疫遗传学课件

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1、医学遗传学讲义-免疫遗传学疫遗传学课件疫遗传学课件概 述n n边缘学科-免疫学与遗传学相结合n n研究领域：免疫反应中所涉及的遗传学问题-遗传基础和遗传调控疫遗传学课件疫遗传学课件本章主要内容n n抗原遗传红细胞抗原红细胞抗原白细胞抗原白细胞抗原n n组织不相容性组织配型新生儿溶血症n nHLA的医学意义疫遗传学课件疫遗传学课件本章主要内容n n抗原遗传红细胞抗原红细胞抗原白细胞抗原白细胞抗原n n组织不相容性组织配型新生儿溶血症n nHLA的医学意义疫遗传学课件疫遗传学课件基本概念n n血型系统血型系统 使用血清学方法用相应抗体检出血型抗原，并且使用血清学方法用相应抗体检出血型抗原，并且是由

2、一个等位基因或数个紧密连锁基因位点所编码的是由一个等位基因或数个紧密连锁基因位点所编码的抗原。抗原。n n低频抗原低频抗原 在群体中抗原频率小于在群体中抗原频率小于1%1%，至少遗传两代。，至少遗传两代。n n高频抗原高频抗原 在群体中抗原频率大于在群体中抗原频率大于90%90%。n n集合组抗原集合组抗原 由若干个在血清学、生物化学或遗传学上有关的由若干个在血清学、生物化学或遗传学上有关的抗原组成，但尚未达到可以独立成系统的标准。抗原组成，但尚未达到可以独立成系统的标准。疫遗传学课件疫遗传学课件n n红细胞抗原 至今,人类已发现了400多种红细胞血型抗原。这些抗原按1995年国际输血会议命名

3、可分为23个血型系统,一组高频率抗原,一组低频率抗原和5个集合组的血型。 疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件红细胞血型抗原实质上是红细胞膜抗原。 脂质脂质：构成双层类脂结构 （40%）蛋白质蛋白质：嵌入双层类脂结构中 膜内镶嵌蛋白 （50%） 存在于膜内面 骨架蛋白 多糖多糖：糖蛋白或糖脂质。 （10%） 红细胞的细胞膜红细胞血型抗原红细胞血型抗原疫遗传学课件疫遗传学课件红细胞血型抗原n n红细胞血型抗原根据化学结构可分为3类 类型 型特异性决定簇 例 糖脂质糖脂质 寡糖的结构寡糖的结构 ABH ABH、Le

4、wisLewis、P P 膜内蛋白膜内蛋白 蛋白质结构蛋白质结构 Rh Rh、KellKell 糖蛋白糖蛋白 膜内的糖蛋白膜内的糖蛋白 蛋白质、寡糖的结构蛋白质、寡糖的结构 MN MN、SsSs、 水溶性糖蛋白水溶性糖蛋白 寡糖的结构寡糖的结构 分泌型分泌型ABHABH疫遗传学课件疫遗传学课件n nABO血型是第一个被发现的人类血型系统 19001900年年 LandsteinerLandsteiner根据凝集反应产生与否分为三种型别：根据凝集反应产生与否分为三种型别： A A型、型、B B型、型、C C型（后称为型（后称为OO型）。型）。 19021902年年 DecastelloDecas

5、tello及及SturliSturli发现了发现了ABAB型。型。 19101910年年 DugemDugem及及HirschfeldHirschfeld提出将这种血型系统命名为提出将这种血型系统命名为ABOABO血型，血型， 2 2种抗原为种抗原为A A抗原及抗原及B B抗原；相应的抗体为抗抗原；相应的抗体为抗A A，抗，抗B B或或 、 。 19101910年年 DugemDugem及及HirschfeldHirschfeld证实证实A A和和B B抗原的遗传遵循抗原的遗传遵循孟德尔定律孟德尔定律。 19241924年年 BernsteinBernstein提出三复等位基因学说。提出三复等

