保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗PPT课件

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1、保护胰岛功能及促进胰岛再生临保护胰岛功能及促进胰岛再生临床治疗床治疗细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的影响因素的影响因素临床干预对临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰腺发育早期即有内分泌细胞的出现。胰岛胰岛细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或细胞数量通过细胞增殖、增生以及凋亡、坏死或萎缩来维持动态平衡。萎

2、缩来维持动态平衡。细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞分泌胰岛素的过程细胞分泌胰岛素的过程: :葡萄糖转运子葡萄糖转运子(GLUT)2(GLUT)2将葡萄糖转运到细胞内将葡萄糖转运到细胞内ADPADP转化为转化为ATP,ATP,关闭细胞膜上的钾离子通道关闭细胞膜上的钾离子通道膜电位发生变化膜电位发生变化, ,细胞膜钙离子通道开放细胞膜钙离子通道开放, ,钙离子内流钙离子内流细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上细胞内贮存胰岛素颗粒移到细胞膜上, ,并释放胰岛素并释放胰岛素细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌体内胰岛素呈双相分泌体内胰岛素呈双相分泌: :第一时相分泌

3、快速第一时相分泌快速, ,血糖升高后血糖升高后1 13min3min即开始即开始, ,大大约约10min10min内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成内恢复正常。主要生理作用是抑制糖生成, ,限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。限制餐后血糖飘移和迟发的高胰岛素血症。第二时相胰岛素分泌缓慢第二时相胰岛素分泌缓慢, ,持续数小时持续数小时, ,持续的时间持续的时间和血糖水平升高程度相一致。和血糖水平升高程度相一致。 2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷胰岛细胞功能受损表现主要：胰岛细胞功能受损表现主要：胰岛素分泌量的缺陷胰岛素分泌量的缺陷：细胞数量减少功能障碍。细胞数量减少功能

4、障碍。胰岛素分泌质的缺陷胰岛素分泌质的缺陷：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。：胰岛素原向胰岛素转化缺陷。胰岛素分泌时相缺陷胰岛素分泌时相缺陷：胰岛胰岛细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素细胞功能异常是从胰岛素脉冲分泌受损发展至胰岛素分泌的第分泌的第1时相消失，第时相消失，第2时相代偿性增高；时相代偿性增高；失代偿期时，失代偿期时，1相和相和2相分泌均下降，此时胰岛相分泌均下降，此时胰岛细胞功能只细胞功能只及原来的及原来的50；其后其后细胞功能逐渐衰竭至丧失。细胞功能逐渐衰竭至丧失。 2 2型型DMDM患者对高碳水化合物餐的患者对高碳水化合物餐的胰岛素及胰高糖素反应胰岛素及胰高糖素反应I胰岛

5、素胰岛素(U/ml)胰高糖素胰高糖素(g/ml)葡萄糖葡萄糖(mg/100ml)2型糖尿病型糖尿病(n=12)*非糖尿病对照非糖尿病对照(n=11)1500140903608024060时间（分钟）时间（分钟）306090120110270300330100110120130进餐进餐不受抑制的胰高糖素不受抑制的胰高糖素060120180240胰岛素反应被抑制胰岛素反应被抑制/延迟延迟诊断之后的年限诊断之后的年限2 2型型DMDM患者患者细胞功能下降细胞功能下降Adapted from Levy J et al Diabet Med 1998;15:290296. HOMA%betaHOMA%敏

6、感性敏感性诊断之后的年限诊断之后的年限004060802024604060200246Beta细胞功能细胞功能胰岛素敏感性胰岛素敏感性细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失及原因及原因UKPDSUKPDS结果显示结果显示, ,无论采取何种治疗手段无论采取何种治疗手段, ,糖尿病患者胰糖尿病患者胰岛岛细胞功能均进行性丧失细胞功能均进行性丧失早期存在的早期存在的IRIR和胰岛和胰岛细胞功能异常受遗传因素影响细胞功能异常受遗传因素影响细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降葡萄糖毒性葡萄糖毒性脂毒性脂毒性炎症因子炎症因子胰淀素胰淀素细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因葡萄糖毒性的葡萄糖毒性的产

7、生机制：生机制：GLUT-2基因表达及活性下基因表达及活性下调。GK基因表达及活性下基因表达及活性下调。PKC活性降低。活性降低。PDX-1基因表达减少。基因表达减少。胰胰岛素原素原/胰胰岛素比例增高。素比例增高。ROS增加。增加。胰胰岛细胞凋亡增加胞凋亡增加：Bax、Bad、Bid、Bik等等过度过度表达。表达。细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因脂毒性作用脂毒性作用 线线粒粒体体相相关关途途径径：ATP含含量量及及ATP/ADP比比例例减减低低，丙丙酮酮酸酸脱脱氢氢酶酶（PDH）活活性性降降低低和和解解偶偶联联蛋蛋白白-2（UCP-2）过过表表达达，GSIS及线粒体葡萄糖氧化受

8、损。及线粒体葡萄糖氧化受损。内内质质网网应应激激：FFA启启动动内内质质网网应应激激，生生长长抑抑制制和和DNA损损害害的的基基因因153、天天门门冬冬氨氨酸酸特特异异性性半半胱胱氨氨酸酸蛋蛋白白水水解解酶酶超超家家族族(Caspase) 占主导地位，诱导细胞凋亡。占主导地位，诱导细胞凋亡。PPAR途径：途径：UCP-2蛋白过表达，蛋白过表达，ATP/ADP水平降低。水平降低。蛋蛋白白激激酶酶途途径径：PKB的的磷磷酸酸化化活活性性降降低低，细细胞胞凋凋亡亡增增加加。PKC-信号转导途径也参与了信号转导途径也参与了FFA诱导的细胞凋亡。诱导的细胞凋亡。细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失

9、的原因脂毒性作用脂毒性作用 转转录录因因子子途途径径：cAMP反反应应元元件件调调控控因因子子阻阻遏遏物物（CREM-17X及及ICER-1）mRNA水平明显升高，抑制第水平明显升高，抑制第1时相的分泌。时相的分泌。神神经经酰酰胺胺途途径径：胞胞质质内内脂脂酰酰辅辅酶酶A增增多多，软软脂脂酰酰辅辅酶酶A与与丝丝氨氨酸酸在在丝丝氨氨酸酸神神经经酰酰胺胺转转移移酶酶（SPT）的的催催化化下下合合成成神神经经酰酰胺胺，激激活活核核因因子子NF-B而而上上调调iNO，NO源源性性自自由由基基生生成成增增加，使加，使DNA受损而引发凋亡。受损而引发凋亡。氧氧化化应应激激途途径径：FFA介介导导激激活活N

