ACS抗凝治疗进展（卢长林）

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1、ACS抗凝治疗进展抗凝治疗进展未闭塞未闭塞 管腔管腔 血血 栓栓ACS的本质是动脉粥样硬化血栓形成冠脉内部分阻塞的冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起血小板血栓形成引起斑块破裂斑块破裂GP 2b/3aGP 2b/3a介导的纤维蛋介导的纤维蛋白原交联血小板聚集白原交联血小板聚集GP 2b/3aFIBPLTACS是与心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定心绞痛风险相关的临床综合症。ACS是动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致临床综合征。ACSACS主要治疗策略主要治疗策略l抗缺血治疗l抗栓治疗：抗血小板、抗凝抗栓治疗：抗血小板、抗凝l血运重建（PCI，CABG）、溶栓l调脂治疗 a a a a Ca

2、2+ a Ca2+ a (凝血酶原凝血酶原) (凝血酶凝血酶) 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白肝素对凝血因子的作用肝素对凝血因子的作用内在凝血途径内在凝血途径外在凝血途径外在凝血途径抗凝药物的进展抗凝药物的进展Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服2007DTIs, direct thr

3、ombin inhibitorsATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接XaXa抑制剂抑制剂2002007 73030年代普通肝素年代普通肝素IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s肝素肝素抗凝

4、机制抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004AT

5、III + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接XaXa抑制剂抑制剂2002007 780年代低分子肝素年代低分子肝素IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s低分子肝素低分子肝素抗凝机制抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89

6、;420-426肝素肝素/LMWH组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII内源性凝血途径内源性凝血途径普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素低分子肝素抗凝机制抗凝机制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I.

7、WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175N = 20,479 patients N = 20,479 patients ExTRACTExTRACT-TIMI 25-TIMI 25 n = 2,272 PCI by 30 days n = 2,404 PCI by 30 daysExTRACT-TIMI 25研究显示，无论病人做PCI与否，均能从依诺肝素获益;做PCI的病人，依诺肝素与普通肝素相比

8、相对风险下降23% n = 10,256 Enox. n = 10,223 UFHEnox. = 依诺肝素; RRR = 相对风险降低.低分子肝素对易化PCISTEMI患者的作用? 03691215051015202530死亡/心梗 (%) Enox. 9.9% UFH 12.0%RRR = 17%P 0.001Days 03691215051015202530死亡/心梗 (%) RRR = 23%P = 0.001Days Enox. 10.7%UFH 13.8%20151050Days from randomizationCumulative percentage of patients0

9、51015202530UFHEnoxaparinHR = 0.80995% CI: 0.702, 0.93315.612.8P = 0.0029RRR = 17.9%*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or pt. randomized to the prerandomization therapy高危早期介入治疗的高危早期介入治疗的NSTE-ACSNSTE-ACS患者：患者：低分子肝素治疗组低分子肝素治疗组3030天死亡和心梗风险降低天死亡和心梗风险降低17.9%17.9%Ferguson JJ, et al. JAMA. 2

10、004;292:45-54.ExTRACTExTRACT-TIMI 25 -TIMI 25 研究研究低分子肝素优于普通肝素Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477 . 首要终点30天 死亡/非致死性心梗PercentPercentUFH12.0Enox9.9 RR = 0.83P = 0.000003 Days Days 0-3-6-9-12-15-051015202530RRR=17%每1000例接受依诺肝素（依诺肝素）治疗的患者, 比普通肝素减少缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致命性出血风险45TIMI 严重出血(非致命)-15-7-6

11、-20-15-10-50事件 / 1000 患者非致命性心梗紧急血运重建死亡(非致命性颅内出血无升高)Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477. LMWH在NSTEACS的应用NSTEACS介入应用LMWH：SYNERGY研究结果ACS介入治疗中应用LMWH替代UFH ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治疗时（在最后1次皮下注射的 8h 内）可不用给予UFH。 2006 ACC/AHA 2006 ACC/AHA 指南（指南（IIaIIa， 证据水平证据水平B)B)STEMI 6 hSTEM