6、位基因学说。ABO血型系统疫遗传学课件疫遗传学课件ABO血型抗原n n抗原分布：红细胞膜、淋巴细胞、血小板、内皮细胞、上皮抗原分布：红细胞膜、淋巴细胞、血小板、内皮细胞、上皮细胞、体液中（组织血型抗原）细胞、体液中（组织血型抗原）n n三组基因及其编码分子三组基因及其编码分子FUT1FUT1基因基因 H H基因基因 L- L-岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶 h h基因基因 无效基因无效基因FUT2FUT2基因基因 Se Se基因基因 L- L-岩藻糖转移酶（分泌腺中）岩藻糖转移酶（分泌腺中） se se基因基因 无效基因无效基因 ABOABO基因基因 A A基因基因 1-3N-1-3N-乙酰半乳糖胺

7、转移酶乙酰半乳糖胺转移酶 B B基因基因 1-3D- 1-3D-半乳糖转移酶半乳糖转移酶 O O基因基因 无效基因无效基因 疫遗传学课件疫遗传学课件2-L-岩藻糖转移酶 A、B、H物质的形成物质的形成H /Se基因：基因：L-岩藻糖转移酶岩藻糖转移酶 A基因基因 :13N- :13N-乙酰乙酰半乳糖胺转移酶半乳糖胺转移酶 B基因基因 :3-D-半乳糖转移酶半乳糖转移酶 (前体物质， PS) hh: H抗原缺失型 特殊的O型(OL) 孟买型sese：非分泌型疫遗传学课件疫遗传学课件人类ABO基因位于第9号染色体（9q34），长约18Kb，有7个外显子, 6 6个内含子。个内含子。A、B型的分子基

8、础：7个单碱基差异，其中3个属于同义突变，4个属于 错义突变，导致编码的酶蛋白有4个氨基酸残基不同。 O基因 ：单碱基缺失所致移码突变，使终止密码提前出现。 ABO基因及等位基因疫遗传学课件疫遗传学课件A、B、O基因n nA A基因基因-3-N-3-N-乙酰乙酰-D-D-氨基半乳糖转移酶氨基半乳糖转移酶 N- N-乙酰乙酰-D-D-氨基半乳糖（氨基半乳糖（GalNAcGalNAc）转移至）转移至H H抗原抗原糖链末端的糖链末端的D-D-半乳糖第半乳糖第3 3个碳原子上个碳原子上n nB B基因基因-3-D-3-D-半乳糖转移酶半乳糖转移酶 D- D-半乳糖转移至半乳糖转移至H H抗原糖链末端的

9、抗原糖链末端的D-D-半乳糖第半乳糖第3 3个碳原子上个碳原子上 n nOO基因基因-无酶活性的短肽无酶活性的短肽疫遗传学课件疫遗传学课件ABO血型的遗传 红细红细胞胞血清中抗体血清中抗体糖基糖基转转移移酶酶基因型基因型表型表型AA AOAA AOA A抗抗B B13N-13N-乙乙酰酰半乳糖胺半乳糖胺转转移移酶酶BB BOBB BOB B抗抗A A3-D-3-D-半乳糖半乳糖转转移移酶酶ABABABAB3-N-3-N-乙乙酰酰-D-D-氨基半乳糖氨基半乳糖转转移移酶酶和和3-D-3-D-半乳糖半乳糖转转移移酶酶OOOOO O抗抗A A和抗和抗B BAB抗原的遗传遵循孟德尔遗传规律。 三复等位

10、基因学说（ BernsteinBernstein ）: ABO基因座主要有三个等位基因A、B和O。A、B对O为显性，O为隐性，A和B是共显性。疫遗传学课件疫遗传学课件ABO血型的检验n n血清学方法血清学方法 正定型正定型 用已知抗血清检测红细胞抗原用已知抗血清检测红细胞抗原 反定型反定型 用已知红细胞（抗原）检测血清抗体用已知红细胞（抗原）检测血清抗体 疫遗传学课件疫遗传学课件ABO血型血清学分型方法 正定型试验正定型试验反定型试验反定型试验型别判定型别判定抗抗A A抗抗B BA-RBCA-RBCB-RBCB-RBCO OA AB BABAB疫遗传学课件疫遗传学课件n n基因检测 PCR-R