10、F-B，增增加加ROS形形成成及及减减少少谷胱甘肽有关。谷胱甘肽有关。激激素素敏敏感感性性脂脂肪肪酶酶（HSL）过过表表达达：HSL通通过过PPAR及及其其他他转转录录因因子子提提供供脂脂质质体体配配基基，进进而而改改变变UCP-2等等基基因因表表达达介介导导细胞的脂毒性作用。细胞的脂毒性作用。细胞功能进行性丢失的原因细胞功能进行性丢失的原因炎症因子作用炎症因子作用2 2型糖尿病是一种炎症性疾病。型糖尿病是一种炎症性疾病。胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如胰岛素抵抗患者血浆炎症因子如TNF-TNF-和和IL-6IL-6浓度浓度升高升高, ,抑制胰岛素信号转导干扰胰岛素抗炎作用。抑制胰岛素信号转导干扰

11、胰岛素抗炎作用。血清炎症标志物血清炎症标志物C C反应蛋白反应蛋白(CRP)(CRP)的升高可能与糖的升高可能与糖尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关。尿病大血管病变动脉粥样硬化的发生密切相关。细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的原因的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰胰腺腺淀淀粉粉样样蛋蛋白白沉沉积积是是2型型糖糖尿尿病病胰胰腺腺特特征征性性的的病病理理改改变变，也是造成也是造成2型糖尿病胰岛型糖尿病胰岛细胞数量减少的主要原因之一。细胞数量减少的主要原因之一。胰胰岛岛淀淀粉粉样样蛋蛋白白沉沉积积物物的的主主要要成成分分是是胰胰岛岛淀淀粉粉样样多多肽肽，即即胰胰淀

12、素（淀素（Amylin）。）。当当胰胰淀淀素素前前体体呈呈不不当当比比例例分分泌泌时时，该该区区域域与与细细胞胞基基底底膜膜的的乙乙酰酰肝肝素素硫硫酸酸蛋蛋白白多多糖糖结结合合，诱诱导导胰胰淀淀素素前前体体构构象象发发生生改改变变，形成形成片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。片层结构并逐渐增多，从而发生淀粉样蛋白沉积。细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的原因的原因胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积胰淀素、胰岛淀粉样蛋白沉积激活凋亡信号蛋白激活凋亡信号蛋白 导致细胞膜受损导致细胞膜受损 干扰钙离子调节干扰钙离子调节 诱导氧化应激和内质网应激诱导氧化应激和内质网应激 影响凋亡相关基因的表达影响凋

13、亡相关基因的表达 内容内容细胞的发育和正常胰岛素分泌细胞的发育和正常胰岛素分泌2 2型糖尿病的胰岛素分泌缺陷型糖尿病的胰岛素分泌缺陷 细胞功能进行性丢失细胞功能进行性丢失的影响因素的影响因素临床干预对临床干预对细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用临床干预对临床干预对beta细胞的保护及再生作用细胞的保护及再生作用短期胰岛素强化治疗短期胰岛素强化治疗细胞细胞K K通道开放剂通道开放剂抗凋亡药物抗凋亡药物AminoguanidineAminoguanidineIncretin mimetics and enhancersIncretin mimetics and enhancers Thiaz

14、olidinediones Thiazolidinediones 其他药物其他药物ACEI/ARBACEI/ARB那格列奈那格列奈/瑞格列奈瑞格列奈对对T2DMT2DM的短期胰岛素强化治疗的短期胰岛素强化治疗2 2型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平型糖尿病患者应快早使血糖达到理想控制水平, ,缓解缓解高糖毒性和脂毒性高糖毒性和脂毒性, ,抑制炎症反应抑制炎症反应, ,使使细胞功能得到最细胞功能得到最大程度的恢复。大程度的恢复。胰岛素是作用最强的降糖药物胰岛素是作用最强的降糖药物, ,可使任何程度高血糖得可使任何程度高血糖得到有效控制到有效控制, ,最大程度解除糖毒性影响。最大程度解除糖毒

15、性影响。对对T2DMT2DM的短期胰岛素强化治疗的短期胰岛素强化治疗胰岛素治疗期间使胰岛胰岛素治疗期间使胰岛细胞保持于休整状态细胞保持于休整状态, ,减轻残减轻残存存细胞的压力并促进其修复。细胞的压力并促进其修复。胰岛素能抑制脂肪分解胰岛素能抑制脂肪分解, ,减轻脂毒性减轻脂毒性, ,抑制细胞因子和抑制细胞因子和饱和脂肪酸引起的细胞凋亡饱和脂肪酸引起的细胞凋亡, ,直接提高胰岛素的敏感性。直接提高胰岛素的敏感性。胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力胰岛素有直接的抗炎作用和抗动脉粥样硬化能力, ,包括包括抑制细抑制细ICAM-1ICAM-1和和MCP-1MCP-1、减少氧自由基形成、抑制转

16、录、减少氧自由基形成、抑制转录因子因子NF-NF-B B、降低炎症标记物、降低炎症标记物CRPCRP水平等。水平等。新诊断新诊断T2DMT2DM患者患者细胞功能细胞功能李延兵李延兵,翁建平等。中华医学杂志翁建平等。中华医学杂志 2006, 86(36)：2537-2541A：FPG6.1mmol/l(n48) B：7.0 mmol/lFPG9.0 mmol/l(n=125)C：9.0 mmol/lFPG11.1 mmol/l(n=130) D：FPG11.1 mmol/l(n=97)ABCDABCD-cell dysfunctionHyperglycemia(“glucose toxicity

17、”) Elevated Lipids (“lipotoxicity”) Amyloid fibrillisationand depositionPro-inflammatory cytokines and oxidative stressIncreasedb-cell apoptosisReducedb-cell massImpairedInsulin secretionImpairedProinsulin processingProgressive loss of -cell function is multifactorial短期胰岛素泵强化治疗对新诊断短期胰岛素泵强化治疗对新诊断T2DM

