5、程-混合-直接打錠-粒子径管理-定量含量均一性-溶出性工程上注目点工程上注目点ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide7Case StudyICH,Tokyo,October2010工程段階分析各事例-実験計画法-定義-管理戦略-実験計画法管理戦略QRMICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide8Case Stu
6、dyICH,Tokyo,October2010各単位操作QbD流工程変数実験計画法品質単位操作具体例：QTPP&CQA管理戦略打錠打錠試験試験（定量，含均，溶出性）混合混合原薬原薬晶析晶析ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide9Case StudyICH,Tokyo,October2010目標製品品質（QTPP）開発目的明示QTPP:製剤安全性及有効性考慮場合要求品質保証達成，製剤期待品質特性要約（ICHQ8(R2)）剤形及力価有効成分30mg含有経
7、口即放性錠剤有効期間中通安全性及有効性保証規格項目定量，製剤均一性（含量均一性）及溶出性性状及硬度輸送及取扱際耐久性錠剤外観患者服薬遵守大錠。30mg錠総重量約100mg直径約6mm。ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide10Case StudyICH,Tokyo,October2010目標製品品質（QTPP）安全性有効性要件錠剤錠剤性質要件性質要件目標製品品質目標製品品質（ （QTPP）転換）転換用量用量 30 mg確認試験，定量，均一性確認試験，
8、定量，均一性主観的性質主観的性質異味異味, 均一色，世界市場適合性均一色，世界市場適合性外観，上品，大，単位製剤外観，上品，大，単位製剤完全性他性質完全性他性質患者対安全性患者対安全性 化学的純度化学的純度不純物分解生成物不純物分解生成物 ICH基準値未満規定基準値未満規定出荷時加水分解物許容可能出荷時加水分解物許容可能製造環境適切管理製造環境適切管理 患者対有効性患者対有効性 粒度分布（粒度分布（PSD） ）生物学的性能医薬品工程影響生物学的性能医薬品工程影響与粒度分布与粒度分布許容可能原薬粒度分布許容可能原薬粒度分布溶出性溶出性化学的医薬品安定性：化学的医薬品安定性： 有効期間有効期間 2
9、年間（年間（30C 世界共通世界共通）分解生成物分解生成物ICH基準値未満基準値未満規定規定有効期限通生物学的性能変化有効期限通生物学的性能変化加水分解溶出性変化包装制御加水分解溶出性変化包装制御QTPP（開発商業生産）通，新患者特定製品関新技術情報入手，（開発商業生産）通，新患者特定製品関新技術情報入手，新知識獲得伴進展。新知識獲得伴進展。ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide11Case StudyICH,Tokyo,October2010事例前
10、提条件原薬-単一結晶多形，中性-BiopharmaceuticsClassificationSystem(BCS)2溶解性低，膜透過性高-粒子径溶出率影響-加水分解受可能性Invitro-invivo相関（IVIVC）確立溶出性臨床性能代替指標使用可能ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide12Case StudyICH,Tokyo,October2010原薬単位操作反応反応水抽出水抽出溶媒置換溶媒置換半連続式晶析半連続式晶析遠心濾過遠心濾過回転乾燥回
11、転乾燥原薬出発物質水分除去晶析工程向原薬調製種原薬溶液貧溶媒添加原薬濾過洗浄晶析溶媒乾燥除去未反応物質除去分解低減低温実施ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide13Case StudyICH,Tokyo,October2010錠剤処方薬局方他公定書規格ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide14Case St
12、udyICH,Tokyo,October2010製剤製造工程混合混合滑沢剤混合滑沢剤混合打錠打錠 原薬添加剤原薬添加剤D-酸水素水和物酸滑沢剤滑沢剤酸，6000酸化三二酸化鉄ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide15Case StudyICH,Tokyo,October2010製造工程総合的工程段階工程段階CQAICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation T
13、raining Workshop slide16Case StudyICH,Tokyo,October2010初期重要品質特性（CQA）影響注目ProcessStepsCQAICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide17Case StudyICH,Tokyo,October2010原薬流工程変数実験計画法品質単位操作具体例：QTPP&CQA管理戦略事例研究構成原薬晶析原薬晶析加水分解加水分解原薬晶析原薬晶析粒子径粒子径ICH Quality Implem