11、FLP PCR-SSCP PCR-DHPLC Maldi-TOF质谱分析 SequencingABO血型的检验疫遗传学课件疫遗传学课件 PCR-RFLP1591184120019917128用PCRRFLP技术进行ABO血型的基因分型疫遗传学课件疫遗传学课件RH血型n n19391939年，年，LevineLevine和和SteetsonSteetson在一位生产死胎的妇女在一位生产死胎的妇女体内发现了一种新抗体。他们用该抗体与体内发现了一种新抗体。他们用该抗体与104104例例OO型人做凝集试验，结果有型人做凝集试验，结果有8080人发生凝集反应。人发生凝集反应。n n19401940年年L

12、andsteinerLandsteiner和和WiennerWienner发现人红细胞上发现人红细胞上的的Rhesus(Rh)Rhesus(Rh)系统的抗原。他们把恒河猴的红细系统的抗原。他们把恒河猴的红细胞注射给兔子，发现被免疫的兔子血清内含有一胞注射给兔子，发现被免疫的兔子血清内含有一种抗体，能凝集种抗体，能凝集85%85%欧洲血统人的红细胞。这些欧洲血统人的红细胞。这些被凝集的红细胞叫做被凝集的红细胞叫做“ “恒河猴阳性恒河猴阳性” ”。 n nRh,Rh,是英文恒河猴是英文恒河猴(Rhesus monkeys)(Rhesus monkeys)头两个字母。头两个字母。疫遗传学课件疫遗传学

13、课件RH血型n n在我国除几个少数民族外，在我国除几个少数民族外，RhRh阳性率阳性率99%99%以上以上 。n nRhRh阴性的人输入阴性的人输入RhRh阳性的血液后（特别是多次输阳性的血液后（特别是多次输血）在其血清中可以出现抗血）在其血清中可以出现抗RhRh抗体，若再输入抗体，若再输入RhRh阳性血液，就可发生凝集，造成溶血性反应。另阳性血液，就可发生凝集，造成溶血性反应。另外，一般人血清中虽没有外，一般人血清中虽没有RhRh抗体，但抗体，但RhRh阴性妇女阴性妇女若孕育若孕育RhRh阳性胎儿，胎儿的红细胞一旦进入母体，阳性胎儿，胎儿的红细胞一旦进入母体，也可刺激母体产生也可刺激母体产生

14、RhRh抗体。此时，即使第一次给抗体。此时，即使第一次给母体输血，也可引起溶血反应。母体输血，也可引起溶血反应。 疫遗传学课件疫遗传学课件RH基因n nRH抗原基因位于1p34.1-p36区域n n编码基因名为：RHD、RHCE，间隔30,000bpn nRHD、RHCE具有高度同源性，总长69kb，分别含10个外显子和9个内含子n n已知等位基因60余种，以D、C、E、c、e最为重要疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件n nRHD基因编码D抗原n nRHCE编码C/c E/e抗原n nd表示D阴性n n八种常见单倍型： Dce dce DCe dCe DcE dcE DCE Dc

15、eDce dce DCe dCe DcE dcE DCE Dce Ro r R1 r R2 r R2 ry Ro r R1 r R2 r R2 ry n n Rhnull Rhnull 无任何无任何RhRh抗原表达抗原表达 Rh Rh阳性个体，阳性个体，RHDRHD、RHCERHCE均表达均表达 Rh Rh阴性个体，一般只有阴性个体，一般只有RHCERHCE表达表达疫遗传学课件疫遗传学课件RHAG基因n n位于6p11-p21.1，约32kbn n编码Rh相关糖蛋白n n与RHD、RHCE高度同源n n结构与RHD相似n nRHAG突变可以导致Rh调节型缺陷综合征疫遗传学课件疫遗传学课件RH抗

16、原n nRhRh抗原复合体抗原复合体-Rh-Rh蛋白家族、蛋白家族、RhRh辅助蛋白辅助蛋白n nRhRh蛋白家族，蛋白家族，由由2 2个个RHAGRHAG和和2 2个个RHCERHCE或或RHDRHD蛋蛋白分子构成四聚体，约白分子构成四聚体，约170kD170kD。 RHD RHD蛋白（蛋白（30kD)30kD)表达表达DD抗原抗原 RHCE RHCE蛋白（蛋白（30kD30kD）同时表达）同时表达CcEeCcEe两种抗原两种抗原 N N端端4141个氨基酸完全相同；仅个氨基酸完全相同；仅30-3530-35个氨基酸不同个氨基酸不同 抗原表位完全不同抗原表位完全不同 均跨膜均跨膜1212次，