18、 长期效果长期效果诱导血糖长期缓解诱导血糖长期缓解l138例新诊断的例新诊断的2型糖尿病患者型糖尿病患者l12例原发失效，例原发失效，126例例 完成试验完成试验l男性男性78例，女性例，女性48例，年龄例，年龄 48.611.7 岁，岁，BMI 25.13.7 Kg/m2 lFBG13.3 4.4mmol/L， PBG18.7 6.1mmol/L GHbA1C10.0 2.2%l胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗2周，控制标准周，控制标准FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/ll随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗随后停用胰岛素，仅采用饮食控制和运动治疗lIVGTT测定胰岛测定胰

19、岛细胞功能细胞功能Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement of -Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With Improvement

20、of -Cell Function（%）李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 Figure1. The comparison of -cell function before and after CSII between the remission (n=32) and nonremission (n=36) groups. *P0.05.Induction of Long-term Glycemic Control in Newly Diagnosed Type 2 Diabetic Patients Is Associated With I

21、mprovement of -Cell Function李延兵 许雯 翁建平等 Diabetes Care 2004; 27:25972602 不同治疗方法对不同治疗方法对 细胞体积的影响细胞体积的影响 细胞体积细胞体积(%)Diabetes 2003; 52: 102-110胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对胰岛素注射比口服降糖药及饮食控制对 细胞细胞体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效体积和分泌胰岛素功能的保存更加有效!胰岛素强化治疗对新诊断胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞功细胞功能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研能和血糖控制的影响：多中心、随机、平行组研究究翁建

22、平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等 Lancet 2008三种干预方式治疗后Homa值显著改善HOMA-BHOMA-IR治疗前后比较各组治疗前后比较各组 P 均小于均小于 0.05翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008三种干预方式同样有效改善AIR翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008血糖达标率和达标时间差异达标定义达标定义: FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L达标率（达标率（%）达标时间（天）达标时间（天）109876543219

23、7.1%5.69.3翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008051015202530CSIIMDIOHA治疗前治疗前治疗后治疗后p0.05 %CSII改善胰岛素分泌质量优于OHA024681012CSIIMDIOHA%p=0.038p=0.011 PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008胰岛素治疗组1年缓解率更高?26.7%44.9%51.1%缓解率缓解率复发风险复发风险44%31%翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lance

24、t 20081年时胰岛素组AIR保持更好翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 20082525周强化治疗（周强化治疗（CSIICSII、MDIMDI、口服降糖药）、口服降糖药）改善血糖改善血糖控制控制改善改善细胞细胞分泌功能分泌功能改善胰岛改善胰岛素抵抗素抵抗改善血改善血脂谱脂谱诱导长期诱导长期血糖缓解血糖缓解 解除高糖毒性解除高糖毒性翁建平李延兵许雯 时立新 朱大龙 周智广田浩明罗佐杰严励曾龙驿杨立勇 等Lancet 2008胰岛素从多方面保护细胞功能 -celldysfunctionHyperglycemia(“glucosetoxicity

25、”)ElevatedLipids(“lipotoxicity”)AmyloidfibrillisationanddepositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreased -cellapoptosisReduced -cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessing细胞细胞ATPATP敏感的敏感的K K通道调节通道调节葡萄糖刺激葡萄糖刺激细胞胰岛素分泌的作用机理细胞胰岛素分泌的作用机理: :葡萄糖进入胰岛葡萄糖进入胰岛细胞内细胞内, ,在线粒体内氧化代谢在线

26、粒体内氧化代谢, ,使使ATPATP和和ADPADP的比例发生变化的比例发生变化, ,促使促使ATPATP依赖的钾通道关闭依赖的钾通道关闭钾外流减少钾外流减少, ,导致导致细胞膜去极化细胞膜去极化电压依从性钙通道开放电压依从性钙通道开放, ,导致胞外钙的内流导致胞外钙的内流, ,最终使胞内胰岛最终使胞内胰岛素颗粒排出胞外素颗粒排出胞外SURSUR与与ATPATP依赖的钾通道相偶联，磺脲类与依赖的钾通道相偶联，磺脲类与SURSUR结合后通结合后通过阻断钾通道过阻断钾通道, ,以相同的机理促进胰岛素的分泌。以相同的机理促进胰岛素的分泌。细胞细胞ATPATP敏感的敏感的K K通道调节通道调节钾通道开

27、放剂钾通道开放剂Tifenazoxide(NN414)Tifenazoxide(NN414)对对细胞上细胞上Kir6.2/SUR1Kir6.2/SUR1钾通道亚型具有选择性。钾通道亚型具有选择性。避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用。避免非选择性钾通道开放剂如二氮嗪的心血管副作用。使钾通道的关闭作用减弱使钾通道的关闭作用减弱, ,关闭的钾通道短暂开放。关闭的钾通道短暂开放。缓解高胰岛素血症缓解高胰岛素血症, ,使使细胞得以休息。细胞得以休息。抗凋亡药物抗凋亡药物1. Aminoguanidine2. Incretin mimetics and enhancers3. Thiazoli

28、dinediones (TZDs)2 2型糖尿病治疗的新靶点型糖尿病治疗的新靶点肠促胰素及类似物肠促胰素及类似物Incretin mimetics and enhancersEffect of incretin (GLP-1) and incretin mimetics in -cellsGLP-1 receptor agonists: - Exenatide/LiraglutideDipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV) inhibitors (enhancers): - Sitagliptin (MK-0431)/Vildagliptin (LAF-237)*2型糖尿

29、病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病MeanSE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-NielsenM,etal.J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.两种主要的肠促胰素的比较两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L细胞细胞(回肠和结肠)K细胞细胞 (十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌减少型糖尿病患者中分泌减少是否抑制餐后胰高

30、糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌是否减少食物摄入减少食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP-1在人体中的效用在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制肠促胰素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏:胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃:帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapt

31、edfromFlintA,etal.J Clin Invest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169. 细胞反应 细胞工作量进食促进GLP-1分泌2型糖尿病患者中停止输注型糖尿病患者中停止输注GLP-1后血糖快速上升后血糖快速上升血糖血糖(mmol/L)时间时间(小时小时)024

32、68101214162424681012142216早餐早餐午餐午餐点心点心输注输注GLP-1停止停止GLP-1输注输注GLP-1生理盐水生理盐水N=14;OnlydataofpatientswithT2DMshown.RachmanJ,etal.Diabetologia.1997;40:205-211.-10134625300250200150100500012826104GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的可降低磺脲类药物继发性失效后的2型糖尿病患者血糖型糖尿病患者血糖MeanSEM;N=10;*安慰剂与安慰剂与GLP-1组相比组相比p.0001;注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。注意

