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1、抗青光眼药物治疗及其进展The Progress of Antiglaucomatous Drug Therapy青光眼是一种常见的多发眼病，是第二位致盲眼病，其治疗包括药物治疗、激光治疗和手术治疗，青光眼药物治疗是一个发展比较包迅速的领域。青光眼药物治疗的指征1. 原发性开角型青光眼；2. 闭角型青光眼（发作期、术前准备、暂不适手术者）；3. 继发性青光眼的高眼压期；4. 局部或全身手术禁忌的病例；5. 手术后眼压控制不良的病例；6. 手术后眼压已控制，但视野视乳头继续恶化；7. 需提高眼血流和视乳头灌注压的病例（如低眼压性青光眼），4060的青光眼病例可用药物控制。一、胆碱能药物胆碱能药能
2、缩小瞳孔，改善房水流出系数，但对不同类型的青光眼其降眼压的机制不相同，而且在某些情况下还有使眼压升高、病情恶化的作用。传统的抗青光眼药物（一）缩瞳药1. 拟副交感神经药物：毛果芸香碱 Pilocarpine 、乙酰胆碱 Acetylcholine、丁公藤、乙酰甲胆碱、青光安等。2. 抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱Eserin、新斯的明（1）毛果芸香碱Pilocarpine 0.5-10%毛果芸香碱直接作用于M胆碱受体，产生毒蕈碱样作用，直接作用于瞳孔开大肌和睫状肌，使瞳孔缩小和调节痉挛。点眼后1015分钟开始缩瞳，作用持续48小时，水溶液（一般用盐酸盐或硝酸盐）稳定，角膜穿透性好，过敏反应率很低，长期
3、用药不须超过4，一般每日滴眼34次，慢性患者可4小时一次，急性患者可几分钟一次，但不可长时间频繁点眼。（2）乙酰胆碱Acetylcholine 由于易被胆碱酯酶水解失活，所以作用时间短，其水溶液极不稳定，角膜通透性差，点眼无效，临床上不能用于青光眼的治疗。在眼科用于需要快速缩小瞳孔的情况下，如人工晶体植入术，穿透性角膜移植术等，可将1乙酰胆碱溶液注入前房或直接滴于虹膜引起快速缩瞳。（3）丁公藤丁公藤提取液（1）或丁公藤碱（0.05%），降眼压作用可持续510小时，15分钟开始缩瞳，最长可持续7小时。其它拟胆碱药物还有：乙酰甲胆碱（ethacholine），碳酰胆碱（Carbachol），糠甲碘
4、（青光安）等。（二）抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药比拟副交感神经药具有更强的缩瞳作用，同时也产生更为明显的眼轮匝肌、睫状肌和虹膜瞳孔括约肌的痉挛，以及眼球的刺激及充血，所以在青光眼治疗中并不常用。毒扁豆碱依色林Eserin1876年即应用于青光眼临床，常用0.25%水杨酸水溶液或软膏等油状赋形剂，对光、热敏感，颜色变红即不能再用。二、作用机制1. 闭角型青光眼缩瞳药物使瞳孔括约肌收缩，使房角的虹膜体积缩小，使周边部虹膜拉紧，阻止虹膜向前膨隆；另一方面瞳孔缩小可使虹膜与晶状体的接触面积增加，因而加重瞳孔阻滞。在一般情况下，比较温和的缩瞳药如毛果芸香碱等仍以解除房角阻滞的有益作用为主。2. 开角型青光眼