12、I 6 h适合溶栓适合溶栓医生选择溶栓剂医生选择溶栓剂(TNK, tPA, rPA, SK)(TNK, tPA, rPA, SK)依诺肝素依诺肝素 75 y: 30 mg IV bolus 75 y: 30 mg IV bolus SC 1.0 mg / kg q 12 h (SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期住院期) ) 75 y: No bolus 75 y: No bolusSC 0.75 mg / kg q 12 h (SC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期住院期8 8天天) )肌酐清除率肌酐清除率 30: 1.0 mg / kg q 24 30: 1

13、.0 mg / kg q 24 h h双盲，双哑双盲，双哑ASAASA3030天主要疗效终点天主要疗效终点: : 死亡或非致死性死亡或非致死性 MIMI3030天主要安全终点天主要安全终点: TIMI : TIMI 主要出血事件主要出血事件UFHUFH60 U / kg bolus (4000 U) 60 U / kg bolus (4000 U) Inf 12 U / kg / h Inf 12 U / kg / h (1000 U / h)(1000 U / h)用药时间用药时间: : 至少至少 48 h48 h由医生决定是否延长由医生决定是否延长STEMISTEMI时应用时应用LMWH:

14、TIMI 25LMWH:TIMI 25研究研究ACC 2006ACC 2006。33 Secondary End Point (%) Secondary End Point (%) Days Days ENOX UFH 11.7% (1199) 14.5% (1479) 5.3% 6.1% RR 0.88 RR 0.88 (0.79 to 0.98)(0.79 to 0.98)P P=0.02=0.02 48 h48 h UFH ENOX 280 eventsRRR=0.19 RRR=0.19 P P0.0001 IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(

15、Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082002年磺达肝癸钠年磺达肝癸钠IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠抗凝机制抗凝机制外源性凝血外源性凝血途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIaVIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426组织因子组织因子组织因子组织因子内源性凝血途径内源性凝血途径戊糖戊糖抗凝血酶

16、抗凝血酶III磺达肝癸钠磺达肝癸钠u借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子u皮下注射u临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%)u无需进行凝血功能监测u与依诺肝素相比：l磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTEVTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当l可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie A

17、G, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.OASIS-5 OASIS-5 99天时疗效和安全性天时疗效和安全性天时疗效和安全性天时疗效和安全性uPrimary efficacy endpoint: 5.8% (fondaparinux) vs 5.7% (enoxaparin)uMajor bleeding: 2.2% (fondaparinux) vs 4.1% (enoxaparin)01234567890.000.010.020.030.04DaysCumulative haza

18、rdDeath, MI, refractory ischaemiaMajor bleedingEnoxaparinFondaparinuxHR 0.5295% CI 0.44, 0.61p0.00101234567890.000.010.020.030.040.050.06DaysCumulative hazardEnoxaparinFondaparinuxHR 1.0195% CI 0.90, 1.13OASIS-5 180天时结果天时结果3030天时天时Death/MIDeath/MINo. of Events (%)ControlFondaHR95% CIPNo. of Patients

19、60566036Death or Re-MI11.29.70.860.77-0.960.008Death8.97.80.870.77-0.980.026Reinfarction3.02.50.810.65-1.010.0573030天时出血并发症天时出血并发症 No. of EventsControlFondaHR95% CIPSevere Hemorrhage79610.770.55-1.080.13 Fatal49350.720.47-1.100.13 ICH10111.100.47-2.600.82 Retroperitoneal20- Cardiac Tamponade48280.59

20、0.37-0.930.02 Hg drop 5 g/dL17191.120.58-2.150.74Death/MI Death/MI No. of Events (%)ControlFondaHR95% CIPNo. of Patients60566036Death or Re-MI14.813.40.880.79-0.970.008Death11.610.50.880.79-0.990.029Reinfarction4.63.80.810.67-0.970.026IIa因子抑制剂XimelagatranDabigatran口服制剂口服制剂静脉制剂静脉制剂Adapted from Weitz