33、胰岛素数据所用的单位刻度不同。NauckMA,etal.Diabetes Care. 1998;21:1925-1931.-10123456* * *血糖血糖(mmol/L)胰岛素胰岛素(pmol/L)IVGLP-1或安慰剂或安慰剂IVGLP-1或安慰剂或安慰剂GLP-1安慰剂安慰剂时间时间(小时小时)时间时间(小时小时)*磺脲类和磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用对大鼠胰岛素分泌的作用比较比较(体外体外)1501005010007505002500*磺脲类磺脲类GLP-1MeanSEM;数据用与数据用与5mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%

34、表示；表示；*药物与对照相比药物与对照相比p.05;GLP-1与磺脲类药物相比与磺脲类药物相比p.05。HargroveDM,etal.Metabolism. 1996;45:404-409.安慰剂安慰剂刺激刺激%刺激刺激%胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应5mmol/L葡萄糖葡萄糖胰岛的胰岛素分泌反应胰岛的胰岛素分泌反应15mmol/L葡萄糖葡萄糖06周持续输注周持续输注GLP-1可改善可改善细胞功能细胞功能GLP-1组组生理盐水组生理盐水组C-肽肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素组中，胰岛素敏感性升高敏感性升高77%(p=.002)p

35、=.0062型糖尿病患者型糖尿病患者第第0周周第第6周周MeanSE;N=19;变化值的组间差别变化值的组间差别p=.02.ZanderM,etal.Lancet. 2002;359:824-830.大鼠糖尿病模型中大鼠糖尿病模型中GLP-1激活激活细胞新生细胞新生未经处理的糖尿病大鼠未经处理的糖尿病大鼠GLP-1组组7天龄大鼠的胰岛素免疫组化天龄大鼠的胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes. 2002;51:1443-1452.对照组对照组对照对照GLP-1第第1天天第第3天天第第5天天GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态有助于维护人胰岛的正常形态胰岛在无GLP-1的培养

36、基中培养5天后组织结构消失到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去三维结构而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去三维结构 (与对照相比p.01)FarillaL,etal.Endocrinology. 2003;144:5149-5158.DPP-4快速降解快速降解GLP-1限制其持续作用限制其持续作用皮下注射后时间皮下注射后时间(hour)LogMean(SE)血浆血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶二肽基肽酶-4(DPP-4)降解降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSY

37、LEGQAAKEFIAWLVKGRNH2GLP-1人人MeanSEM;N=4-7(大鼠大鼠);p.05.AdaptedfromParkesD,etal.Drug Dev Res. 2001;53:260-267;EngJ,etal.J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.6快速灭活限制了快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值的临床治疗价值快速灭活 (DPP-4),清除半衰期短 (1-2 min)GLP-1 必须持续给药 (静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.以以

38、GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法为标靶的改善血糖控制的方法模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.Diabetes Care. 2003;26:2929-2940GLP-1和和GIP是两种主要的肠促胰岛素是两种主要的肠促胰岛素Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab

39、Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.GLP-1GLP-1GIPGIP由远端消化道由远端消化道L L细胞分泌细胞分泌 ( (回肠和结肠回肠和结肠) )由近端消化道由近端消化道K K细胞分泌细胞分泌（十二指肠）（十二指肠）刺激葡萄糖

40、依赖的胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放刺激葡萄糖依赖的胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出糖素分泌，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中在动物模型及离体人类胰岛中增强增强细胞增殖和存活细胞增殖和存活在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强细胞增细胞增殖和存活殖和存活2 2型型DMDM患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱患者口服葡萄糖后的肠促胰岛素效应减弱*p 0.05 肠促胰岛素效应减弱肠促胰岛素效应减弱正常肠促胰岛素效应正常肠促胰岛素效应口服葡萄糖 (50g/400ml) 同样血糖的静脉葡萄糖 0101015

41、20静脉血浆血糖静脉血浆血糖(mmol/L)560120180时间时间(分钟分钟)0406080IRinsulin(mU/L)20健康对照健康对照(n=8)2型糖尿病型糖尿病(n=14)01015205时间时间(分钟分钟)0406080IRinsulin(mU/L)205106012018051060120180510601201805*静脉血浆血糖静脉血浆血糖(mmol/L)*p0.05,2型糖尿病型糖尿病vs.NGT0分开始进餐，分开始进餐，10-15分时结束分时结束.Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2

42、001;86:37173723. 2型型DM患者患者GLP-1水平降低水平降低NGT(n=33)2型糖尿病型糖尿病(n=54)05101520060120180240时间时间(分钟分钟)GLP-1(pmol/L)*MealTest研究研究2型型DMDM患者的患者的GLP-1和和GIP水平及活性水平及活性*经过性别及经过性别及BMI校正校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307. 肠促胰岛素水平

43、肠促胰岛素水平肠促胰岛素活性肠促胰岛素活性 GLP-1 (p0.05 vs. NGT)未受损 GIP未受损* (p=0.047 vs. NGT)胰升糖素样肽胰升糖素样肽(GLP)-1(GLP)-1及其衍生物及其衍生物以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖依赖方式刺激胰岛素分泌延缓胃排空、降低食欲和减轻体重延缓胃排空、降低食欲和减轻体重增加胰岛增加胰岛细胞体积细胞体积促进胰岛细胞增殖，减少凋亡促进胰岛细胞增殖，减少凋亡影响胰岛拓扑结构影响胰岛拓扑结构把多个胰腺外分泌细胞系转化为内分泌细胞把多个胰腺外分泌细胞系转化为内分泌细胞Stoffers DA, et al. Diabetes,2000,49

44、(5):741Hui H, et al. Diabetes,2001,50(4):785Wang Q, et al. Diabetologia,2002,45(9):1263GLP-1GLP-1是一种高度不稳定的活性物质是一种高度不稳定的活性物质, ,分泌后迅速被周分泌后迅速被周围存在的二肽基肽酶围存在的二肽基肽酶(DPP)(DPP)降解而失活。降解而失活。长效长效GLP-1GLP-1衍生物可以有效阻止衍生物可以有效阻止DPPDPP对其的降解。对其的降解。GLP-1GLP-1类似物类似物Exendin-4Exendin-4可以延缓糖尿病的发生可以延缓糖尿病的发生。胰升糖素样肽胰升糖素样肽(GL

