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1、细胞细胞信号转导与疾病信号转导与疾病 一、一、细胞信号胞信号转导途径途径 生化、生理已学生化、生理已学,病生病生简单复复习 二、二、细胞信号胞信号转导途径途径(障碍障碍)异常与疾病异常与疾病, 以以较常常见病或病理反病或病理反应说明明: 1、细胞信号胞信号转导系系统原原发性异常性异常 2、细胞外来刺激引起胞外来刺激引起继发性性细胞胞转导异常异常 3、同一刺激引起不同的病理反、同一刺激引起不同的病理反应 4、不同信号、不同信号转导途径引起相同病理反途径引起相同病理反应 5、细胞信号胞信号转导途径可有多个途径可有多个环节异常异常 6、病理反、病理反应中的信号中的信号转导由多途径、正由多途径、正负反
2、反馈、 交叉交叉对话构成信号构成信号转导网网络 三、三、细胞信号胞信号转导调控与疾病防治控与疾病防治 以一病理反以一病理反应为例例,说明明针对信号信号转导各各环节的治的治疗 主要内容主要内容(Extracellular, intracellular)Stimulus (Transmembrane, nuclear and orphon receptor, etc) ReceptorIntracellular signaling cascade(Calcium, nitric oxide, G protein, small GTPases, cyclic nucleotidesphosphoin
3、ositide derivatives, protein kinases and phosphatases)Biological function(Growth, proliferation, apoptosis, secretion, electronic impulse, stress response, etc.)Sensing the SignalsSensing the SignalsSignal TransductionSignal Transduction Signaling transductin refers to the process in which cells sen
4、se the extracellular or intracellular stimuli through membranous or intracellular receptors, transduce the signals through intracellular molecules, and thus regulate the biological function of the cells. 致病因子、神经、体液因子致病因子、神经、体液因子鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶核受体核受体细胞信号转导途径细胞信号转导途径快快慢慢蛋白质蛋白质细胞反应细胞反应兴奋与抑制兴奋与抑制运动、分泌运动、分泌
5、代谢变化代谢变化肥大、增殖肥大、增殖分化、凋亡分化、凋亡第二信使第二信使G蛋白蛋白膜受体膜受体蛋白蛋白激酶激酶磷酸酶磷酸酶转录因子转录因子基因基因蛋白质蛋白质离子通道离子通道受体受体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶Aberrant Signal Molecule in Parkinsons DiseasesAberrant Signal Molecule in Parkinsons DiseasesHow dopamine and several other chemical transmitters exert their effects in the nerve cell 原发性受体异常原发性
6、受体异常 例例:家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 ADHADHV2-RGscAMP集合管上皮细胞集合管上皮细胞水通道蛋白移动入腔侧膜水通道蛋白移动入腔侧膜通透性通透性 H2O吸收吸收基因突变基因突变V2R合成合成或亲和力或亲和力集合管对集合管对ADH反应反应多尿多尿 原发性原发性G蛋白异常蛋白异常 例例:巨人症巨人症腺垂体腺垂体Gs基因突变基因突变GTP酶活性酶活性Gs持续激活持续激活ACcAMP垂体细胞生长、分泌垂体细胞生长、分泌继发性继发性G蛋白异常蛋白异常 例例:霍乱霍乱霍乱毒素霍乱毒素 Gs核糖化核糖化GTP酶活性酶活性Gs持续激活持续激活ACcAMPCl-、水分泌、水分泌佛波酯型促癌
7、物佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活慢性稳定激活生长因子、生长因子、癌基因表达癌基因表达Na+/H+交换交换胞内胞内pH、K+细胞增殖细胞增殖原发性胞内信号转导分子异常原发性胞内信号转导分子异常 例例: 癌症癌症问问: 家族性高胆固醇血症是否原发性细胞信号转导障碍家族性高胆固醇血症是否原发性细胞信号转导障碍?R与与TSH结合结合甲状腺功能减退甲状腺功能减退继发性细胞信号转导异常继发性细胞信号转导异常 例例:自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病GsACcAMP甲腺细胞生长、分泌甲腺细胞生长、分泌GqPLCIP3DAGCa2PKC阻断性阻断性AbTSH-R295302385395aa残基残基TSH-