21、& Bates, J Thromb Haemost 2005Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogenModerate-high riskACSACUITY 试验设计Angiography within 72hAspirin in allClopidogreldosing and timingper local practiceUFH orEnoxaparin+ GP IIb/IIIaBivalirudin+ GP IIb/IIIaBivalirudinAlone R*Stratified

22、by pre-angiography thienopyridine use or administrationModerate-high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy (N = 13,819)ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:76475MedicalmanagementPCICABG30-day 时疗效和安全性UFH/UFH/EnoxEnox + + GP GP IIb/IIIaIIb/IIIa比伐卢丁比伐卢丁 + +GP GP IIb/IIIa

23、IIb/IIIa比伐卢定比伐卢定EndpointRateRateRR (95% CI)P ValueRateRR (95% CI)P ValueNet clinical outcome11.7%11.8%1.01 (0.90-1.12)0.001, 0.9310.1%0.86 (0.77-0.97) 0.001, 0.015Composite Ischemia7.3%7.7%1.07 (0.92-1.23)0.007, 0.397.8%1.08 (0.93-1.24)0.01, 0.32Non-CABG Major Bleeding5.7%5.3%0.93 (0.78-1.10)0.001,

24、0.383.0%0.53 (0.43-0.65) IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂200820082004年希美加群年希美加群IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s2008年达比加群年达比加群 直接直接IIa抑制剂抑制剂达比加群达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原RELYDabigatran for stroke prevention in at

25、rial fibrillationNon-valvular atrial fibrillation at moderateto high risk of stroke or systemic embolism (at least one high risk factor)RWarfarin1 mg, 3mg, 5 mg (INR 2.0-3.0)N=6000Dabigatran Etexilate 110 mg b.i.d.N=6000Dabigatran Etexilate 150 mg b.i.d.N=6000Primary objective: Noninferiority to war

26、farin Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and mean of 2 years of follow-up.Primary end point: Stroke + systemic embolismATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII + Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素19801980s sII, VII, IX, X(

27、Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接XaXa抑制剂抑制剂2002007 72008年利伐沙班进入临床年利伐沙班进入临床IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班利伐沙班直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂利伐沙班具有可预测的药代动力学利伐沙班具有可预测的药代动力学u生物利用度高 (10mg，接近100%)u快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）u平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小

28、时）u与药物之间相互作用小u双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物u不受食物影响u无需凝血功能监测Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班具有可预测的药效学性质利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）期临床研究）u在健康人群和

29、骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的健康人群 (I期)骨科大手术患者（ II期）利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度 (g/l)0100 200 300 400 500 600 700 8000102030405060观察值观察值模型预测值模型预测值 利伐沙班血药浓度利伐沙班血药浓度(g/l)0100200300400500600凝血酶原时间 (s)01020304050Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharm

30、acokinet 2008u利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生u利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生凝血酶原时间 (s)RECORD研究结果表明：研究结果表明：u利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低u无利伐沙班导致肝脏损伤的证据u利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当利伐沙班安全性与依诺肝素相当抗凝治疗推荐抗凝治疗推荐u所有患者均推荐抗血小板、抗凝治疗（所有患者均推荐抗血小板、抗凝治疗（IA）u抗凝：需根据缺血与出血危险选择（抗凝：需根据缺血与出血危险选择

31、（IB）u可用的抗凝剂：可用的抗凝剂：UFH、LMWH 、磺达肝睽钠、比伐芦丁。、磺达肝睽钠、比伐芦丁。 根据初始治疗根据初始治疗策略选择（紧急或早期介入、或保守策略选择（紧急或早期介入、或保守)(IB)u紧急介入治疗策略需要立即使用紧急介入治疗策略需要立即使用UFH（IC），依诺肝素），依诺肝素（a-B）或比伐芦）或比伐芦丁（丁（IB）抗凝推荐非紧急情况下，在早期介入或保守治疗未明确时：非紧急情况下，在早期介入或保守治疗未明确时：1 1 1 1、磺达肝睽钠因其有效性、安全性均较高，维持其使用、磺达肝睽钠因其有效性、安全性均较高，维持其使用、磺达肝睽钠因其有效性、安全性均较高，维持其使用、磺达