5、缩瞳药在开角型青光眼的作用是依靠刺激睫状肌在巩膜突或小梁网形成牵引，开大小梁网间隙，增加房水外流。3. 继发性青光眼对各种继发性青光眼应先了解眼压升高的机制，如缩瞳剂对病情不利，就不应当使用，如在玻璃体疝形成瞳孔阻滞、新生血管性青光眼、葡萄膜炎继发青光眼时禁忌使用Pilocarpine。缩瞳药Pilocarpin 近些年来在药型、给药方式方面有些进展，如1. 毛果芸香碱药膜（Ocusert）；2. 毛果芸香碱凝胶；3. 毛果芸香碱乳剂；4. 软性角膜接触镜；5. 结膜下注射法。缩瞳药的副作用1. 眼部副作用所有缩瞳药眼部副作用的性质相似，但在程度上有差别；可能发生的副作用如下：1）眼及眶周疼痛
6、、头痛（510天后可减轻）；2）调节性近视 ；3）暗光下视力差，夜间行车危险；4）瞳孔缘色素上皮增殖，结节状赘生物或小囊肿形成，使瞳孔更小；5）睫状体上皮囊肿或增殖，使房角变窄；6）白内障发生；7）结膜充血，睫状体充血，过敏性结膜炎或皮炎，眼睑搔痒；8）偶可发生泪小管狭窄；9）视网膜脱离，玻璃体出血；10）虹膜后粘连，特别是长期使用Pilocarpine导致虹膜后粘连。机理：a. 睫状体长期处于痉挛和瞳孔固定性缩小的状态，使晶体前移并与虹膜的接触面加大；b. 使血房水屏障的通透性增大导致潜在性的炎症反应；c. 抗青光眼术后或激光虹膜切除术后眼，前后房之间的压力梯度差消除，从而增加了虹膜与晶体的
7、接触机会。预防：a. 每3个月停点毛果芸香碱数天并用托品酰胺散大瞳孔一次；b. 抗青光眼术后或激光虹膜切除术后还需要长期药物治疗的患者，如条件允许，可选择其它类型的减少房水生成的药物，如非用毛果芸香碱不可，则应从低浓度开始；c. 对原发性闭角型青光眼，原则上应尽早手术。二、全身副作用全身性副作用有恶心、呕吐、腹泻、心动过缓、流涎、出汗、多梦、抑郁、妄想等。缩瞳剂的全身副作用头痛、眉弓痛显著的流涎大量出汗恶心、呕吐支气管痉挛、肺水肿全身低血压、心动过缓全身肌肉衰弱胃肠道蠕动增加（腹泻、腹痛）呼吸麻痹（仅见于胆碱酯抑制剂）* 合用琥珀酰胆碱缩瞳剂的禁忌证白内障患者40岁以下的患者新生血管性青光眼和
8、葡萄膜炎青光眼视网膜脱离病史的患者哮喘或哮喘史者无晶状体眼手术中应用琥珀酰胆碱 * 仅限于应用胆碱酯酶抑制剂者二、碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂是通过抑制碳酸酐酶的活性使碳酸氢根离子（HCO3）产生减少，影响房水生成量，使眼压下降。临床应用1. 各种类型青光眼治疗2. 眼科手术前后以控制眼压为目的的治疗，白内障手术、玻璃体术后硅油、气体使用、角膜移植、术后前房出血、无前房。碳酸酐酶抑制剂的副作用全身作用肢端末梢麻刺感味觉异常综合症状群：疲劳全身不适精神抑郁体重减轻胃肠刺激代谢性酸中毒低血钾肾结石造血障碍皮肤炎眼部副作用暂时性近视碳酸酐酶抑制剂的禁忌证严重肝脏疾患严重慢性阻塞性肺病某些继发性青光眼
9、肾病包括肾结石妊娠磺胺过敏乙酰唑胺在各种碳酸酐酶抑制剂中，此药应用最广。于1950年合成，1954年由Becker开始用于治疗青光眼。针剂含500mg，溶于510ml蒸馏水中可供静脉或肌肉注射，数分钟后眼压下降，30分钟4小时呈最大降压反应，对青光眼急性发作时，伴有严重的胃肠道反应。不能口服药者更适用。片剂每片250mg。一般很少使用每天超过1克的剂量，以免产生严重的副作用。在青光眼急性发作时，首次口服500mg，24小时产生最大降眼压反应，至少可持续6小时，待眼压平稳后，应减量 到125250mg，每日23次，根据眼压情况逐渐停药。本药对各型青光眼眼压高时均可降低眼压。其他碳酸酐酶抑制剂1）