45、P)-1(GLP)-1及其衍生物及其衍生物GLP-1对对细胞增殖及凋亡的影响细胞增殖及凋亡的影响Zuker糖尿病大鼠接受两天糖尿病大鼠接受两天GLP-1或生理盐水输注，之后进行糖耐量试验。测定胰岛细胞大小、或生理盐水输注，之后进行糖耐量试验。测定胰岛细胞大小、beta细胞增殖和凋亡反细胞增殖和凋亡反应胰腺分泌情况应胰腺分泌情况.Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2002;143:43974408.Beta-细胞凋亡细胞凋亡0510对照对照GLP-1治疗治疗凋亡的凋亡的beta细胞细胞(%)3025201500.51.0对照对照lGLP-1治疗

46、治疗增殖的增殖的beta细胞细胞(%)2.52.01.5Beta-细胞增殖细胞增殖1.4-倍增加倍增加(p0.05)3.6-倍下降倍下降(p0.001)GLP-1受体激动剂受体激动剂艾塞那肽（百泌达）5ug/支，10ug/支 百时美施贵宝与阿斯利康利拉鲁肽（诺和力）18mg/支诺和公司二肽基肽酶二肽基肽酶 4(DPP-4)是是prolyloligopeptidaseenzyme家族的丝氨酸蛋白酶家族的丝氨酸蛋白酶通过特异性剪切脯氨酸或丙氨酸后的通过特异性剪切脯氨酸或丙氨酸后的N末端调节数种肽末端调节数种肽类激素、化学因子及神经肽的生物学活性类激素、化学因子及神经肽的生物学活性两种形式两种形式膜

47、结合形式膜结合形式-在很多组织的细胞表面表达在很多组织的细胞表面表达溶解循环形式溶解循环形式-在血液、唾液、尿液中均可发现在血液、唾液、尿液中均可发现二肽基肽酶二肽基肽酶4(DPP-4)Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE

48、J Med Chem 2004;47:41354141.肠道GIP 和 GLP-1 释放GIP和和GLP-1发挥作用发挥作用GIP (142)GLP-1 (736)GIP(342)GLP-1(936)迅速降解迅速降解(分钟分钟)进餐进餐DPP-4酶酶DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4抑制剂在活性水平体内和体外增加抑制剂在活性水平体内和体外增加肠促胰岛素肠促胰岛素GLP-1和和GIP的生物学的生物学DPP-4 DPP-4 抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀Sitagliptin(默沙东默沙东) 100mg/) 100mg/片片 捷诺维捷诺维维格列汀维格列汀 Valdagliptin( (诺华诺华) 50

49、mg/) 50mg/片片 佳维乐佳维乐沙格列汀沙格列汀SaxagliptinSaxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康）（百时美施贵宝、阿斯利康）5mg/5mg/片片 安立泽安立泽 阿格列汀阿格列汀 Alogliptin (Alogliptin (武田武田) 25mg/) 25mg/片片 尼欣那尼欣那利格列汀利格列汀 LinagliptinLinagliptin（勃林格殷格翰）勃林格殷格翰） 5mg/5mg/片片 欧唐宁欧唐宁西格列汀单药治疗显著降低西格列汀单药治疗显著降低HbA1C水平水平Placebo Subtracted Difference in LS Means.Nonaka K

50、 et al; PN201; Raz I et al; PN023; Aschner P et al. PN021. Abstracts presented at: American Diabetes Association; June 10, 2006; Washington, DC. 时间（周)24周研究Placebo (n=244)Sitagliptin 100 mg (n=229)05101520257.27.68.08.4 = -0.79P0.001Hemoglobin A1c (%)Placebo (n=74)Sitagliptin 100 mg qd (n=168)时间 (周)1

51、8周研究061218 = -0.6P0.001Hemoglobin A1c (%)7.27.68.08.4Sitagliptin 100 mg qdPlacebo12周研究HbA1c (%)6.46.87.27.68.08.4时间(周)024812 = -1.05%P0.001DPP-4DPP-4抑制剂的潜在优势抑制剂的潜在优势降低肝糖原的产生降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用增强外周葡萄糖的利用潜在的对潜在的对 细胞的细胞的保护保护/ /促生促生/ /恢复的作用恢复的作用显著降低血糖显著降低血糖, ,真正血糖依赖性调节作用真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低低血糖发生的危险性低不增加

52、体重不增加体重口服，服用方便口服，服用方便 Modifiedfrom:DruckerDJ.Diabetes Care2003;26:2929-2940.小结2 2型糖尿病的病理生理包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗型糖尿病的病理生理包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗BetaBeta细胞功能异常是细胞功能异常是2 2型糖尿病病情进展的重要原因型糖尿病病情进展的重要原因肠促胰岛素激素肠促胰岛素激素促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌抑制胰高糖素释放抑制胰高糖素释放保护保护细胞并促进其增殖细胞并促进其增殖DPPDPP4 4抑制剂抑制剂抑制肠促胰岛素激素的降解抑制肠促胰岛素激素的降解调节血糖的作用显著调节血糖的作用显

53、著不良反应发生率低不良反应发生率低总结总结 肠促胰素GLP-1和GIP都是正常的血糖控制所必需的成分 主要的肠促胰素GLP-1对糖代谢有多种调节作用，这些作用可能有利于改善血糖控制 GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用 如果没有葡萄糖，GLP-1的信号传导对胰岛素分泌几乎没有什么作用 DPP-4对GLP-1的快速灭活，限制了 GLP-1的治疗应用 模拟GLP-1作用并且不被 DPP-4降解的药物（肠促胰素类似物），或者延长内源性GLP-1活性的药物(DPP-4抑制剂）都有很好的临床应用前景DruckerDJ,etal.Diabetes

54、Care. 2003;26:2929-2940.TZDTZD的积极作用的积极作用噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZDs)的特性的特性与PPAR 受体结合 增加胰岛素敏感性 减少脂解作用 增加脂肪细胞前体脂肪细胞 (SC fat)可能的细胞保护作用降低血糖曲格列酮和新发糖尿病曲格列酮和新发糖尿病DPP. Diabetes 2005; 1150 Median=0.9 yrs; N (Trog)=585HR = 0.25 (95%CI 0.14-0.43)安慰剂曲格列酮安慰剂曲格列酮二甲双胍生活方式干预Median=30 mo; N (Trog)=133 HR = 0.45 (95%CI 0.25-0.83

55、)Buchanan et al. Diabetes 2002: 2796时间时间(年年)胰岛素敏感性胰岛素敏感性 (%)治疗差异治疗差异 (95% CI) 罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍 12.6%, P 0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲 41.2%, P 0.00101234503070504060格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮预设的预设的4年分析时间点年分析时间点Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.ADOPT研究研究罗格列酮明显改善胰岛素敏感性罗格列酮明显改善