17、形成次，形成6 6个细胞外环个细胞外环 均无任何糖侧链均无任何糖侧链疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件n nRh辅助蛋白-一类与Rh蛋白家族相关的蛋白LW糖蛋白整合素相关蛋白血型糖蛋白BFy血型糖蛋白Band 3疫遗传学课件疫遗传学课件Rh抗原变异体n n部分D抗原 D表位部分缺失，可用单克隆抗体检测缺失表位。n n弱D抗原 携带结构正常的RhD蛋白，但D抗原的量较少，不能产生抗D抗体。疫遗传学课件疫遗传学课件n n白细胞抗原疫遗传学课件疫遗传学课件人类白细胞膜上的抗原分为三类：1、红细胞血型抗原：如ABH；2、白细胞本身特有的抗原：如CD4，CD8；3、人类白细胞抗原（HLA）

18、：与其它组织共有的，也是最强的同种抗原。 首先在白细胞表面被发现(1958年, Dausset) 白细胞表面含量最高 白细胞是研究这种抗原的最好材料白细胞抗原疫遗传学课件疫遗传学课件白细胞抗原遗传HLA系统是人的主要组织相容性抗原系统n n早早在在本本世世纪纪初初就就已已经经发发现现，在在不不同同种种属属或或同同种种不不同同系系的的动动物物个个体体间间进进行行正正常常组组织织或或肿肿瘤瘤移移植植会会出出现现排排斥斥，它它是是供供者者与与受受者者组组织织不不相相容容的的反反映映。排排斥斥反反应应是是一一种种免免疫疫反反应应，是是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。由细胞表面的同种异型抗原诱导的。 n

19、 n代表个体特异性的同种抗原称为代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原组织相容性抗原。n n主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原是是指指一一组组直直接接与与器器官官移移植植成成功功与与失失败败有关的抗原有关的抗原, ,代表移植双方代表移植双方( (供体与受体供体与受体) )组织相容的程度组织相容的程度。疫遗传学课件疫遗传学课件HLA抗原:HLA 类抗原、HLA 类抗原HLA-I、II类抗原结构示意图（左为HLA-I类，右为HLA-II类） 疫遗传学课件疫遗传学课件HLA-I类分子n n分布于有核细胞表面,主要功能是提呈经加工处理的内源性抗原肽给CD8阳性T淋巴细胞。n n由重链和轻链两条多

20、肽链构成。n n重链（链）: HLA HLA 类基因编码类基因编码 350 350个氨基酸，个氨基酸，45KD45KD 3 3个个含含9090个氨基酸的个氨基酸的结构域结构域,1 1, , 2 2,3 3 3 3很恒定，很恒定， 2 2和和 1 1有高度多态性有高度多态性 n n轻链（m）: 22微球蛋白微球蛋白 编码基因位于编码基因位于1515号染色体上号染色体上 约由约由100100个氨基酸组成个氨基酸组成 疫遗传学课件疫遗传学课件HLA-I类分子可分为四个区：氨基端胞外多肽结合区：1和2。氨基酸序列呈螺旋状排列，形成凹槽，为与抗原结合的部位。胞外免疫球蛋白样区：3和Bm。3很恒定，与免疫

21、球蛋白的恒定区具有同源性。 Bm游离在细胞外，与1、2和3的相互作用对维持类抗原分子天然构型的稳定性有重要意义。胯膜区：氨基酸残基形成螺旋状穿过浆膜的脂质双层，将类抗原分子固定在膜上。胞浆区：位于胞浆中，可能与细胞内外的信号传递有关系。疫遗传学课件疫遗传学课件肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞浆区HLA-I类分子结构示意图1 23疫遗传学课件疫遗传学课件主要表达在某些免疫细胞表面，主要功能是将经过加工处理的外源性抗原肽递呈给CD4阳性T淋巴细胞,引起免疫应答。由和两条链构成，以非共价键连接。HLA 类抗原的链和链由HLA类基因编码。和链均有一段插入细胞膜，细胞膜外面部分折叠成2个各含90个氨基酸残