10、甲基醋唑磺胺2）乙氧醋唑磺胺3）二氯苯磺胺局部应用的碳酸酐酶抑制剂（CAIs） Dorzolamide碳酸酐酶抑制剂（CAIs）的局部应用是抗青光眼药理学中的一个重大进展和突破。80年代中期，开发出了以Dorzolamide（Trusopt）为代表的局部应用的CAIs降眼压剂，1995年开始应用。（一）临床药理学Dorzolamide （Trusopt ）通过角膜缘渗透入眼内，积聚在睫状体内，通过抑制睫状突内的碳酸酐酶减少房水生成而起降眼压作用。单侧眼滴用后只减少本侧眼的眼压机房水流率，但不会影响对侧眼。滴药后不会产生全身性代谢变化。滴用20药液每天三次的降压效力相当于滴用0.5 % Beta
11、xolol（见特舒）每天两次的效力。临床研究表明，当与其他受体阻滞剂合用时，本药只需每天滴用2次则可取得最佳药效而不必每天滴用3次。1年以上的临床应用证明本药可把全天的眼压下降35mmHg基础压为3.07 kPa（23mmHg）的病例。(二)临床应用本制剂适用于开角型青光眼或高眼压的慢性型病例。可与大多数其他局部应用的抗 青光眼药物联合应用，有协同作用。用法：2溶液，每次一滴，每天三次滴眼。局部滴用CAIs的优点：（1）局部滴用能降低眼压但又无全身副作用；（2）局部滴用可降低夜间的房水流率；（3）对-受体阻断剂有禁忌，又不能耐受缩瞳剂的患者，局部滴用CAIs，可作为首选用药；（4）局部应用CA
12、Is还可提高青光眼患者的眼灌注量。（三）副作用患者一般可耐受局部滴用本药。（1）点药后常见刺痛、烧灼感、流泪不适。（2）较少见的有暂时性视朦、瘙痒、浅层点状角膜炎、结膜充血，过敏性睑结膜炎，异物感等。（3）另报道有头痛、苦味觉（占14病例），腹泻、疲乏等。（4） 未有引起全身代谢变化或发生全身副作用（包括造血障碍）的报告。另外，其他部位的眼组织未发生有毒性反应。（四）注意事项（1）本制剂属磺胺类的衍生物，所以凡对抗菌磺胺药物过敏的患者要避免使用本制剂；（2）本制剂不要与口服的CAIs同时应用，以免增加全身的副作用；（3） 本制剂要慎用于孕妇、哺乳妇及儿童，用药的安全性仍未确立。三、高渗剂高渗剂
13、是一类降压作用强。起效速度快 的降压药物。自1958年以来，用于青光眼治疗，成为重要的降眼压药物。目前最常用的高渗剂有甘露醇、甘油、尿素及异山梨醇。作用机制高渗剂能使血液渗透压升高，吸出眼球内水分使眼球内组织体积减小，眼压下降。另一降压机制是可能影响下丘脑的渗透压感受器有关，这是一种中枢神经系统的机制。临床应用1. 高渗剂可用于治疗各种类型的青光眼，主要用于急性高眼压或顽固性高眼压的降压治疗。2. 其他高渗剂可降低颅内压、眼内压，也能降低眶内压和玻璃体内压，所以它可以用于白内障摘出、角膜移植、视网膜脱离的环扎、眼眶肿瘤摘除以及眼眶探查等手术前后的降眼压治疗。外伤和手术后的前房积血，使用甘露醇可
14、促进出血吸收。内眼手术后的前房延迟形成，应用甘露醇治疗也可收到良好效果。副作用及禁忌证最常见的副作用有恶心、呕吐、头晕、头痛、乏力、多尿、口渴等。有严重心、肾、肺功能不良及严重脱水和电解质紊乱者应禁忌使用高渗剂。常用的高渗剂常用的静脉注射用的高渗剂有甘露醇、尿素，口服的有甘油和异山梨醇。静脉注射给药能更迅速起效和有更强的降眼压效力。在高渗疗法中最有效而首选的药物是甘露醇。甘露醇mannitol 甘露醇一般配成20的水溶液，每公斤体重13g，每分钟输入10ml（60滴分钟），一般3060分钟内输完。注射后1020分钟眼压开始下降，12小时内眼压降至最低，维持46小时。不参与代谢，以原型排出体外。