32、肝睽钠因其有效性、安全性均较高，维持其使用（IAIAIAIA）2 2 2 2、与磺达肝睽钠相比，依诺肝素安全性和有效性较低，依诺肝素推荐用于出血风、与磺达肝睽钠相比，依诺肝素安全性和有效性较低，依诺肝素推荐用于出血风、与磺达肝睽钠相比，依诺肝素安全性和有效性较低，依诺肝素推荐用于出血风、与磺达肝睽钠相比，依诺肝素安全性和有效性较低，依诺肝素推荐用于出血风险低的患者险低的患者险低的患者险低的患者( ( ( (IIaIIaIIaIIa-B)-B)-B)-B) 2009 ACC/AHA NSTEMI2009 ACC/AHA NSTEMI2009 ACC/AHA NSTEMI2009 ACC/AHA

33、NSTEMI指南指南指南指南停用抗凝剂停用抗凝剂Class IAlPCI术后24小时或术后就可停用l在保守治疗，如果选用依诺肝素或磺达肝睽钠l抗凝需要维持至出院。如果选用UFH 48小时后停用ESCESC指南中出血分级标准指南中出血分级标准指南中出血分级标准指南中出血分级标准TIMITIMI出血分级标准出血分级标准出血分级标准出血分级标准 大出血大出血颅内出血或颅内出血或临床可见出血临床可见出血(包括影像学包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降，伴血红蛋白浓度下降5g/dL 小出血小出血临床可见出血临床可见出血(包括影像学包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降，伴血红蛋白浓度下降3-5g/dL 轻微出血轻

34、微出血临床可见出血临床可见出血(包括影像学包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降，伴血红蛋白浓度下降3g/dLGUSTOGUSTO出血分级标准出血分级标准出血分级标准出血分级标准ESC Guidelines for the ESC Guidelines for the MangementMangement of NSTE-ACS of NSTE-ACS 严重或威胁严重或威胁 生命的出血生命的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血 中度出血中度出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血 轻微出血轻微出血不符合严重和中度

35、出血标准的出血不符合严重和中度出血标准的出血Incidence of Major BleedingIncidence of Major BleedingGRACE Moscucci M et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23Incidence of Major BleedingIncidence of Major BleedingGRACE Cannon CP et al. Eur Heart J 2001;22(Abstr Suppl)592Multivariate Adjusted Odds ofMultivariate Adjusted Odds ofMaj

36、or HemorrhageMajor HemorrhageUFH00.5123LMWHUFH+b/ aLMWH+b/ aOR=0.55P0.001LowerHigherMajor hem3.9%2.4%8.3%2.9%OR=2.26GRACE Cannon CP et al. Eur Heart J 2001;22(Abstr Suppl)592Age and Major BleedingAge and Major BleedingDrug Dose and Major BleedingDrug Dose and Major Bleedingn=2074n=2063n=2073n=714n=1

37、78n=1955n=5879n=2327n=3998n=922n=237UFH患者肌酐清除率患者肌酐清除率患者肌酐清除率患者肌酐清除率水平与院内死亡率或出血的关系水平与院内死亡率或出血的关系水平与院内死亡率或出血的关系水平与院内死亡率或出血的关系EHJ 2005;26:2285肌酐清除率肌酐清除率(mL / min)院内事件的估测几率院内事件的估测几率306090120150180210240270300330院内死亡率院内死亡率UFH出血出血 UFH院内死亡率院内死亡率 LMWH 出血出血 LMWHJean-Philippe Jean-Philippe Collet,etCollet,et

38、al.EHJal.EHJ 2005;26:2285-2293 2005;26:2285-2293肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率 ( (mml l / min / min) )普通肝素或低分子肝素治疗的患者普通肝素或低分子肝素治疗的患者肌酐清除率与临床事件的关系肌酐清除率与临床事件的关系院院院院内内内内事事事事件件件件估估估估计计计计的的的的可可可可能能能能性性性性院内死亡率院内死亡率院内死亡率院内死亡率 (UFH)(UFH)出血出血出血出血 (UFH)(UFH)出血出血出血出血 (LMWH)(LMWH) 院内死亡率院内死亡率院内死亡率院内死亡率 (LMWH)(LMWH)关于慢性肾脏疾