22、基的结构域，分别为1与2和1与2。HLA- 类分子疫遗传学课件疫遗传学课件肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞浆区HLA- 类分子结构示意图2 121疫遗传学课件疫遗传学课件n n主要组织相容性抗原受控于主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）n n编码主要组织相容性抗原的基因位于同一染色体片段上，形成一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体 n n所有研究过的脊椎动物中都存在结构与功能相似的MHC遗传区域。 小鼠：小鼠：H-2H-2 猪：猪：SLASLA 人：人：HLAHLA系统系统 疫遗传学课件疫遗传学课件人类MHC-HLA复合体n

23、nHLA基因位于人6p21.31。n n参考序列长3600kb，占整个人类基因组全部碱基序列的0.12%。n n是一个由一系列紧密连锁的基因座所组成的复合遗传系统。疫遗传学课件疫遗传学课件n nHLA区域内的基因座根据其编码HLA分子的 分布、多态性与功能不同分为三个区： HLA-IHLA-I类基因区：类基因区：在复合体中位于远离着丝点的一在复合体中位于远离着丝点的一 端，产物是端，产物是HLA-IHLA-I类抗原分子。类抗原分子。 HLA-IIHLA-II类基因区：类基因区：在复合体中位于近着丝点一端，在复合体中位于近着丝点一端， 其产物是其产物是HLA- IIHLA- II类抗原分子。类抗

24、原分子。 HLA-IIIHLA-III类基因区：类基因区：居中，产物为补体成分、细胞居中，产物为补体成分、细胞 因子等。因子等。人类MHC-HLA复合体疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件HLA-I类基因区 n经典HLA-I类基因(classical class I gene, HLAIa)n非经典HLA-I类基因(non-classical class I gene, HLA-Ib)nMIC基因n假基因疫遗传学课件疫遗传学课件经典HLA-I类基因(classical class I gene, HLAIa)n n经典HLA -I类基因是指三个最早发现的功能位点,HLA-A,HLA

25、-B和HLA-C. n nHLA-Ia基因均具有高度多态性。 HLA-A HLA-B HLA-CHLA-A HLA-B HLA-C 等位基因数量（等位基因数量（20002000年）年） 207 412 100 207 412 100n n每个等位基因均编码HLAI类抗原分子的重链(链)。疫遗传学课件疫遗传学课件非经典HLA I类基因（non-classical class I gene, HLA-Ib）n n包括HLA-E、F、G位点n n多态性有限n n编码产物分布局限n nHLA-E基因 已命名的等位基因有已命名的等位基因有6 6 个。个。 细胞膜表面低表达细胞膜表面低表达HLA-EHLA

26、-E分子分子, ,但在胎盘滋养层有较高表达。但在胎盘滋养层有较高表达。 HLA-E HLA-E基因的表达具有抗原肽转运子基因的表达具有抗原肽转运子(transporter associated (transporter associated with antigen processing,TAP) with antigen processing,TAP)依赖，且需要与依赖，且需要与HLA-AHLA-A、B B、C C 或或GG分子先导序列的结合。分子先导序列的结合。 HLA-E HLA-E分子是分子是NKNK细胞抑制性受体细胞抑制性受体CD94/NKG2CD94/NKG2的特异性配体，在的特异

27、性配体，在 免疫调节中起重要作用免疫调节中起重要作用疫遗传学课件疫遗传学课件n nHLA-G基因 基因结构与基因结构与HLA-I aHLA-I a相似相似, ,由由8 8个外显子和个外显子和7 7个内含个内含 子组成。子组成。 已被正式命名的等位基因有已被正式命名的等位基因有14 14 个。个。 (HLA-G* 01011-* OlO5N) (HLA-G* 01011-* OlO5N) 仅表达于与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞仅表达于与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞 上上, ,而这些细胞不表达经典的而这些细胞不表达经典的I I类与类与类抗原。类抗原。 HLA-G HLA-G分子可能是分子可