15、甘露醇适用于各种类型青光眼及内眼手术和眼眶手术前的降压治疗。对有肾病的患者要慎用甘露醇，尿排出量至少要有3050ml小时，否则应用本药有发生尿闭的危险。甘露醇有以下优点：(1)性能稳定，可长期保存；(2)不会引起血中尿素氮增加，对心脏无毒性，可用于不严重的肾脏和心脏病的患者；(3)其降压效果不受局部炎症的影响；(4)不参与体内代谢，可用于糖尿病患者；(5)对注射局部组织无毒性、无刺激；(6)渗透、利尿作用强，副作用小。四、-肾上腺素能受体阻断剂-blockers知道-受体阻断剂具有降眼压作用，已有25年多的历史。Phillipe等首先发现静脉注射心得安（Propranolol）能降低青光眼患者
16、的高眼压。1978年噻吗心安（Timolol）投入了眼科临床的应用，成为第一个被FDA批准应用的-受体阻断剂滴眼液，这是青光眼药物治疗的一大突破，随后又有多个类似的-受体阻断剂相继应用于眼科。（一）噻吗心安（Timolo, Timoptol）1. 临床药理：噻吗心安是一个非选择性的-受体阻断剂。直接阻断了睫状突中的2受体，抑制了cAMP的生成，使非色素睫状上皮中的线粒体的氧化磷酸化作用被消解，从而减少房水生成，降低眼压。2. 临床应用（1）治疗各种类型高眼压，包括原发性开角型青光眼、闭角型青光眼、高眼压症和多种继发性青光眼。（2）预防和治疗激光虹膜切除术后或白内障术后、囊膜激光切开术后的高眼压
17、反应。（3）治疗白内障术后的高眼压反应。临床上使用的浓度为0.25%和0.5% ，降压效力相近，后者维持时间较长，本药有良好的角膜通透性，滴眼后12小时内房水浓度达到峰值，持续时间1236小时，一般每日二次滴眼，每次一滴，即可获良好的眼压下降，部分患者一日一次亦可达到治疗目的。在使用噻吗心安过程中，会遇到一些特殊的情况和现象如下：（1）部分首次应用噻吗心安的患者，要滴药34周后才使眼压平稳下降。（2）长期用药（半年以上）之后，暂停使用噻吗心安，可有持续性的降眼压效应，即眼压在停药后2周才明显上升，房水量在第四天才显著增加。（3）耐受性问题，有部分患者对噻吗心安产生耐受性。其中一种为短期脱逸（S
18、horf term “Escape”）现象，另一种为长期漂移（long term “Drift”）现象。这两种噻吗心安耐受性现象的药理机制可能是由于眼组织受体数目的增多和药物与受体亲和力的降低，表现出药物作用的“脱逸”和“漂移”现象。（4）噻吗心安在睡眠中无降压作用，一天一次滴药时，应在早晨；一天二次滴用时，应选在早晨和傍晚，而不要在睡前滴用。（5）噻吗心安局部应用可能会改变血浆脂质成分，有学者推测可能增加心肌梗死的危险，另有学者则认为，长期点用噻吗心安并未出现增加冠状动脉病的危险性。3. 副作用受体阻断剂滴眼液的副作用眼部副作用过敏性睑结膜炎眼干燥泪液膜破裂时间缩短角膜知觉减退黄斑出血视网膜
19、脱离黄斑水肿（无晶状体眼）葡萄膜炎白内障加重心血管系统心动过缓心律不整低血压充血性心衰房室传导阻滞呼吸系统支气管痉挛哮喘呼吸困难神经系统抑郁遗忘头痛阳瘘疲乏虚弱失眠其他胃肠道不适（腹泻、恶心、痛性痉挛）皮肤疾患（脱发、指甲变色、荨麻疹）受体阻断剂滴眼液的禁忌证 支气管哮喘严重慢性阻塞性肺疾患心动过缓（55次分）严重心肺阻滞严重心衰小孩和婴儿（二）贝他根Btagan1. 贝他根是另一种非选择性的受体阻断剂，其效力与噻吗心安相同，但其体内的代谢过程与噻吗心安不同，滴入一滴贝他根，一小时起效，26小时内作用达高峰，可维持24小时。降眼压机制和噻吗心安相同，是减少房水生成。使用的浓度有0.25%和0.