14、entation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide18Case StudyICH,Tokyo,October2010原薬晶析例加水分解物量管理設計-限度値0.3%安全性試験規定粒子径管理設計-D90：520m-D90，粒子90%値下回値-処方実験計画法（DOE）溶出試験規定ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide19Case StudyICH,Tokyo,
15、October2010加水分解結合加水分解水分量増加温度上昇分解既得知識経験，溶媒置換中低温（40）分解起示分解物水溶性，水分除去前分解原薬純度影響溶媒置換後，溶解70加熱（晶析工程調製）。高温供給液中水分残留，分解引起原薬中不純物増加可能性ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide20Case StudyICH,Tokyo,October2010晶析工程（欠陥影響解析：（欠陥影響解析：FMEA） ）-科学的根拠基場合，晶析考慮-第一原理基場合，関連全考
16、慮Feed TankCrystallizerExtraneousMatterFiltersSpeed = 供給晶析装置原薬種晶開始時粒子径原薬種晶開始時粒子径 種晶量種晶量 CC貧溶媒量貧溶媒量 A A継続供給継続供給 YY時間時間異物除去撹拌速度撹拌速度 Dm/sDm/s晶析装置温度晶析装置温度 E E原薬溶液温度原薬溶液温度 X X継続供給継続供給 YY時間時間水分含量水分含量 Z Z半連続式晶析工程半連続式晶析工程1)晶析装置内種晶純溶媒作2)原薬溶液（供給）貧溶媒Y時間連続的供給ICH Quality Implementation Working Group - Integrated
17、Implementation Training Workshop slide21Case StudyICH,Tokyo,October2010（FMEA）：純度管理ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide22Case StudyICH,Tokyo,October2010実験条件設定加水分解晶析工程要件晶析工程要件-原薬供給液60保原薬溶解性維持，異物除去通過可能-晶析装置供給行（粒子径管理確実）。供給速度遅（時間）晶析装置供給液中加水分解物生成可能性-
18、程度水分残留（熱力学）-晶析工程加水分解生成物除去（既得知識経験）工程制約工程制約-工場工程10以内管理十分可能。70容易温度-供給時間全体（10時間）通高温保必要（加熱時間作業者安全晶析開始作業時間含）。温度保持時間合計24時間ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide23Case StudyICH,Tokyo,October2010実験計画加水分解（続）一変量実験妥当性-第一原理，分解率関上限値，範囲上限値実験行必要-低水分量，低温，短保持時間，加水
19、分解増加-温度保持時間上限値，標準的工場能力基設定可能-，構築上，変化必要水分量実験条件設定-最高温度設定（70）-最長供給時間設定（加熱時間，保持時間等含）24時間-残留水分変化-場合管理基準（分解物最大0.3%（規定限度値）分解速度ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide24Case StudyICH,Tokyo,October2010実験水分（KF滴定容量%）24時間時点分解物 （LC面積%）0.1%0.04%0.5%0.16%1.0%0.27%
20、2.0%0.52%ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide25Case StudyICH,Tokyo,October2010粒度分布管理工程履歴処方変更原薬製造工程変更第1相第2相試験，原薬添加剤混合物充填（液体充填：LFC）使用実施最初原薬出荷-簡単晶析工程-PSD管理；結晶凝集，LFC製剤許容可能第3相試験錠剤実施：製造操作溶出性粒度分布幅小必要Feed TankCrystallizerExtraneousMatterFiltersSpeed =
21、供給晶析装置原薬種晶開始時粒子径原薬種晶開始時粒子径 種晶量種晶量 CC貧溶媒量貧溶媒量 A A継続供給継続供給 YY時間時間異物除去撹拌速度撹拌速度 Dm/sDm/s晶析装置温度晶析装置温度 E E原薬溶液温度原薬溶液温度 X X継続供給継続供給 YY時間時間水分含量水分含量 Z ZICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide26Case StudyICH,Tokyo,October2010粒度分布管理工程履歴（続）晶析工程対変更粒度分布管理向上（分布幅
22、小）半連続晶析法開発，結晶凝集種晶気流式粉砕工程追加，最終原薬粒度分布小原薬粒度分布規格：D90520m仕込比率撹拌温度種晶性質粒度分布影響可能性過去承認申請時技術経験基行既得知識，他単位操作（濾過，乾燥含）粒度分布影響試験，結晶成長晶析装置内断（撹拌）影響受，乾燥中影響受Feed TankCrystallizerExtraneousMatterFiltersSpeed = 供給晶析装置原薬種晶開始時粒子径原薬種晶開始時粒子径 種晶量種晶量 CC貧溶媒量貧溶媒量 A A継続供給継続供給 YY時間時間異物除去撹拌速度撹拌速度 Dm/sDm/s晶析装置温度晶析装置温度 E E原薬溶液温度原薬溶液温