39、病关于慢性肾脏疾病关于慢性肾脏疾病关于慢性肾脏疾病(CKD)(CKD)(CKD)(CKD)患者的建议患者的建议患者的建议患者的建议 uCrClCrCl30 ml/min30 ml/min或或 GFR 30 ml/min/1.73mGFR 30 ml/min/1.73m 时，建议使用时，建议使用UFHUFH，根据根据aPTTaPTT调调整整剂剂量量 (I-C)(I-C)。u肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受体抑制剂受体抑制剂, , 但需仔细评估出血风险严但需仔细评估出血风险严格调节剂量格调节剂量(I-B)(I-B)。uCrClCrCl60

40、ml/min60 ml/min的的CKDCKD患者发生缺血事件的风险很高，因此应该尽可能进行侵入患者发生缺血事件的风险很高，因此应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术性评估和血运重建术( (IIaIIa-B)-B)。In-Hospital Death Rates in Patients according to Major BleedingMoscucci. Eur Heart J 2003;24:1815-23 出血事件显著增加患者出血事件显著增加患者出血事件显著增加患者出血事件显著增加患者3030天死亡风险天死亡风险天死亡风险天死亡风险(OASIS (OASIS 注册注册注册注册/OASIS

41、-2/OASIS-2及及及及CURE)CURE)John W. John W. EikelboomEikelboom, et al., et al. Circulation 2006;114: 774 - 782Circulation 2006;114: 774 - 782风险风险风险风险 5 5倍倍倍倍P0.0001P0.0001出血患者出血患者出血患者出血患者未出血患者未出血患者未出血患者未出血患者3030天死亡率天死亡率天死亡率天死亡率( % )( % )3367633676334193341933157331573299032990328793287932769327693271032

42、710470470459459440440430430420420410410408408( (天天天天) ) 患者例数患者例数患者例数患者例数未出血未出血未出血未出血出血出血出血出血N=34146 N=34146 出血增加远期死亡率出血增加远期死亡率出血增加远期死亡率出血增加远期死亡率u血流动力学不稳定血流动力学不稳定u交感兴奋状态交感兴奋状态u输血导致微循环障碍，输血导致微循环障碍，NO耗竭，免疫反应耗竭，免疫反应u炎症反应（输血）炎症反应（输血）u停用抗栓药物停用抗栓药物MajpjMVcyzj21HLfrvy96dv02lPPfYgxUS7IYmZkyEmZ0kGeYZS3bpLCkYH

43、1lt4EK7CxmUX3ijoYSOer7ZuaVWYgz4EpZrUirVpMzzvNtf1XZw5oswSXOtFaejnOcmfE1lZgnN1RSXg8wLCG8CVQ3XPJMvodPFWcpiYJgZazNSEPNIaklYSu7qSd1UpaxmZDlpN9zW7kljfsLCLi26Yv109ffbnDH8LbUN1G6ACURQ39eG12KHL9tXsZ1jzgoCK8g1kuNOh5eFvcmVT5ZYVQt9zk3rp3qLnf02FovEXxVRxjCcFRNppiJljNiOuk6fONnyX7fyGg7sXZ49BmCN5oy9VesHpKzdjTKwjrkCE

44、QCFDehVmGax3lrOEbw63VscA3YSijtUKoCyiLzAlVRp7l4QgPNHxvJFFDyjUVN3oHlMah0XBd4uTbkfPIhHtw0evPmYOrdhEDoPwvYhzlGplU1AU9mpyiCXH8gpPCBRYjq77VcnbXumNE1yGfyTsbSj89J63kRTKDkKUg3mdS5sJ4X5cQ8dK7oW9IkScssECQdz2O9UTlpRjAFPChjhLdzopQzwxQf8ozdzOhogwAooXpUF83BX4C3jRgjDJiiXEUDMaNz4vQ4n164vspddHvOIVuBBdMA4xp1YhiHk0vOJ8

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