8、R3035aa残基残基刺激性刺激性AbIschemic Signaling in AstrocyteIschemic Signaling in Astrocyte交感神经兴奋交感神经兴奋PLCGqIP3DAGCa2+CaM-PKPKCMLCKMyosin动脉收缩动脉收缩同一刺激引起不同病理反应同一刺激引起不同病理反应 例例: 感染性休克感染性休克腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶途径途径肌醇磷脂双肌醇磷脂双信使途径信使途径KCaCa2+pumpCa2+i低排高阻性休克低排高阻性休克 受体受体高排低阻性休克高排低阻性休克 受体受体GsACcAMPPKA动一静脉短路开放动一静脉短路开放（一）（一）不同信号转
9、导途径引起相同病理反应不同信号转导途径引起相同病理反应 例例:心肌肥大心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激机械刺激Na+、Ca2+内流内流Na+-H+交换交换MAPK靶蛋白靶蛋白转录因子转录因子c-fosc-jun靶基因靶基因生长因子生长因子TPKRaf（MAPKKK）Ras细细胞胞信信号号转转导导途途径径多多处处异异常常 (例例:心衰心衰发病发病中交中交感神感神经作经作用用)心肌交感神经密度心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶；酪氨酸羟化酶-R下调；下调；pHR对对CA反应反应Gs蛋白蛋白，功能，功能；Gi蛋白蛋白，功能，功能心肌肥大、心衰心肌肥大、心衰正常正常1RcAMPGsC
10、ASR钙泵钙泵H+抑抑Ca2+结合肌钙蛋白结合肌钙蛋白SR受磷蛋白受磷蛋白Ca2+ 泵泵Ca2+ i 心肌舒张心肌舒张 SR Ca2+通道通道Ca2+通道通道Ca2+内流内流Ca2+ i心肌收缩心肌收缩Multiple Signaling Aberrations in Diabetes MellitusMultiple Signaling Aberrations in Diabetes MellitusGlucoseInsulinInsulin receptorRasRafMAPKKMAPKMitogen activityPI-3 KPKBGlut 4Signaling of Glycogen
11、 Synthase Kinase-3 in Alzheimers Signaling of Glycogen Synthase Kinase-3 in Alzheimers DiseaseDisease病理反应中细胞信号转导网病理反应中细胞信号转导网 例例:缺氧性肺血管收缩缺氧性肺血管收缩缺氧缺氧DAGPKCCa2+Kv内流内流Ca2+ (-)(-)Ca2+i+CaMMLCKMLC磷酸化磷酸化收缩收缩NOsGCcGMPPKGCa2+通道通道内流内流Ca2+Ca2+泵泵(-)(+)GqCAPLCIP3 1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR释释Ca2+1、细胞信
12、号转导系统原发性异常可发生于任何环节、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何环节2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常3、同一刺激引起不同的病理反应、同一刺激引起不同的病理反应4、不同信号转导途径引起相同病理反应、不同信号转导途径引起相同病理反应5、细胞信号转导途径可有多个环节异常、细胞信号转导途径可有多个环节异常6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、 交叉对话构成信号转导网络交叉对话构成信号转导网络小结疾病中的细胞信号转导小结疾病中的细胞信号转导问问: 通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义? 细胞信号转导与疾病防治细胞信号转导与疾病防治 如治缺氧性肺动脉高压如治缺氧性肺动脉高压（1）病因治疗）病因治疗去缺氧去缺氧（2）对第一信使）对第一信使ACE抑制剂、抑制剂、NO、PGI2（3）对受体）对受体1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂阻滞剂，内皮素受体阻滞剂（4）K+通道开放剂通道开放剂（5）对第二信使）对第二信使钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶 抑制剂抑制剂 问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能 否降低肺动脉压？否降低肺动脉压？Thank youThank you