23、度 X X継続供給継続供給 YY時間時間水分含量水分含量 Z ZICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide27Case StudyICH,Tokyo,October2010：粒度分布（PSD）管理ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide28Case StudyICH,Tokyo,October2010：粒度分布（
24、PSD）管理赤字：実験計画法（DOE）検討ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide29Case StudyICH,Tokyo,October2010実験計画，粒度分布管理一部実施要因計画一部実施要因計画試験：供給添加時間原薬種晶量（質量%）撹拌翼速度晶析温度実験範囲QTPP基決定，下記選択-既得知識：成功範囲推定-操作上柔軟性：実験範囲工場管理戦略適保証実験結果：D90最小=2.2m，最大=21.4m-両極値望D90範囲（520m）外ICH Quali
25、ty Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide30Case StudyICH,Tokyo,October2010粒度分布管理晶析統計学的解析決定可能DOE分析予測得-PSDD90=19.3-2.51*A-8.63*B+0.447*C-0.0656*A*C+0.473*A2+1.55*B2-A=種晶質量%，B=撹拌翼速度（m/秒），C=温度（）-統計学的解析，検討範囲全体，晶析供給時間，粒度分布影響示DOE範囲=2.221.4m-誤差1mDOE使用範囲狭範囲用，設定可能-予測粒
26、度分布許容可能D90値範囲調整ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide31Case StudyICH,Tokyo,October2010描写四角形（大）実験計画法試験範囲表四角形（大）実験計画法試験範囲表赤部分不適合操作範囲赤部分不適合操作範囲緑部分適合操作範囲緑部分適合操作範囲左理想的例，楕円形全体表，一数式示必要，範囲用，緑四角形表可能-一部利用，表現Seed wt%ICH Quality Implementation Working Group
27、- Integrated Implementation Training Workshop slide32Case StudyICH,Tokyo,October2010描写選択可能，範囲複数組合基，左上楕円内別長方形描上要因考慮，上記的確選択行-例，温度種晶仕込量精度良管理，温度範囲最大，種晶仕込量範囲狭Seed wt%事例研究，許容可能四角切取以下通選択。温度2030C種晶仕込量12質量%撹拌1.12.5m/秒供給515時間（知識範囲内）分析，不確範囲全体通効果的管理確認。粒度分布影響与重要変数依存，中心点（最適条件）確認可能。ICH Quality Implementation Worki
28、ng Group - Integrated Implementation Training Workshop slide33Case StudyICH,Tokyo,October2010拡大拡大？拡大？-上要因変化，最適操作異拡大可能？拡大可能？-A： ：元単純化意図的制限場合-B： ：境界（edge）知識範囲（knowledgespace）端一致場合ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide34Case StudyICH,Tokyo,October20
29、10拡大A元単純化意図的制限場合-元基，別範囲組合選択新-例：温度範囲拡大，種晶質量%範囲制限四角形（大），実験計画法試験範囲表。赤部分不適合操作範囲，緑部分適合操作範囲表。四角形，適合操作範囲内，単純化表。ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide35Case StudyICH,Tokyo,October2010拡大B境界（edge）知識範囲（knowledgespace）端一致場合-追加実験行，種晶質量%温度上限拡大四角形（大），実験計画法試験範囲表
30、。赤部分不適合操作範囲，緑部分適合操作範囲表。ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide36Case StudyICH,Tokyo,October2010原薬晶析：管理戦略管理戦略取組：-管理-溶媒置換目標残留水分量基準満-晶析条件内-試験-原薬供給液水分量測定-最終原薬加水分解物量測定-予測用，粒度分布，製造工程常管理，日常的試験行必要品質-内変更対変更管理能力-製品，将来変化生ICH Quality Implementation Working Gr
31、oup - Integrated Implementation Training Workshop slide37Case StudyICH,Tokyo,October2010原薬晶析：管理戦略粒子径晶析温度20302327管理粒子径晶析供給時間515時間流速設定値管理粒子径晶析撹拌速度1.12.5m/s撹拌機変更伴撹拌速度変更品質保証粒子径晶析種晶質量%12質量%計量器再検査管理加水分解物蒸留晶析水分含量1質量%未満工程内分析管理ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Work
32、shop slide38Case StudyICH,Tokyo,October2010原薬最終原薬対実施試験最終原薬対実施試験-加水分解物量HPLC測定-関連適用場合，粒度分布試験不要-事例研究，以降製剤管理戦略溶出性予測用数学実際粒子径使用，粒度分布試験実施-事例研究含他品質試験晶析条件内確認晶析条件内確認-温度2030C-種晶仕込量12質量%-撹拌1.12.5m/秒-供給時間515時間-原薬供給液中水分量1質量%未満ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop s