28、能是NKNK细胞抑制性受体细胞抑制性受体KIRZDL4KIRZDL4 的配体的配体, ,在母胎耐受中起重要作用。在母胎耐受中起重要作用。疫遗传学课件疫遗传学课件n n主要位于HLA-A基因附近n n因有突变而没有产物表达假基因疫遗传学课件疫遗传学课件MIC基因（HLA-I相关基因）n n五个基因：五个基因：A A、B B、C C、DD、E En nMICAMICA和和MICBMICB为功能基因，功能有待进一步研究；为功能基因，功能有待进一步研究；n nMIC C, MIC D, MIC EMIC C, MIC D, MIC E为假基因为假基因 n nMICAMICA基因基因 具有高度多态性（具

29、有高度多态性（5151个等位基因）个等位基因） 与与HLA-BHLA-B基因之间存在高度连锁不平衡。基因之间存在高度连锁不平衡。 MICA MICA分子主要表达在胃肠道的上皮细胞上。分子主要表达在胃肠道的上皮细胞上。MICAMICA分分 子的表达受到热休克蛋白的调节。子的表达受到热休克蛋白的调节。 MICA MICA分子是分子是NKNK细胞抑制性受体细胞抑制性受体NKG2DNKG2D的配体。的配体。疫遗传学课件疫遗传学课件HLA-II类基因区域n n含DR、DQ、DP、DOA、DOB、DM六个亚区n n经典经典HLA-IIHLA-II类基因：类基因： DR、DQ、DPn n非经典非经典HLA-

30、IIHLA-II类基因：类基因： DM疫遗传学课件疫遗传学课件DR区n n1个DRA基因+9个DRB基因（ DRB 1 DRB9DRB 1 DRB9）n nDRA基因编码DR分子重链（链）n nDRB1是II类区域中多态性最丰富的基因；编码DR分子的1链，与DRA编码的链共同组成血清学方法可检出的DR1-DR18抗原特异性。经典HLA-II类基因疫遗传学课件疫遗传学课件DQ亚区n n两对DQA、DQB基因n nDQA1和DQB1为功能基因，编码DQ链和DQ链，构成DQ分子；具有高度多态性。n nDQA2、DQB2为假基因，无表达产物经典HLA-II类基因疫遗传学课件疫遗传学课件DP亚区n n有

31、两对DPA、DPB基因。n nDPA1、DPB1为功能基因，编码DP分子的、链。n nDPA2和DPB2为假基因,无产物表达。经典HLA-II类基因疫遗传学课件疫遗传学课件非经典HLA-II类基因n nDM区域 含2个DM基因，即DMA、DMBn nDMA基因和 DMB基因具有多态性（ DMA DMA：4 4个等位基因，个等位基因，DMB DMB ：6 6等位基因）。等位基因）。 n nDM编码的蛋白分子与DR分子结构相似n nDM分子在外源性抗原递呈中起重要作用疫遗传学课件疫遗传学课件LMP区域n nLMP2基因和LMP7基因n n编码低分子量多肽（LMP）n nLMP将被处理的内源性蛋白质

32、切割成小片段的肽，供HLA分子结合疫遗传学课件疫遗传学课件n nTAP1基因和TAP2基因n nTAP基因具多态性n n编码TAP分子，即抗原肽转运子(transporter associated with antigen processingtransporter associated with antigen processing，TAPTAP) n nTAP分子是由TAP1和TAP2亚单位组成跨膜异源二聚体，位于内质网膜上，属ABC转运体超家族成员，主要功能是将LMP酶解后的内源性抗原肽选择性的转运到内质网中，与新合成的MHC-I类分子结合。TAP区域疫遗传学课件疫遗传学课件ABC转运体

33、n n即三磷酸腺苷结合盒（即三磷酸腺苷结合盒（ATP binding cassetteATP binding cassette，ABCABC）转运体，是一组跨膜蛋白，与）转运体，是一组跨膜蛋白，与ATPATP结合在结合在胞膜和内质网、过氧化物酶、线粒体等细胞器膜胞膜和内质网、过氧化物酶、线粒体等细胞器膜上，介导氨基酸、脂质、脂多糖、无机离子、多上，介导氨基酸、脂质、脂多糖、无机离子、多肽、糖类、各种药物等多种分子的耗能转运。肽、糖类、各种药物等多种分子的耗能转运。n n目前已知的人类目前已知的人类ABCABC基因包括基因包括A A、B B、C C、DD、E E、F F、G7G7个家族，共个家族