20、5%，用药时主张低浓度，少次数为宜。2. 副作用眼部、全身副作用及注意事项与噻吗心安相同。（三）贝特舒（贝他心安Betoptic）1. 临床药理贝特舒是一种选择性1（心脏）受体阻断剂，降眼压机制也是减少房水生成，但其降压效力比噻吗心安、贝他根弱些，大约相差2mmHg，用药后30分钟内起效，2小时内可达最大降压效果，滴药后可维持降压12小时。贝特舒不阻断2受体，不引起血管收缩，因而保证了血管的正常调节，另外贝特舒具有钙离子拮抗活性，所以能直接扩张血管，增加眼血流，促进视乳头内的血循环，改善和保护青光眼患者的视野。2. 临床应用（1）贝特舒适用于合并有肺部疾病（哮喘吸呼吸阻塞性疾患等）的青光眼患者
21、，但要注意局部滴用仍然有引起心肺不良反应的可能，因为1受体阻断的选择性是相对的。（2）应用噻吗心安产生呼吸困难、心动过缓等不良反应的患者改用贝特舒可取得良好疗效而无明显的不良反应。（3）贝特舒有两种制剂：0.5%溶液（Betoptic）和0.25%的混悬液（Betoptic-s），两者疗效相同，每天滴眼2次，每次1滴，有些患者一天一次也可。3. 副作用（1）眼部不适，刺痛、异物感和流泪等刺激症状。（2）全身副作用：贝特舒不阻断2受体，所以在呼吸系统方面副作用较噻吗心安明显减少，在心血管方面的副作用和其它2受体阻断剂基本一样，表现为心脏抑制（心收缩力减弱、传导减慢和心率减慢），在中枢神经系统方面
22、的副作用比噻吗心安更为少见。4. 应用注意本药禁用于窦性心动过缓、房室传导阻滞、充血性心衰患者，对本药中任意成分过敏者禁用，慎用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者。（五）美特朗 Mikelan（卡替心安 Carteolol HCL）美特朗也是一种非选择性受体阻断剂，对比研究表明降眼压效力和维持时间稍逊于噻吗心安和贝他根。 临床上使用浓度为0.5-2%，每天两次点眼。副作用，美特朗眼局部刺激性比其他受体阻断剂轻，耐受性比噻吗心安好，与其他受体阻断不同的是会引起中度的角膜麻醉，应引起注意。全身副作用与应用注意同噻吗心安和贝他根。五、肾上腺素能拟似药上世纪20年代初，Hamburger首先局部应用肾上腺素
23、滴眼液降低眼压，目前临床上有多个肾上腺素能拟似药，如普鲁品、对氨基可乐定、巴拉吗乐定等，用于治疗青光眼及高眼压。肾上腺素Epinephrine临床药理肾上腺素是一个非选择性的（和受体）直接作用的交感拟似药，肾上腺素可能对房水生成和外流的多个环节均有影响，滴药后早期，有短时间（25小时内）轻度的房水生成增多，以后的长期降眼压作用是由于房水排出增加（包括小梁网和葡萄膜巩膜的房水外流增加）；局部滴用后有三个眼部反应：结膜充血、瞳孔散大、眼压下降。临床应用：肾上腺素主要用于原发性开角型青光眼，由于无调节痉挛和缩瞳，更适用于青年性青光眼，也适用于顽固性的外伤性青光眼，青睫综合征等病症，肾上腺素常用浓度为