33、lide39Case StudyICH,Tokyo,October2010各単位操作QbD流工程変数実験計画法品質単位操作具体例：QTPP&CQA管理戦略事例研究構成打錠打錠試験試験（定量，含均，溶出性）混合混合ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide40Case StudyICH,Tokyo,October2010目標製品品質（QTPP）重要品質特性（CQA）剤形及力価有効成分30mg含有即放性錠剤有効期間中通安全性及有効性保証規格項目設定定量，製剤
34、均一性（含量均一性）及溶出性性状及硬度輸送及取扱際耐久性錠剤外観患者服薬遵守大錠。30mg錠総重量約100mg直径約6mm。製剤製剤CQA定量含量均一性溶出性錠剤機械的強度CQA既得知識導出既得知識導出（例：過去錠剤開発経験）（例：過去錠剤開発経験）CQA，品質用付QTPPICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide41Case StudyICH,Tokyo,October2010本事例注目CQA製剤製剤 CQA-定量含量均一性-溶出性ICH Qualit
35、y Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide42Case StudyICH,Tokyo,October2010処方製造工程選択根拠性質-BCS2（溶解度低，膜透過性高）-加水分解受-錠30mg（薬物含有率比較的高）直接打錠法選択-湿式造粒加水分解高-薬物含有率高，乾式造粒操作含量均一性確保可能-直接打錠法効率製造工程処方設計-添加剤配合適性試験結果，乳糖原薬分解引起，使用-原薬添加剤粒子径考慮-溶出性打錠性良好，2種類賦形剤使用，比率最適化（脆性破壊塑性変形圧密機構）-既得知
36、識基，従来型非機能性選択ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide43Case StudyICH,Tokyo,October2010錠剤処方薬局方他公定書規格製剤機能性関連性質追加規格求ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide44Case StudyICH,Tokyo,October2010直接打錠工程事例事例注
37、目点注目点ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide45Case StudyICH,Tokyo,October2010初期品質既得知識用，処方製造工程単位操作錠剤CQA及影響評価-添加剤特性CQA及影響検討ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide46Case StudyICH,Tokyo,October2010例
38、1:溶出性試験（RealTimeReleaseTesting：RTRT）ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide47Case StudyICH,Tokyo,October2010製品製造工程理解向溶出性及原薬粒子径影響検討D90100m原薬，溶出性低下，CmaxAUC低下20分時点InVivoInVitro相関（IVIVC）確認薬物動態結果，溶出初期時点重要（critical）ICH Quality Implementation Working Gro
39、up - Integrated Implementation Training Workshop slide48Case StudyICH,Tokyo,October2010製品製造工程理解展開：溶出性影響及諸因子DOE検討溶出性影響諸因子多変量DOE試験因子：因子：-原薬粒子径API単位：logD90，m-酸比表面積MgSt単位：cm2/g-滑沢剤混合時間LubT単位：分-錠剤硬度Hard単位：N応答：応答：-20分時点溶出率（%）DissDOE：-応答曲面（RSM）-縮小中心複合計画（二次）-20+3中心点実行注：多数因子中最影響大因子特定，最初DOE行ICH Quality Implem
40、entation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide49Case StudyICH,Tokyo,October2010APIParticleSizeMgStearateSSALubricationBlendingtimeTabletHardnessMgSt*LubT溶出性影響及諸因子In-vitro溶出影響及要因：-原薬粒子径最大因子（原薬CQA）-滑沢剤混合時間影響少（低）謝辞：ISPEPQLIPaulStott氏(AZ)改変ICH Quality Implementation Working G
41、roup - Integrated Implementation Training Workshop slide50Case StudyICH,Tokyo,October2010溶出性予測予測-溶出性数学的表現-含諸因子: 原薬粒度分布（D90），酸比表面積，滑沢剤混合時間，錠剤硬度（打錠圧力関連）ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide51Case StudyICH,Tokyo,October2010溶出性予測不確実性説明-変動原因（予測可能性，測定