34、，共4848个成员。个成员。疫遗传学课件疫遗传学课件HLA-III类基因区q人类基因组中基因密度最大的区域n n补体基因C2、C4、Bf：n nTNF、LTA、LTB基因：n n21-羟化酶基因n n热休克蛋白基因：疫遗传学课件疫遗传学课件HLA复合体特点n n基因密度最高的区域，在3.6Mb区域内共确认了224个基因,平均16kb一个基因；n n免疫功能相关基因最密集、最多的一个区域，128个功能基因中39.8%的基因产物具有免疫功能；n n多态性最丰富的区域；n n与疾病关联最密切的区域疫遗传学课件疫遗传学课件HLA复合体遗传特征n nHLAHLA系统各基因位点紧密连锁系统各基因位点紧密连

35、锁, , 重组频率很低。重组频率很低。n n单倍型（单倍型（haplotypehaplotype）：在一条染色体上的连锁）：在一条染色体上的连锁基因的组成。基因的组成。n n在在HLAHLA遗传过程中，单倍型作为一个完整的遗传遗传过程中，单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单位由亲代传给子代。n n亲子之间一定共有一条单倍型亲子之间一定共有一条单倍型, ,即即HLAHLA半相同半相同(Seml-identical)(Seml-identical)。n n同胞之间则存在三种情况同胞之间则存在三种情况: :完全相同完全相同(identical)(identical)、HLAHLA半相同及半

36、相同及HLAHLA不相同不相同(non-identical)(non-identical)。 单倍型遗传疫遗传学课件疫遗传学课件1/41/41/41/4 半相同： 1/2 完全相同： 1/4完全不相同： 1/4 疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件多态性现象n n多态性：是指群体中同一基因座位上有2个或2个以上等位基因，并且频率最低的等位基因频率大于0.01，远远大于仅靠突变所能维持的基因频率。 n n等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因。由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因。疫遗传学课件疫遗传学课件n nHLA复合体中的基因由于DNA序列的差异

37、存在许多等位基因,这是HLA高度多态性的最主要原因。n n一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。多态性现象疫遗传学课件疫遗传学课件n n杂合子：个体在两条染色体同一基因位点上的等位基因均不相同。n n共显性：在杂合子个体，两条染色体同一位点上的等位基因所编码的产物均可表达。n nHLA属常染色体共显性遗传。 多态性现象疫遗传学课件疫遗传学课件多态性现象HLA系统多态性现象的影响n n保证了机体对各种病原体产生合适的免疫反应以维持机体稳定性，对维持种属的生存和延续具有重要的生物学意义。n nHLA系统成为一个极好的人类遗

38、传学标记。n n给组织移植过程中寻找配型合适的供体带来很大的困难。疫遗传学课件疫遗传学课件连锁不平衡n n处于Hardy-Weinberg平衡时，不同基因座的基因组成一个单倍型的频率等于各基因频率的乘积。 n n实际观察到的某两个连锁等位基因出现在同一条单倍型上的频率与预期值有一定的差异，称为连锁不平衡。n n差异大小用表示,称为连锁不平衡参数。 如：如： Al B8 Al-B8 Al B8 Al-B8 0.12 0.17 0.12 0.17 预期预期 （0. l2XO. 170. l2XO. 17）0. 020. 02 实际实际 0.09 0.09 疫遗传学课件疫遗传学课件本章主要内容n n

39、抗原遗传红细胞抗原红细胞抗原白细胞抗原白细胞抗原n n组织不相容性组织配型新生儿溶血症n nHLA的医学意义疫遗传学课件疫遗传学课件组织不相容性n n定义：定义： 两个无血缘关系的个体间进行器官移植时，移两个无血缘关系的个体间进行器官移植时，移植物（包括组织、细胞）被宿主（受者）能否容植物（包括组织、细胞）被宿主（受者）能否容纳的特性纳的特性 移植物带有受者所缺乏的抗原，可引起受者的移植物带有受者所缺乏的抗原，可引起受者的免疫排斥反应免疫排斥反应n n是输血、器官移植的巨大障碍是输血、器官移植的巨大障碍n n是导致新生儿溶血症的主要原因是导致新生儿溶血症的主要原因疫遗传学课件疫遗传学课件组织配

