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1、SLE基因定位：人类疾病之范例？基因定位：人类疾病之范例？Stephen S. Rich, Ph.D.Department of Public Health SciencesWake Forest University School of Medicine简单与复杂性状之比较简单与复杂性状之比较简单性状 复杂性状-少见 - 常见- 单个基因（孟德尔法则） - 许多基因（寡基因的）- 重度突变 - 轻微突变- 明显的表型效应 - 小的表型效应复杂疾病之难点复杂疾病之难点l复杂的基础生物学机制导致难于确定复杂疾病易感性相关基因 - 表型异质性 - 遗传异质性 - 基因-环境相互作用l针对轻微效应易
2、感基因（QTLs），目前的研究手段有限l遗传研究样本规模基因基因-环境相互作用环境相互作用基因基因-环境相互作用：环境相互作用：复杂遗传疾病复杂遗传疾病遗传/宿主易感性环境影响临床前期（危险因素或疾病易感性标记物）出现临床症状（可逆或不可逆的器官结构和功能改变）如何发现一个基因如何发现一个基因l确定一个人群l临床评价l连锁分析-基因组筛选l精细定位和基因定位l基因鉴定/序列变异体l功能基因组：基因表达临床评价问题临床评价问题l定义疾病表型 病史，亚临床后果的证据，以及通过临床检查进行证实 具有不同资料的门诊记录对下述问题有肯定答案： - “您是否曾经被诊断为 ” - “如果是，这种情况是否发生
3、过一次以上？”l标准化问卷l标准化协议l研究协作和人员培训l质量控制/质量保障人群选择人群选择l表现 - 孤立的，混合的或者近交的 - 混合的、异质性人群l家族结构 - 无关个体 - 家族 父母和子女 扩大的家族：家系l来源 - 单一人种 - 多种人种连锁分析示例连锁分析示例受累的同胞家系受累的同胞家系系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）lSLE是一种慢性自身免疫炎症性疾病，以自身抗体的产生为特征lSLE是一种临床异质性疾病，可导致多系统损害，如关节、皮肤、血液和肾脏lSLE多发生于育龄期妇女（90%）l美国SLE发生率约为40-45例/100，000（Hochberg 1997）SLE的
4、家族性的家族性lSLE具有较强的遗传成分 MZ孪生子的同病率增加（Deapen et al.,1992,Reichlin et al.,1992） 同胞间患病风险增加（s=10-20;Vyse and Todd,1996）lSLE不表现为单纯孟德尔遗传模式，可能包括：受累的亲属配对集受累的亲属配对集lMinnesota cohort - 187对 SLE同胞配对家族 - 6p11-21,16q13,14q21-23,20p12.3 lOklahoma cohort - 94 个扩大的多重家系 - 1q23,13q32,20q13,1q31l种族特异性效应SLE联合基因组扫描的联合基因组扫描的NPL回归分析回归分析联合基因组扫描联合基因组扫描SLE标本的相似性标本的相似性和差异性和差异性联合基因组扫描联合基因组扫描SLE在不同种族中在不同种族中的差异的差异总结总结狼疮SCOR联合基因组扫描为SLE在数个染色体区域的定位提供了证据：1q,4p,4q,6,7p,16,20除第6号染色体之外，我们样品的连锁峰值以以白人家系为主我们的数个连锁信号被已有报道的一些基因组扫描数据相佐证SCOR中对这些连锁区域的精细定位工作正在进行中，其目标之一是对SLE及其相关表型易感的基因进行克隆和定位复杂疾病的位点克隆复杂疾病的位点克隆致谢致谢