42、結果）確認-予測結果実際溶出試験結果比較-必要応，生産品溶出試験継続的検証123予測89.887.388.5溶出試験結果92.8(88.494.2)90.3(89.0102.5)91.5(90.593.5)ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide52Case StudyICH,Tokyo,October2010溶出性：原薬粒子径酸比表面積（SSA）溶出性及影響応答曲面溶出性不適合潜在的示領域DesignSpace2変数（原薬粒子径酸比表面積）相互作用示
43、謝辞：PaulStott氏(AZ)改変API particle size (Log D90)ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide53Case StudyICH,Tokyo,October2010溶出性：管理戦略投入原材料投入原材料CQA管理管理-原薬粒度分布-晶析工程管理-酸比表面積-受入原料規格工程工程（ （Critical Process Parameter: CPP） ）管管理理-滑沢剤混合工程混合時間-打錠圧力（目標錠剤硬度合設定）-打錠圧
44、力制御予測数学的予測数学的-最終製品溶出試験代使用-例，原薬粒子径変動応工程調節可能，溶出性能保証ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide54Case StudyICH,Tokyo,October2010例2：定量含量均一性試験（RTRT）ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide55Case StudyICH,
45、Tokyo,October2010品質CQA定量含量均一性及影響定量含量均一性及影響品質結果，原薬粒子径，湿度管理，混合工程滑沢剤混合工程CQA定量含量均一性影響及可能性示-製造中湿度，施設冷暖房空調設備（HVAC）湿度管理（GMP管理）ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide56Case StudyICH,Tokyo,October2010混合工程管理従来手法試験決断ICH Quality Implementation Working Group -
46、 Integrated Implementation Training Workshop slide57Case StudyICH,Tokyo,October2010工程管理1開発，混合工程評価開発，混合工程評価実験計画法実験計画法-検討因子：混合機，回転速度，混合時間，原薬粒子径DOE実験 No.実行順条件混合時間（分）回転速度（rpm）混合機粒子径 D90 (m)12変更210V 型527変更1610V 型40310変更230V 型4045変更1630V 型556変更210 型4061変更1610 型578変更230 型5811変更1630 型4093標準920V 型201012標準920
47、 型20119標準920V 型20124標準920 型20ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide58Case StudyICH,Tokyo,October2010工程管理2工程解析装置混合均一性混合物均質性保証管理戦略-NIR混合終点管理混合機制御-原薬粒子径事例研究，効率性事例研究，効率性弾力的運用実現，企業弾力的運用実現，企業混合均一性混合均一性NIR選択選択ICH Quality Implementation Working Group - I
48、ntegrated Implementation Training Workshop slide59Case StudyICH,Tokyo,October2010工程管理2工程解析装置混合均一性混合確認近赤外分光計（NIR）使用混合操作標準偏差平均値領域達時点終了-統計学的試験法則用特定制御混合機停止企業，混合物終了時点偏析確認-錠剤定量均一性確認-原薬偏析試験実施PlateauregionNumber of Revolutions of Blender解析準備更新計画利用可能謝辞：ISPEPQLI改変ICH Quality Implementation Working Group - Int
49、egrated Implementation Training Workshop slide60Case StudyICH,Tokyo,October2010打錠操作錠剤質量管理用従来錠剤質量自動制御：質量制御装置試料質量送，質量制御装置打錠機充填機構信号送，充填量調節錠剤質量制御質量制御信号質量制御信号ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide61Case StudyICH,Tokyo,October2010定量含量均一性試験試験管理-混合均一性混合工
50、程中保証（混合終点NIR分光計）-混合品中原薬HPLC定量-原薬含量，承認申請記載NIR測定可-打錠工程錠剤質量制御最終製品定量含量均一性（CU）試験行-混合均一性保証，混合品中原薬定量錠剤質量制御組合定量保証（混合品均質，錠剤質量原薬含量決定），試験行場合，定量投与単位均一性関最終製品規格満。ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide62Case StudyICH,Tokyo,October2010管理戦略投入原材料規格適合投入原材料規格適合，試験，試