24、0.25%1 ，一般宜选用较低浓度药物，尽量减少不良反应。肾腺素滴眼剂的副作用 眼部副作用全身副作用刺激与流泪结膜性充血过敏性睑结膜炎包素沉着（包括眼表面和软性接触镜的色素沉着）瞳孔扩大黄斑囊样水肿睫毛脱落严重头痛心悸心动过速室性期前收缩高血压危象焦虑近年来，肾上腺素在眼科临床应用已逐渐减少，而被普鲁品、对氨基可乐定、巴拉吗乐定等肾上腺素拟似药所取代。阿法根0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液Alphagan Brimonidine 巴拉吗乐定相对选择性肾上腺素能拟似药对正常眼、青光眼均有降压作用0.2%药液降压效力0.5% Timolol0.25%贝特舒抑制房水生成增加房水排出（葡萄膜巩膜外流）能增
25、加神经节细胞存活率减少神经节细胞缺失率，具有视神经保护潜力副作用：结膜苍白、眼睑退缩、瞳孔改变不明显。应用肾上腺素的禁忌症窄房角或浅前房的青光眼无晶状体人工晶状体眼戴软性接触镜心血管疾患甲状腺亢进应用MAO抑制剂或三环抗抑郁药 *全麻（用环丙烷或氟烷等）*MAO单胺氧化酶六、前列腺素的同类物前列腺素（Prostaglandin, PGs） （1）广泛生理活性的物质（2）传统观念：PGs是炎症介质破坏血房水屏障，血管扩张、蛋白渗漏、房水增多、虹膜充血、眼压升高等。（3）1977年以来发现数种PGs的同类物对眼压有双重作用。低剂量时降眼压高剂量时升眼压Latanoprost（xalatan）适利达
26、，抗青光眼新药临床药理0.005% xalatan，q.d.点眼，有效降压24h，滴药后8h为最大降眼压时间降压幅度0.5% Timolol b.i.d. IOP 27-35%。耐受性好，可长期应用，睡前滴药同样有效，不破坏血房水屏障。降眼压机制松弛睫状肌，增宽肌间隙加快葡萄膜巩膜外流（uveoscleral outflow）Pilocarpin 可阻断PGs（包括xalatan）滴药的降眼压效力临床应用每天黄昏一次一滴0.005% xalatan高眼压症，开角型青光眼对其它抗青光眼药物（特别是受体阻断剂）不能耐受的病例。优点（1）不影响心率和血压，无肺、心血管和中枢神经系统方面副作用（2）适
27、用于低眼压性青光眼（3）与受体阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能药物合用时有协同作用，与缩瞳剂合用时有拮抗作用，不要与Pilocarpine合用。副作用（1）结膜充血，占2535，可耐受。（2）视蒙、烧灼感、刺痛、异物感、点状角膜炎等，占515，可耐受。（3）长期（46个月）用药，虹膜颜色变深；虹膜异色症，虹膜痣不会因用本药而有变化。视神经保护剂1. 钙离子通道阻断剂：硝苯地平nifedipine 尼莫地平nimodipine2. NMDA受体阻断剂MK8013. 一氧化氮合酶抑制剂左旋精氨酸4. 抗氧化剂：VitC， VitE5. 热休克蛋白家庭6. 神经营养因子家庭：NGF、BDNF、CNTF、GDNF、NT-3、NT-4、NT-5等7. 中药当归素、黄芩甙、灯盏花素、益脉康、复方丹参制剂谢谢！Thank you!