40、型n n目的： 了解供受者组织相容的程度，为受者寻找组织相容性最合适的供体，减少免疫排斥反应的发生n n输血配型 ABO血型的分型n n器官移植配型 ABO血型的分型 HLA分型疫遗传学课件疫遗传学课件n n血清学分型技术： 补体依赖的微量淋巴细胞毒试验补体依赖的微量淋巴细胞毒试验 HLA A,HLA-B,HLA-C,HLA-DR,HLADQ, HLA A,HLA-B,HLA-C,HLA-DR,HLADQ, HLA-DP HLA-DP抗原可用血清学方法分别检出宽特异性抗原可用血清学方法分别检出宽特异性n n细胞学技术: 纯合子分型细胞及预致敏淋巴细胞方法纯合子分型细胞及预致敏淋巴细胞方法 用细

41、胞学方法所检出的特异性均加上用细胞学方法所检出的特异性均加上“w”“w” 不再用于常规分型不再用于常规分型HLA抗原/等位基因的分型方法 疫遗传学课件疫遗传学课件n nDNA分型技术 扩增扩增片段限制性长度多态性片段限制性长度多态性PCR-RFLPPCR-RFLP 序列特异寡核苷酸探针序列特异寡核苷酸探针( ( PCR-SSOPCR-SSO) ) 序列特异性引物序列特异性引物(PCR-SSP)(PCR-SSP) 序列直接分型序列直接分型 (PCR-SBT) (PCR-SBT)根据对等位基因检出的精细程度, 分为三类。 低程度低程度DNADNA分型：检出宽特异性分型：检出宽特异性 中等程度中等程

42、度DNADNA分型：检出部分等位基因分型：检出部分等位基因 高程度高程度DNADNA分型：检出全部等位基因分型：检出全部等位基因HLA抗原/等位基因的分型方法 疫遗传学课件疫遗传学课件新生儿溶血症n n或称胎儿有核细胞增多症，由胎儿与母体红细胞抗原不相容所引起 胎盘渗血、胎盘剥离时胎儿红细胞进入母体胎盘渗血、胎盘剥离时胎儿红细胞进入母体 母体被所缺乏的抗原致敏母体被所缺乏的抗原致敏 母体产生不完全抗体母体产生不完全抗体IgGIgG IgG IgG抗体通过胎盘屏障进入胎儿循环抗体通过胎盘屏障进入胎儿循环 胎儿红细胞大量凝集破坏胎儿红细胞大量凝集破坏疫遗传学课件疫遗传学课件n n母胎血型不合主要有

43、ABO血型和Rh血型不合n nABO血型不合常见于母亲为O型，胎儿为A、B型时；症状较轻，无需治疗n nRh血型不合常见于Rh阴性妇女妊娠Rh阳性胎儿时；一般症状较重,常致宫内死亡或新生儿核黄疸。 n nRh血型不合对第一胎无影响；随妊娠次数增多，抗体积累增加，胎儿发生溶血的机会增加，病情也加重疫遗传学课件疫遗传学课件n n白种人中,O型频率约在40%一50%之间,我国约为30%; Rh阴性频率为16.8%,在我国汉族为0. 2%一0.5%。n n我国RH溶血症的发生率低于ABO溶血症。n n在RH阴性母亲生出第一胎Rh阳性婴儿后,给予母亲抗D血清制剂(Rh免疫球蛋白)以破坏血流中的胎儿红细胞,可预防下一胎RH阳性新生儿患溶血症。疫遗传学课件疫遗传学课件本章主要内容n n抗原遗传红细胞抗原红细胞抗原白细胞抗原白细胞抗原n n组织不相容性组织配型新生儿溶血症n nHLA的医学意义疫遗传学课件疫遗传学课件HLA与医学n nHLA与器官移植n nHLA与亲子鉴定和法医学n nHLA与疾病疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件疫遗传学课件谢 谢 ！疫遗传学课件疫遗传学课件