51、験-原薬粒度分布-酸比表面積定量計算定量計算-（HPLC混合品中原薬定量）（錠剤質量）確認-自動質量制御（）錠剤質量管理-当10錠，質量相対標準偏差2%未満含量均一性含量均一性-NIR，混合終点（混合品均質性）基準満-錠剤質量管理結果確認溶出性溶出性-各入力工程用予測，溶出性判定基準満否予測-入力工程，申請内-錠剤硬度管理打錠圧管理ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide63Case StudyICH,Tokyo,October2010製剤規格安定性試
52、験，薬事規制上試験，製造所変更，試験適用安定性試験，薬事規制上試験，製造所変更，試験適用場合使用場合使用-定量判定基準:表示量（30mg）95105%-投与単位均一性判定基準-試験法：HPLC投入原材料規格適合，試験投入原材料規格適合，試験-原薬粒度分布-酸比表面積定量計算定量計算（製剤判定基準：95105%）-（HPLC混合品中原薬含量）（錠剤質量）確認-自動質量制御（）錠剤質量管理-当10錠，質量相対標準偏差2%未満含量均一性含量均一性（製剤判定基準公定書規格適合）-NIR，混合終点（混合品均質性）基準満-錠剤質量管理結果確認溶出性溶出性（製剤判定基準：30分85%以上）-各入力工程用予測
53、，溶出性判定基準満否予測-入力工程，申請内-錠剤硬度管理打錠圧管理水分量水分量（製剤判定基準：3質量%以下）-事例研究対象外ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide64Case StudyICH,Tokyo,October2010繰返初期初期QRA予備危険源分析予備危険源分析FMEAFMEAFMEA原薬原薬晶析晶析混合混合滑沢剤混合滑沢剤混合打錠打錠原薬原薬 粒度分布粒度分布滑沢剤滑沢剤滑沢剤混合時間滑沢剤混合時間硬度硬度含量均一性含量均一性開始時開始
54、時管理戦略管理戦略混合時間混合時間滑沢剤量滑沢剤量滑沢剤混合時間滑沢剤混合時間打錠圧打錠圧錠剤質量錠剤質量原薬原薬 粒度分布粒度分布混合時間混合時間制御制御酸酸Mg比表面積比表面積滑沢剤混合時間滑沢剤混合時間打錠圧打錠圧自動質量制御自動質量制御混合品均質性混合品均質性高高中程度中程度低低原薬原薬 粒度分布粒度分布ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide65Case StudyICH,Tokyo,October2010QAQualified Person
55、（ （QP）品質保証）品質保証PQS記録監査実施-各申請内-適切管理試験実施，承認管理基準適合工程変動対処適切（GMP調査対象）予測，製造確認維持ICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide66Case StudyICH,Tokyo,October2010結論QbD開発結果，良工程知識得弾力的変更機会提供品質積極的使用実験計画複数可能提示方法，複数方法許容-予測，確認維持必要試験（RTRT）-効率性弾力的運用得可能性製品製造工程開発製品製造工程開発Qual
56、ity by Design（ （QbD）下製品対重要段階）下製品対重要段階製剤開発製剤開発PQS & GMP各国環境各国環境商業生産商業生産PQS品質（品質（QP, .)継続的改善含製品管理継続的改善含製品管理，試験，試験原材料特性原材料特性CQA結付，結付，方法論実践方法論実践潜在的重要品質特性（潜在的重要品質特性（CQA）特定）特定重要工程（重要工程（CPP）決定）決定QTPP：意図使用目的製品定義：意図使用目的製品定義目標製品品質目標製品品質重要工程重要工程（ （CPP） ）重要品質特性（重要品質特性（CQA） ）機会機会実験的試験（実験的試験（DOE）用）用CQA満満実験計画法（実験計
57、画法（DOE） ）管理戦略管理戦略技術移転技術移転戦略戦略既得知識（科学，既得知識（科学，GMP， ，規制，規制， .） ）継続的改善継続的改善製品製造工程理解製品製造工程理解段階段階QRM原則適用原則適用製造販売承認製造販売承認品質品質 PQSICH Quality Implementation Working Group - Integrated Implementation Training Workshop slide68Case StudyICH,Tokyo,October2010謝辞UrsKoppAkiraKusaiYoshihiroMatsudaMotoakiMitsukiEla
58、ineMorefieldJacquesMornasMasatoshiMorisueMarkus-PeterMllerTamijiNakanishiMohebNasrKazuhiroOkochiAnthonyRidgwayRachaelRoehrigStephanRnningerSwroopSahotaHidekiSasakiTetsuhitoTakaradaShigekiTamuraKrishnanTirunellaiMatsWelinJeanM.WyvrattAJvanZyl本，ICHQualityImplementationWorkingGroup(Q-IWG)各位作成Jean-LouisRobert(rapporteur)DianaAmador-ToroRobertG.BaumNicholasCappuccinoDavidCockburnGeorgesFranceRichardL.FriedmanNigelHamiltonHirotadaNagaiYukioHiyamaFusashiIshikawaTakaoKiyohara