56、胰岛素敏感性ADOPT研究研究罗罗格列酮格列酮有效延缓有效延缓B-细胞功能衰退细胞功能衰退格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮6.1*3.12.00108642Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.误差柱 = 95% 可信限 *与罗格列酮相比，P 0.001与罗格列酮相比， P = 0.02从6个月到第5年的降低率B-cell功能功能 年丧失率年丧失率 (%)罗格列酮对血糖的影响罗格列酮对血糖的影响HR1.71;P0.0001HR1.83;P0.0001HR0.38;P0.0001罗格列酮和血糖中位

57、值罗格列酮和血糖中位值中位值中位值罗格列酮罗格列酮安慰剂安慰剂P空腹血糖 (mmol/L)5.5 6.0 0.00012 H血糖 (mmol/L)6.98.5180mg/dl次要终点次要终点定义为定义为FPG140mg/dl单药治疗保持单药治疗保持HbA1c7%血糖测定指标、血糖测定指标、人口学参数、人口学参数、胰岛素敏感性、胰岛素敏感性、 -细胞功能细胞功能完成研究：完成研究：罗格列酮罗格列酮n=917(63%)二甲双胍二甲双胍n=903(62%)格列本脲格列本脲 n=807(56%)ADOPT：研究设计：研究设计 新诊断的新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者( (33年年) ) 未使用过

58、任何未使用过任何治疗糖尿病的药物治疗糖尿病的药物 男女不限男女不限 年龄年龄30-7530-75岁岁 经过经过4 4周导入期后周导入期后, ,随机化前随机化前 空腹血糖空腹血糖水平为水平为126-180mg/dL 126-180mg/dL (7-10mmol/L)(7-10mmol/L)研究对象的入选标准研究对象的入选标准 基线特征基线特征罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲(N=1456)(N=1456)(N=1454)(N=1454)(N=1441)(N=1441)病程病程病程病程12-3 2-3年年3%3%4%4%4%4%伴随高

59、血压治疗伴随高血压治疗伴随高血压治疗伴随高血压治疗51%51%51%51%52%52%药物剂量药物剂量初始剂量初始剂量初始剂量初始剂量最大剂量最大剂量最大剂量最大剂量罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮4mg qd4mg qd4mgbid4mgbid二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍500mg qd500mg qd1gbid1gbid格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲2.5mg qd2.5mg qd7.5mgbid7.5mgbid罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲(N=1456)(N=1456)(N=1454)(N=1454)(N=1441

60、)(N=1441)伴随降脂治疗伴随降脂治疗伴随降脂治疗伴随降脂治疗26%26%26%26%26%26%心血管病史心血管病史心血管病史心血管病史16%16%19%19%17%17%BMI(kg/mBMI(kg/m2 2) )32.26.732.26.732.16.132.16.132.26.332.26.3FPG(mg/dl)FPG(mg/dl)152261522615126151261522715227HbA1c(%)HbA1c(%)7.40.97.40.97.40.97.40.97.40.97.40.9基线特征基线特征肥胖有余，血糖轻高，病程短肥胖有余，血糖轻高，病程短 保障入选病例都尚有相

61、当的胰岛素分泌功能单药治疗失败累积发生率单药治疗失败累积发生率(FPG180mg/dl)时间时间(年年)012345Percent010203040格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮vs二甲双胍二甲双胍降低降低32%单药治疗失败风险单药治疗失败风险,P0.001罗格列酮罗格列酮vs格列本脲格列本脲降低降低63%单药治疗失败风险单药治疗失败风险,P0.00110781076958120712051114139313971337957950781844818617324311218病例数病例数罗格列酮罗格列酮二甲双胍二甲双胍格列本脲格列本脲空腹血糖控制水平空腹血糖控制

62、水平（看变化趋势）（看变化趋势）（看变化趋势）（看变化趋势）罗格列酮罗格列酮vs二甲双胍二甲双胍,P0.001罗格列酮罗格列酮vs格列本脲格列本脲,P0.001mg/dl0120160140130150格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮012345时间时间(年年) HbA1c 控制水平（突显单用（突显单用SUSU控制血糖艰难！控制血糖艰难！) )012345%06.08.07.06.57.5罗格列酮罗格列酮格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮vs二甲双胍二甲双胍,P=0.002罗格列酮罗格列酮vs格列本脲格列本脲,P0.001年 单药治疗失败亚组分析单药治疗失败亚组分

63、析单药治疗失败亚组分析单药治疗失败亚组分析（肥胖和老年获益更多）（肥胖和老年获益更多）（肥胖和老年获益更多）（肥胖和老年获益更多） 胰岛素敏感性胰岛素敏感性 细胞功能细胞功能（不能长期保护？）（不能长期保护？）罗格列酮罗格列酮Vs.二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮Vs.格列本脲格列本脲单药失败的风险：单药失败的风险：32% ，与二甲双胍相比与二甲双胍相比63%，与格列本脲相比，与格列本脲相比FPG/HbA1C-细胞功能细胞功能的丧失率的丧失率 血糖控制的持久性血糖控制的持久性胰岛素敏感性胰岛素敏感性KahnSE,et al. N Engl J Med2006;355:24272443.ADOP

64、T：疗效总结：疗效总结RASRAS阻断与新发糖尿病阻断与新发糖尿病 RAS阻断与新发糖尿病阻断与新发糖尿病研究名称研究名称人数人数(非非DM)治疗组治疗组对照组对照组RRRACE 抑制剂抑制剂HOPE5720Ramipril 10 ODPlacebo34%PEACE6174TrandolaprilPlacebo17%EUROPA10716Perindopril 8 mgPlacebo3% D-SOLVD291EnalaprilPlacebo74%Angiotensin Receptor BlockersSCOPE4368Candesartan 16/dPlacebo20% CHARM5436C

65、andesartan 4-32/dPlacebo24%目的: 雷米普利15 mg/d能否预防糖尿病?罗格列酮 8 mg/d能否预防糖尿病?设计: 2 X 2 阶乘, 双盲RCT样本: 年龄30+;葡萄糖耐量降低(IGT ) (空腹血糖 FPG 7 或2 hr 11.1作为诊断; 或医生诊断) 或死亡* 因为死亡人群中未诊断的糖尿病的几率可能比未死亡的人群要高。DREAM试验试验雷米普利对血糖的影响雷米普利对血糖的影响HR=1.16;P=0.001HR=1.17;P=0.002HR=0.91;P=0.15(ADACutoff)雷米普利与血糖中位值雷米普利与血糖中位值中位值中位值Final雷米普利

66、雷米普利安慰剂安慰剂空腹血糖 (mmol/L)5.705.74餐后2h血糖 (mmol/L)7.507.80FastingPG(mM)2HourPG(mM)雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂雷米普利雷米普利安慰剂安慰剂P=0.07P=0.01概要和结论概要和结论:雷米普利雷米普利可改善IFG/IGT的高血糖状态DM发生率减少9% ，但无显著意义血糖恢复正常增加16% ，可至少维持2年，有显著意义研究结束时 2 h血糖降低 0.3 mM概要和结论概要和结论:雷米普利雷米普利DREAM 的结果为ACEI预防IFG / IGT 和无心血管疾病患者发生糖尿病的几率提供了最佳的估计值雷米普利目前不能被推荐为预

67、防DM 的药物 然而, 在有ACEI适应症（高血压，充血性心力衰竭，血管病变，糖尿病高危因素）的患者中能够获得更多的有关血糖的益处246810121416氨氯地平氨氯地平ARB类药物可以降低新发糖尿病的发病率类药物可以降低新发糖尿病的发病率 1820%缬沙坦缬沙坦阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦VALUELIFECHARMSCOPE16%13%8%7.4%6%6%5%4%绝对治疗效果较弱1)抑制抑制RAS系统可能会对糖代谢有较弱的有益影响，系统可能会对糖代谢有较弱的有益影响，但其抑制糖尿病发生的作用非常有限但其抑制糖尿病发生的作用非常有限 R

68、AS抑制剂对抑制剂对2型糖尿病发病危险的影响型糖尿病发病危险的影响2)除抑制除抑制RAS外，还需更大的代谢危险防护作用外，还需更大的代谢危险防护作用 仅仅抑制肾素血管紧张素系统是不够的仅仅抑制肾素血管紧张素系统是不够的双效降双效降压药物物 阻断阻断肾素血管素血管紧张素系素系统激活激活PPAR 受体受体+PPAR 受体激动剂受体激动剂 Actos(Takeda)(Avandia-GSK)临床上用于临床上用于2型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗5269名患者名患者糖耐量异常和糖耐量异常和/或空腹血糖受损或空腹血糖受损DREAM 研究研究安慰剂安慰剂罗格列酮罗格列酮8mg/天天新发糖尿病降低新发糖尿病降低

69、62%p90 mmHg 或者SiSBP 140 mmHg，剂量向上调整 *如果 SiDBP 90 mmHg 或者 SiSBP 140 mmHg, 鼓励进行剂量调整，然而，如果 SiBP 160/95 mmHg，必须进行剂量调整. 禁止加用ACE Is, AII 受体拮抗剂或 阻止剂.天 14天7天1月1月2月 4月6年1年1.5年2年2.5年3年3.5年4剂量调节到目标血压剂量调节到目标血压:140/90mmHg安慰剂安慰剂氯沙坦氯沙坦50mg阿替洛尔阿替洛尔50mg氯沙坦氯沙坦50mg+氢氯噻嗪氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦氯沙坦100mg+氢氯噻嗪氢氯噻嗪12.5mg*氯沙坦氯沙坦100mg

70、+氢氯噻嗪氢氯噻嗪12.525.0mg*+其他其他*阿替洛尔阿替洛尔50mg+HCTZ12.5mg*阿替洛尔阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪氢氯噻嗪12.5mg*阿替洛尔阿替洛尔100mg+氢氯噻嗪氢氯噻嗪12.525.0mg+其他其他*1. Dalhf B et al. Lancet 2002;359:995-1003.依治疗意愿依治疗意愿LIFE:新诊断糖尿病新诊断糖尿病氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔(N=3979)氯沙坦氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.1

71、0校正后危险性下降校正后危险性下降 25%,p0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25%,p0.001B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到达终点比率到达终点比率餐时血糖调节剂的作用餐时血糖调节剂的作用0 05 5100100时间时间 ( (分钟分钟) )第一时相第一时相第二时相第二时相基础基础葡萄糖刺激葡萄糖刺激生理性胰岛素分泌定义第一时相胰岛素分泌早时相胰岛素分泌静脉高糖刺激0-10min口服葡萄糖0-30minAndrea Caumo and Livio Lu

72、zi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.时间（分）时间（分）胰岛素浓度(pmol/l)胰岛素浓度(pmol/l)正常正常第一时相早时相第一时相胰岛素分泌的测定方法方法操作操作优势优势/ /局限局限高糖钳夹技术高糖钳夹技术0-10min0-10min胰岛素曲线下面积胰岛素曲线下面积受受IRIR影响影响操作复杂，临床少用操作复杂，临床少用IVGTTIVGTT采用采用3 3、4 4、5min5min血样测定平均血样测定平均胰岛素增幅，计算急性胰岛素胰岛素增幅，计算急性胰岛素应答（应答（AIRAIR）无法判定晚期无法判定晚期IGTIGT或

73、糖或糖尿病人群尿病人群细胞功能细胞功能精氨酸刺激试验精氨酸刺激试验2-5min2-5min胰岛素均值与胰岛素均值与FINSFINS的差的差值值适用于各种人群的筛查，适用于各种人群的筛查，尤其是糖尿病患者尤其是糖尿病患者赵昱赵昱, 等等. 中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志 2008; 16: 317-318.Andrea Caumo and Livio Luzi. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.早时相胰岛素分泌的测定方法方法操作操作优势优势/ /局限局限OGTT+IRTOGTT+IRTII3030/G/G3030或或 (I(I3030

74、-I-I0 0)/(G)/(G3030-G-G0 0) )较好反映早时相较好反映早时相不适用于胰岛素分泌曲线不适用于胰岛素分泌曲线平坦的人群平坦的人群(I(I3030=0=0) )各种修正公式各种修正公式(FIns(FInsFPG)/(PG2h+PG1h-7.0) FPG)/(PG2h+PG1h-7.0) 高峰高峰/ /空腹胰岛素比值空腹胰岛素比值高峰净增高峰净增胰岛素胰岛素/ /高峰时间高峰时间HOMAHOMA=20=20FINS/(FBG-35)FINS/(FBG-35) 不能精确反应早时相不能精确反应早时相赵昱赵昱,等等.中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志 2008; 16:317-318.A

75、ndreaCaumoandLivioLuzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287:371-385.既往认识胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足胰岛素胰岛素抵抗抵抗2型糖尿病型糖尿病基因易感性基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量受损糖耐量受损糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素脉冲胰岛素脉冲样分泌受损样分泌受损第一时相胰岛素第一时相胰岛素反应缺失反应缺失细胞衰细胞衰减期减期细胞细胞缺缺失失疾病的发展过程疾病的发展过程潘长玉主译潘长玉主译,Joslin糖尿病学糖尿病学.-北京北京:人民卫生出版社人民卫生出版社,2007.5第一时相（早时相）胰岛素分

76、泌的生理意义抑制肝脏内源性葡萄糖产生抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达第一时相(早时相)胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖第一时相(早时相)胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因0200400600800100090108 126 144 162180 198 216 2342-2-小时血糖小

77、时血糖 (mg/dL)(mg/dL)2 2小时胰岛素的浓度小时胰岛素的浓度 (pmol/L)(pmol/L)r r = 0.52 = 0.52P P 0.01 0.012-2-小时血糖小时血糖 (mg/dL)(mg/dL)3030分钟胰岛素的反应分钟胰岛素的反应 (pmol/L)(pmol/L)012024036048060090108 126 144 162 180198 216 234r r = -0.75 = -0.75P P 0.0001 初发组初发组SUSU有效组有效组SUSU继发失效组。继发失效组。钟惠菊, 等. 中南大学学报（医学版）2006; 31: 232-235.基因易感性

78、基因易感性 环境环境糖耐量正常糖耐量正常糖耐量受损糖耐量受损糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗 疾病的发展过程疾病的发展过程胰岛素脉冲样胰岛素脉冲样分泌受损分泌受损细胞细胞衰减期衰减期细胞细胞缺失缺失第一时相胰岛素缺陷第一时相胰岛素缺陷第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷在IGT阶段开始出现，随阶段开始出现，随T2DM病程进展恶化。病程进展恶化。尽早改善第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重尽早改善第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷是糖尿病干预的重要策略要策略研究进展（二）研究进展（三）2020名病程名病程55年的接受单纯饮食治疗的年的接受单纯饮食治疗的T2

79、DMT2DM患者，按照随机顺序分别在患者，按照随机顺序分别在3 3天进行三项试验，即标准餐天进行三项试验，即标准餐负荷试验、负荷试验、 IVGTTIVGTT、胰升糖素静脉输注试验。测定、胰升糖素静脉输注试验。测定B B细胞指数（标准餐负荷试验，细胞指数（标准餐负荷试验，C C肽肽0-0-30min/Glu0-30min30min/Glu0-30min），），AIRAIR（IVGTTIVGTT，AUC 0-10minAUC 0-10min），）， Stimulated C-peptideStimulated C-peptide（胰升糖素静脉（胰升糖素静脉输注试验，输注试验，6min6min时时C

80、 C肽），肽）， C C肽（胰升糖素静脉输注试验，肽（胰升糖素静脉输注试验， C C肽肽0-6min0-6min ）Gredal C, et al. Scand J Clin Lab Invest 2007; 67: 327-336.结果：经多元回归分析，结果：经多元回归分析，AIRAIR与负荷后血糖升高（与负荷后血糖升高（AUCPG0-240minAUCPG0-240min）及负荷后血糖峰值（）及负荷后血糖峰值（Cmax PGCmax PG）均显著相关，相关性较强均显著相关，相关性较强结论：第一时相（早时相）胰岛素分泌状况可以预测结论：第一时相（早时相）胰岛素分泌状况可以预测T2DMT2DM

81、患者餐后血糖控制情况。患者餐后血糖控制情况。餐后血糖预测因子和升高餐后血糖方法的回归分析，以R2表示AUCpGo-240 minCmax PgHbA1c0.214a0.129空腹血糖0.1470.129空腹胰岛素0.1140.062AIR0.209a0.062b细胞指数0.1660.246a刺激后C肽水平0.0080.000 C-肽0.0910.052HOMA-指数0.257a0.140BMI0.0660.000a:p0.05; b:p0.01.进餐高血糖高脂血症Haller H. Diab Res Clin Pract 1998; 40: S43-S49。氧化应激不稳定糖化反应 激活蛋白激酶

82、C血管壁应激动脉粥样硬化 第一时相第一时相(早时相早时相)缺失和餐后高血糖的危害缺失和餐后高血糖的危害第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预第一时相（早时相）胰岛素分泌缺陷的干预速效胰岛素类似物：速效胰岛素类似物：Lispro，Aspart非磺脲类促泌剂：那格列奈，瑞格列奈非磺脲类促泌剂：那格列奈，瑞格列奈DPP-IV抑制剂：抑制剂：Vildagliptin肠促胰岛素类似物：肠促胰岛素类似物：Exenatide Dunning BE. Dunning BE. DiabetesDiabetes 1999;48(Suppl 1):446. 1999;48(Suppl 1):446.6060 303

83、0 0 0 3030 6060 9090 120120 150150 180180 21021080806060404020200 02020时间时间 ( (分钟分钟) )给药给药对照对照那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈胰岛素变化胰岛素变化胰岛素变化胰岛素变化( ( ( ( U/ml)U/ml)U/ml)U/ml)那格列奈快速恢复早时相胰岛素分泌雄性猕猴那格列奈n=7瑞格列奈n=7对照n=4那格列奈改善胰岛素囊泡胞吐KAWAIJ,etal.BiochemJ2008;412:93-101.药物治疗6周后，分离大鼠胰腺B细胞培养，以22mM葡萄糖刺激，在电镜下观察分泌囊泡与细胞膜附着情况。Wistar大鼠，分泌囊泡附着在细胞膜上。GK大鼠，附着在细胞膜上的囊泡明显减少。那格列奈或胰岛素治疗可部分改善分泌囊泡附着情况。格列本脲组无显著改善。结果以均数标准误表示*P0.01，vs. 赋型剂组#P0.01，那格列奈组vs.格列本脲组各组N=6那格列奈保护胰岛那格列奈保护胰岛B B细胞形态细胞形态Wistar GK-Wistar GK-赋形剂赋形剂GK-GK-格列本脲格列本脲 GK-GK-那格列奈那格列奈 GK-GK-胰岛素胰岛素KAWAIJ,etal.BiochemJ2008;412:93-101.